促生長素抑制素類似物及其二聚體的制作方法
【專利說明】促生長素抑制素類似物及其二聚體 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新的促生長素抑制素-類似物、其二聚體和使用它們治療各種疾病的 方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 天然存在的促生長素抑制素（SSTs)也稱作促生長素釋放抑制因子（SRIFs)，它們 在貫穿于體內(nèi)的許多細(xì)胞和器官中具有不同生物作用。它們由正常內(nèi)分泌、胃腸道、免疫 和神經(jīng)細(xì)胞和由一些腫瘤產(chǎn)生（Patel, Y. C.，F(xiàn)rontiers in Neuroendocrinology, 20 (3): 157-198(1999) ;Froidevaux 等人，Biopolymers, 66 (3) :161-83 (2002))。促生長素抑制素 的作用對激素分泌和細(xì)胞增殖和存活具有廣泛抑制作用。它們抑制內(nèi)分泌（例如生長激 素、胰島素、胰高血糖素、胃泌素、膽囊收縮素、血管活性腸肽和分泌素）和外分泌（例如胃 酸、腸液和胰酶）（Patel，Y.C.，（1999)同上）。促生長素抑制素還抑制正常和腫瘤細(xì)胞的增 殖（Bousquet 等人，Chemotherapy, 47 (2) :30_39 (2001))。
[0004] 這些實際上均為抑制性的促生長素抑制素的生物作用通過一系列G-蛋白偶 聯(lián)受體引起，已經(jīng)表征了其中的5種不同亞型（SSTR1-5) (Reubi等人，Cancer Res， 47:551-558(1987) ;Reisine 等人，Endocrine Review, 16 :427-442(1995) ;Patel，Y. C.，（1999)同上）。SSTR1-5對內(nèi)源性促生長素抑制素配體具有類似的親和力，但在不同組 織中具有不同的分布。
[0005] 最初研發(fā)促生長素抑制素類似物是為了控制與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETS)相關(guān)的激 素綜合征。近年來，累積的數(shù)據(jù)已經(jīng)支持了它們作為抗增殖劑的作用，它們能夠穩(wěn)定具有 轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤的患者中的腫瘤生長，包括類癌和胰腺內(nèi)分泌腫瘤（Strosberg 等人，World J Gastroenterol, 26 (24) :2963-2970 (2010)) 〇
[0006] 促生長素抑制素類似物的實例公開在如下文獻中：例如PCT公開號WO 02/10215 ; WO 2007/144492 ;W0 2010/037930 ;W0 99/22735 ;和 W003/014158。
[0007] 正如本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，SRIF及其類似物用于治療各種疾病和/或 病癥。示例性的、但絕非窮盡性的這樣的疾病和/或病癥的清單可以包括：庫欣綜合 征（Clark，R.V.等人，Clin.Res.， 38:943A(l99〇));促性腺素瘤（gonadotropinoma) (Ambrosi, B.等人，Acta Endocr. (Copenh. )，122:569-576(1990));甲狀旁腺 功能亢進（Miller，D.等人，Canad.Med.Ass.J. 145:227-228(1991));佩吉特病 (Palmieri，G.M.A.等人，J. of Bone and Mineral Research, 7:S240 (1992));血管 活性腸肽瘤（VIPoma) (Koberstein，B.等人，Gastroenterology 28:295-301(1990); Christensen, C.，Acta Chir. Scand.，155:541-543 (1989));膜島細(xì)胞增生癥和高膜島 素癥(hyperinsulinism) (Laron, Z. , Israel J. Med. ScL, 26:1-2 (1990)) ；ffilson, D. C.等人，Med. Sci., 158:31-32 (1989));胃泌素瘤（Bauer,F.E.等人3111'〇口· J. Pharmacol. ,183:55 (1990));卓林格-艾麗遜綜合征（Mozell,E.等人，Surg.Gynec. Obstet. ,170:476-484(1990));涉及AIDS和其它病癥的分泌過多性腹瀉（Cello, J.P.等 人，Gastroenterology, 98:A163(1990));升高的胃泌素釋放肽水平（Alhindawi,R.等 人，Can. J.Surg·，33:139-142(1990));與化療相關(guān)的腹瀉（PetrelIi，N.等人，？!^?！?Amer.Soc. Clin. Oncol. ,10:138 (1991));腸易激綜合征（0'Donnell，L.J.D.等 人，Aliment. Pharmacol. Therap·，4:177-181(1990));膜腺炎（Tulassay，Z.等人，Ga stroenterology, 98:A238 (1990));局限性回腸炎（Fedorak, R. N.等人，Can. J. Gastro enterology, 3:53-57, I989));系統(tǒng)性硬化?。⊿oudah, H.等人，Gastroenterology, 98 :A129(1990));甲狀腺癌（Modigliani, Ε·等人，Ann. Endocr·，50:483-488(1989);銀肩 病（Camisa，C.等人，Cleveland Clinic J. Med. ,57:71-76 (1990));低血壓（Hoeldtke，R. D.等人，Arch. Phys.Med. Rehabi 1，69:895-898 (1988) ;Kooner，J.S.等人，Brit. J. Cl in. Pharmacol. 28:735-736(1989));驚恐發(fā)作（Abelson, J. L.等人，Clin. Psychopharmac ol. 10:128-132(1990));硬皮?。⊿oudah，H.等人，Clin. Res·，Vol. 39, ρ·303Α(1991));小 腸梗阻（Nott，D.M.等人，Brit. J.Surg.，77:A691 (1990));胃食管反流（Branch, M.S.等人， Gastroenterology, 100:A425(1991));十二指腸胃反流（Hasler，W.等人，Gastroenterolog y，100:A448(1991));格雷夫斯?。–hang, 等人，Brit. Med J·，304:158(1992);多囊卵 巢?。≒relevic，G.M.等人，Metabolism Clinical and Experimental，41:76_79(1992);上 消化道出血（Jenkins，S.A.等人，Gut. 33:404-407(1992)) ;Arrigoni，A·等人，American Journal of Gastroenterology, 87:1311 (1992));胰腺假囊腫和腹水（Hartley, J.E.等 人，J. Roy. Soc. Med.，85:107-108 (1992));白血?。⊿antini 等人，78:429A (1991));腦 膜瘤（Koper, J. W.等人，J. Clin. Endocr. Metab.，74:543-547(1992));和癌性惡病質(zhì) (Bartlett, D. L.等人，Surg. Forum.，42:14-16 (1991)) 〇
