治療性制劑和治療方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用 本申請(qǐng)要求2012年6月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/658, 304的權(quán)益，該申請(qǐng)通過(guò) 引用以其整體結(jié)合到本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文所述主題涉及眼制劑和以其對(duì)眼的治療。
[0003] 發(fā)明背景 老齡化是引起細(xì)胞、組織和器官（包括眼的脈絡(luò)膜血管、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPEC) 和玻璃膜）變性的一個(gè)慢性過(guò)程。動(dòng)脈硬化性老化改變脈絡(luò)膜血管，特別是黃斑脈絡(luò)膜 毛細(xì)血管，導(dǎo)致整個(gè)毛細(xì)血管血流量減少。因此，視網(wǎng)膜色素上皮開始蓄積玻璃疣和脂 褐素，改變細(xì)胞形狀、密度、色素沉著、溶酶體活性和胞外基質(zhì)形成。逐漸地，玻璃膜出現(xiàn) 增厚和透性降低，導(dǎo)致可使脈絡(luò)膜新血管形成（CNV)出現(xiàn)的破壞，這最終導(dǎo)致新血管性 年齡相關(guān)性黃斑變性（亦稱濕性年齡相關(guān)性黃斑變性）和失明。臨床證據(jù)表明，缺血或 脈絡(luò)膜血流量減少可能與包括年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD或ARMD)的許多嚴(yán)重的視網(wǎng) 膜疾病有關(guān)（Grunwald 等人，1998，Invest Ophthalmol Vis Sci.，39(2):385-390; Grunwald 等人，2005，Invest Ophthalmol Vis Sci·，46 (3):1033-1038 ;Ciulla 等人，1999，Am J. Ophthalmol, 128 (I) :75-80 ;Metelitsina 等人，2006，Br J Ophthalmol, 90 (3) :342-346 ;Metelitsina 等人，2008，Invest Ophthalmol Vis Sci, 49(1):358-363)。眼部血管因素和全身性血管因素兩者（例如全身性高血壓和高眼壓癥） 被視為在AMD的發(fā)生中和在脈絡(luò)膜新血管形成中起作用（Metelitsina 2006 ;Metelitsina 2008 ;Nathanson等的美國(guó)專利號(hào)5, 500, 230)。因此，需要鑒定防止脈絡(luò)膜新血管形成和/ 或提高脈絡(luò)膜血流量的作用劑。
[0004] 已嘗試了多種方法以治療年齡相關(guān)性黃斑變性但未成功。它們包括針對(duì)脈絡(luò)膜 新血管形成的激光光凝術(shù)、放射治療、中央凹下潛隱性脈絡(luò)膜新血管形成的經(jīng)瞳孔溫?zé)岑?法、黃斑下手術(shù)、限制性黃斑移位術(shù)、手術(shù)輔助治療、用于玻璃琉的氬激光（argon laser to drusen)、用于治療濕性AMD的紅外線二極管激光光凝術(shù)。最近，用于治療非新血管性或干 性AMD的包含降血壓劑（例如肼屈嗪）的組合物描述于Chiou的美國(guó)專利號(hào)8, 088, 773,其 通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0005] 相關(guān)技術(shù)和與之有關(guān)的限制的上述實(shí)例意圖為說(shuō)明性的而非排它性的。在閱讀本 說(shuō)明書和研宄附圖之后，相關(guān)技術(shù)的其它限制對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。
[0006] 發(fā)明簡(jiǎn)述 下面描述和說(shuō)明的以下方面及其實(shí)施方案意在示例性和說(shuō)明性的，而非限制范圍。
[0007] 在一方面中，描述了眼用組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，眼用組合物包含量介于約 0. 02-2 wt%之間的含有肼屈嗪的藥學(xué)活性藥物和以下的一種或更多種：pH介于3. 5-4. 5之 間的一種或更多種緩沖溶液、一種或更多種螯合劑、一種或更多種等滲劑、一種或更多種防 腐劑、一種或更多種粘度增強(qiáng)劑和一種或更多種稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的PH 介于4. 0-4. 4之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，眼用組合物包含量介于約0.02-2 wt%之間的 含有肼屈嗪的藥學(xué)活性藥物、pH介于3. 9-4. 5之間量介于8-12 wt%之間的乙酸鹽緩沖溶 液、量介于〇. 5-2 wt%之間的丙二醇、量介于0. 25-1 wt%之間的氯化鈉、量介于0. 015-0. 06 wt%之間的羥苯甲酸甲酯、以介于0. 01-0. 04 wt%的量存在的呈50%溶液形式的苯扎氯銨和 量介于0. 008-0. 030 wt%之間的依地酸二鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的pH介于4. 0-4. 4 之間。
