使用e-選擇素拮抗劑動員造血細(xì)胞的化合物、組合物和方法
【專利說明】使用E-選擇素括抗劑動員造血細(xì)胞的化合物、組合物和方 法
[0001] 相關(guān)申請的引用
[0002] 本申請依據(jù)美國法典35U. S. C. § 119 (e)要求2012年12月7日提交的第 61/734, 924號美國臨時申請和2013年3月14日提交的第61/784, 206號美國臨時申請的 權(quán)益，其申請以它們的整體內(nèi)容通過引用并入本文。
[0003] 背景
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本文描述了為E-選擇素拮抗劑并且可用作治療劑的試劑及其組合物。描述了使 用本文描述的E-選擇素拮抗劑從骨髓動員細(xì)胞的方法。
[0005] 相關(guān)摶術(shù)的描沐
[0006] 自體造血干細(xì)胞移植（HSCT)是許多惡性血液和淋巴疾病的潛在治愈性治 療方法。造血干細(xì)胞（HSC)可從血液或骨髓中采集并且可用于重建造血。最近研 宄證實與骨髓HSC相比，再灌輸自體動員的外周血干細(xì)胞具有臨床優(yōu)勢（參見例如， Lemoli 等人，Haematologica(血液病學(xué)）93:321-324(2008) ;Gratwohl 等人，Blood(血 液）100:2374-86 (2002))。細(xì)胞因子、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF)已經(jīng)成為主要用于HSC 動員的臨床使用的試劑。最近，為了該目的已經(jīng)單獨或與G-CSF-起給予趨化因子（C-X-C 基序）受體4 (CXCR4)拮抗劑、AMD3100 (也稱為普樂沙福）。
[0007] 并非所有使用G-CSF治療的患者都具有外周血干細(xì)胞的成功動員：高達(dá)25%的患 者患有淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或急性白血病，并且在10-20%的正常志愿者中，其都需要長 期的 aphereses(參見例如，Pelus, Curr. Opin. Hematol. 15:285-92(2008)和其中引用的參 考文獻(xiàn)）。目前正在進(jìn)行研宄以識別單獨地或結(jié)合G-CSF使用以減少多劑量需要和改善長 期生活質(zhì)量的另外的試劑。
[0008] 因此，本領(lǐng)域仍亟需識別高度有效、無毒和比較便宜的用于動員外周血干細(xì)胞的 治療劑。
[0009] 簡述
[0010] 簡略地，本文提供了作為E-選擇素拮抗劑的試劑、包含所述試劑的組合物和使用 所述試劑的方法。這些試劑用于動員來自骨髓的細(xì)胞，包括諸如造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的造 血細(xì)胞和諸如粒細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞）的白細(xì)胞。在其他實施方案中，所述細(xì)胞為諸如 惡性腫瘤細(xì)胞或血液腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞?？捎糜谶@些方法的糖模擬物化合物為本文描述 的E-選擇素拮抗劑。
[0011] 在一個實施方案中，實施方案I，提供了用于從個體的骨髓動員細(xì)胞的方法，其包 括給予所述個體具有下列通式（I)的化合物或其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水 合物或溶劑化物（其為作為E-選擇素拮抗劑的糖模擬物化合物）：
[0012]
【主權(quán)項】
1. 從個體的骨髓動員細(xì)胞的方法，其包括給予所述個體包含藥物可接受的賦形劑和具 有通式（I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物的 組合物：
其中： #為C rc8烷基、C 2-c8烯基、C 2-c8炔基、C i-Q鹵代烷基、C 2-c8鹵代烯基或C 2-c8鹵代炔 基； R2為 H、C「C8烷基、-c( = C^MKCDhNHp-C^ = 0)0Y，其中 Y 為 C「C4烷基、C2-C4烯 基或C2-C4炔基，或非糖模擬物部分或連接子-非糖模擬物部分，其中所述非糖模擬物部分 選自聚乙二醇、噻唑基和色烯基； 妒為C「c8烷基、C 2-c8烯基、C 2-c8炔基、C「c8鹵代烷基、C 2-c8鹵代烯基、C 2-c8鹵代炔 基或環(huán)丙基； R4為-OH或-NZ 1Z2,其中Z1和Z 2各自獨立地為H、C「C8烷基、C 2-C8烯基、C 2-C8炔基、 C1-C8鹵代烷基、C 2-c8鹵代烯基或C 2-(：8鹵代炔基，或其中Z 1和Z 2結(jié)合以形成環(huán)； R5為C 3-(：8環(huán)烷基； R6為-OH、C ^C8烷基、C 2-C8烯基、C 2-C8炔基、C ^C8鹵代烷基、C 2-C8鹵代烯基或C 2-C8鹵 代炔基； R7為-CH 2〇H、C1-C8烷基、C 2-C8烯基、C 2-C8炔基、C「C8鹵代烷基、C 2-C8鹵代烯基或C 2-C8 鹵代炔基；以及 尺8為C rc8烷基、C 2-c8烯基、C 2-c8炔基、C i-Q鹵代烷基、C 2-c8鹵代烯基或C 2-c8鹵代炔 基。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中（a) R \ R3、R6、R7和R 8中的至少一個為C i-Q鹵代烷 基；(b) R3、R6、R7和R8中的至少一個為C「C 8鹵代烷基；（c) R \ R3、R6、R7和R8中的至少兩個 為C 1-C8鹵代烷基；（d) R2為連接子-非糖模擬物部分；或（e) R ^R'R6、R7和R8中的至少一 個為C1-C 8-代烷基，且R 2為連接子-非糖模擬物部分。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中各個C「C8鹵代烷基獨立地選自-CH2XXH2-(CH 2) "1-〇12父、〇^2、-〇12-(〇1 2)111-〇^2、-〇父3和-〇12-(〇1 2)"1-〇父3，其中111為0-6且父為卩、(：1、&'或1。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中至少一個X為F。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中至少一個C ^C8鹵代烷基為-CH 2X、-〇^2或-CX 3。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中X為F。
7. 如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中R4為-OH或-NZ 1Z2,其中Z1和Z 2各自為 C1-C8烷基。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中Z 1和Z 2各自為-CH 3。
9. 如權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中R7為-CH WHX1-CiJI基、C「C8鹵代烷基。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中R 7為-CH 20H或-CHF2。