[0008] 另外，各種研宄已經(jīng)證實促生長素抑制素及其類似物在具有如下疾病的患者中的 抑制作用：肢端肥大癥；內(nèi)分泌性胰腺腫瘤，例如胰島素瘤（insulinoma)和胰高血糖素瘤； 異位腫瘤（ectopic tumor)，例如胃泌素瘤；和產(chǎn)生血管活性腸肽（VIP)的腫瘤。Schally AV1Front Neuroendocrinol. , 22:248 - 91(2001) ；Schally A.V. , Cancer Res. , 48:6977 -85(1988) 〇
[0009] 鑒于上述描述，顯然仍然需要另外的用于抑制、預(yù)防和/或治療疾病的促生長素 抑制素類似物。
[0010] 發(fā)明概沐
[0011] 本發(fā)明提供新的式I的一系列促生長素抑制素類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012] A1-環(huán)（DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
[0013] (I)
[0014] 其中：
[0015] A1 是 DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、DlNalUNal 或不存在；
[0016] A5是 Phe、2Pal、3Pal 或 4Pal ;且
[0017] A9是 Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3, 4FPhe、3, 5FPhe、2, 3, 4, 5, 6FPhe 或 Tyr。
[0018] 另外，本發(fā)明提供新的式Ia的一系列促生長素抑制素類似物及其藥學(xué)上可接受 的鹽：
[0019] A1-B-環(huán)（DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
[0020] (Ia)
[0021] 其中：
[0022] A1 是 DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、DlNalUNal 或不存在；
[0023] B是假肽鍵；
[0024] A5是 Phe、2Pal、3Pal 或 4Pal ;且
[0025] A9是 Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3, 4FPhe、3, 5FPhe、2, 3, 4, 5, 6FPhe 或 Tyr。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案，所述式Ia的假肽鍵是如本文所定義的 psi (CH2NR),其中R是H、（CVltl)烷基、取代的（CVltl)烷基、雜烷基、取代的（C 1,)雜 烷基、（C2_1Q)鏈烯基、取代的（C2_ 1Q)鏈烯基、（C2_1Q)炔基、取代的（C2_ 1Q)炔基、芳基、烷基芳 基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、（C2_1(l)?；蛉〈模– 2_1(l)?；?br>[0027] 另外，本發(fā)明提供新的式II的一系列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0028]
[0029] 其中：
【主權(quán)項】
1. 式I的促生長素抑制素類似物， A1-環(huán)（DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9) (I) 其中： A1 是 DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、DlNalUNal 或不存在； A5是 Phe、2Pal、3Pal 或 4Pal ;且 A9是 Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3, 4FPhe、3, 5FPhe、2, 3, 4, 5, 6FPhe 或 Tyr ; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 權(quán)利要求1的促生長素抑制素類似物，其中所述化合物是： 環(huán)（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr_Phe); 環(huán)（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe); 環(huán)（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr_Tyr); 環(huán)（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr_4FPhe); DTyr-環(huán)（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe); DTyr-環(huán)（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr_Tyr); DTyr-環(huán)（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr_4FPhe); Tyr-環(huán)（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr_Phe); Tyr-環(huán)（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe); Tyr-環(huán)（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr_Tyr); Tyr-環(huán)（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr_4FPhe); D2Nal_ 環(huán)（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr_Phe); D2Nal