[0008] 藥學(xué)活性藥物可包含鹽酸肼屈嗪。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物以介于0.5-2 wt% 之間的量存在。
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，乙酸鹽緩沖溶液的pH為約4. 2并以約10 wt%的量存在。乙 酸鹽緩沖溶液可由乙酸鈉和2N乙酸組成。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施方案中，丙二醇以約I wt%的量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，羥苯甲酸 甲酯以約0.03 wt%的量存在。在又另一實(shí)施方案中，苯扎氯銨呈50%溶液的形式并以約 0.02 wt%的量存在。在另外的實(shí)施方案中，依地酸二鈉以約0.015 wt%的量存在。
[0011] 在另一方面中，考慮了用于制備眼用制劑的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包 括將稀釋劑和PH介于約3. 5-4. 5的一種或更多種緩沖溶液混合形成第一臨時(shí)混合物，將 一種或更多種螯合劑加入第一臨時(shí)混合物中形成第二臨時(shí)混合物，將一種或更多種潤(rùn)滑劑 加入第二臨時(shí)混合物中形成第三臨時(shí)混合物，將一種或更多種等滲劑加入第三臨時(shí)混合物 中形成第四臨時(shí)混合物，將一種或更多種防腐劑加入第四臨時(shí)混合物中形成第五臨時(shí)混合 物，將包含肼屈嗪的藥學(xué)活性藥物加入第五臨時(shí)混合物中形成眼用制劑。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖液是pH為約3. 9-4. 5的乙酸鹽緩沖溶液，其以在制劑中 提供介于約8-12 wt%之間的乙酸鹽緩沖溶液的量加入。在另一個(gè)實(shí)施方案中，乙酸鹽緩沖 溶液以在制劑中提供約10 wt%乙酸鹽緩沖液的量加入。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，乙酸鹽緩 沖溶液由乙酸鈉和2N乙酸組成。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，螯合劑是依地酸二鈉，其以在制劑中提供介于約0. 008-0. 030 wt%之間的依地酸二鈉的量加入。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，依地酸二鈉以在制劑中提供約 0. 015 wt%依地酸二鈉的量加入。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑是以在制劑中提供介于約0. 5-2 wt%之間的丙二醇的 量加入的丙二醇。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，丙二醇以在制劑中提供約15 wt%丙二醇的量加 入。
[0015] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，等滲劑是以在制劑中提供介于約0. 25-1 wt%之間的氯化 鈉的量加入的氯化鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，氯化鈉以在制劑中提供約0.5 wt%氯化鈉的量 加入。
[0016] 在又另一個(gè)實(shí)施方案中，防腐劑是以在制劑中提供介于約0. 01-0. 04 wt%之間的 苯扎氯銨的量加入的苯扎氯銨。在另一個(gè)實(shí)施方案中，苯扎氯銨以在制劑中提供約0.02 wt%苯扎氯銨的量加入。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，加入第二防腐劑，其中第二防腐劑是以在 制劑中提供介于約0.015-0. 06 wt%之間的羥苯甲酸甲酯的量加入的羥苯甲酸甲酯。在又 另一個(gè)實(shí)施方案中，羥苯甲酸甲酯以在制劑中提供約0.03 wt%羥苯甲酸甲酯的量加入。
[0017] 在實(shí)施方案中，藥學(xué)活性藥物是以介于約0.5-2 wt%之間存在于制劑中的肼屈嗪。 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥學(xué)活性藥物是鹽酸肼屈嗪。在具體的實(shí)施方案中，藥學(xué)活性藥物 是以約I wt%存在于制劑中的鹽酸肼屈嘆。
[0018] 在實(shí)施方案中，一個(gè)或更多個(gè)添加步驟另外包括在添加的同時(shí)混合。
[0019] 在另外的方面中，考慮了用于治療黃斑變性的方法。在實(shí)施方案中，所述方法包括 將本文所述或通過(guò)本文所述方法制備的眼用組合物給予有黃斑變性風(fēng)險(xiǎn)或診斷為黃斑變 性的受試者的眼中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述黃斑變性是年齡相關(guān)性黃斑變性。在具體的 實(shí)施方案中，所述年齡相關(guān)性黃斑變性是干性年齡相關(guān)性黃斑變性。
[0020] 應(yīng)了解，上述實(shí)施方案可與描述的另外的實(shí)施方案的一個(gè)或更多個(gè)或全部組合。 除上述示例性方面和實(shí)施方案以外，另外的方面和實(shí)施方案通過(guò)參照附圖和研宄下面的描 述將變得顯而易見。
[0021] 根據(jù)下面的描述、附圖、實(shí)施例和權(quán)利要求書，本發(fā)明方法和組合物的另外實(shí)施方 案等將是顯而易見的。由前面和下面的描述可