11. 如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中R 3為C i-Qjl基、C 代烷基或環(huán) 丙基。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中R 3為甲基或三氟甲基。
13. 如權(quán)利要求1-12中任一項所述的方法，其中R8為C i-Qjl基或C 代烷基。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中R8為甲基或三氟甲基。
15. 如權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法，其中R6為-OH。
16. 如權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法，其中R 5為環(huán)己基。
17. 如權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其中R ^ C i-Qjl基或C ^舊代烷基。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中R 1為乙基或-CHF 2。
19. 如權(quán)利要求1-18中任一項所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有通式（Ia)結(jié) 構(gòu)：
其中#為C i-Qjl基或C ^C8鹵代烷基； R2為H、C「C8烷基、-C( = =0)0Y，其中Y為C1-C4烷基，或非糖模 擬物部分或連接子-非糖模擬物部分，其中所述非糖模擬物部分選自聚乙二醇、噻唑基和 色條基； 妒為C i-Q烷基、C i-Q鹵代烷基或環(huán)丙基； R4為-OH或-NZ 1Z2，其中Z1和Z 2各自獨立地為H或C rC8烷基； R7為-CH 2〇H、C1-C8烷基、C代烷基，且 尺8為C rC8烷基或C rC8鹵代烷基。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中鹵素為F。 21 ·如權(quán)利要求 19 或 20 所述的方法，其中 R1為-CH 3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF 2、-CF3、-CH2CH 2F、-〇12(：冊2或-CH 2CF3。
22. 如權(quán)利要求19-21中任一項所述的方法，其中R 3為-CH 3、-CH2F、-(：冊2或-CF 3。
23. 如權(quán)利要求19-22中任一項所述的方法，其中R4為-OH或-N(CH3)2。
24. 如權(quán)利要求19-23中任一項所述的方法，其中R7為-CH 20H、-CH3、-CH2F、-CHF2 或-CF3。
25. 如權(quán)利要求19-24中任一項所述的方法，其中R8為-CH 3、-CH2F、-(：冊2或-CF 3。
26. 如權(quán)利要求1-25中任一項所述的方法，其中R 2為連接子-非糖模擬物部分，且其 中所述非糖模擬物部分包含聚乙二醇。
27. 如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有通式（Ib)或通式（Ic) 之一：
其中η為1至100。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中η為4、8、12、16、20、24或28。
29. 如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述化合物具有下列式之一：
30. 如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述化合物具有下列式之一：
31. 如權(quán)利要求1-20中任一項所述的方法，其中R 2為連接子-非糖模擬物部分，且所 述化合物具有下列式之一：
32. 如權(quán)利要求1或19所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有下列通式（Id)、 (Ie)、（If)、（Ig)、（Ih)、（Ii)、（Ij)或（Ik)之一：
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中R2為連接子-非糖模擬物部分，且所述非糖模擬 物部分包含聚乙二醇。
34. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式（I)化合物具有下列式之一：
/-NU r\
35. 從個體的骨髓動員細(xì)胞的方法，其包括給予所述個體包含藥物可接受的賦形劑和 能夠競爭性抑制權(quán)利要求1-34中任一項所定義的化合物與E-選擇素的結(jié)合的試劑的藥物 組合物，其中所述試劑為抗體、多肽、肽或適配子。
36. 如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述試劑能夠抑制具有下列結(jié)構(gòu)的化合物的結(jié) 合：
其中 η = 1-100。
37. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中η = 4、8、12、16、20、24或28。
38. 如權(quán)利要求1-37中任一項所述的方法，其中所述細(xì)胞為造血細(xì)胞。
39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述造血細(xì)胞為造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞。
40. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述造血細(xì)胞為成熟白細(xì)胞。
41. 如權(quán)利要求1-37中任一項所述的方法，其中所述細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞。
42. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞為血液腫瘤細(xì)胞。
43. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞為惡性細(xì)胞。
【專利摘要】本文提供了使用E-選擇素拮抗劑用于從骨髓動員細(xì)胞的方法，所述細(xì)胞如造血細(xì)胞、造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞、白細(xì)胞和惡性細(xì)胞，以及造血腫瘤細(xì)胞。更具體地，提供了使用包括例如，糖模擬物化合物、抗體、適配子和肽類的E-選擇素拮抗劑用于將細(xì)胞從骨髓動員至外周血管和組織的方法。
【IPC分類】A61K31-7034, A61P35-00
【公開號】CN104837492
【申請?zhí)枴緾N201380063752
【發(fā)明人】約翰·L·麥格納尼
【申請人】糖模擬物有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2013年12月5日
【公告號】CA2891514A1, WO2014089269A1