用于治療阿爾茨海默癥的緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療阿爾茨海默癥的緩釋制劑及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸美金剛是一種N-甲酰天冬氨酸受體拮抗劑，可以阻斷神經(jīng)功能異常導(dǎo)致的 谷氨酸水平病理性升高，同時(shí)可阻斷鈣離子通道，有效調(diào)控興奮性遞質(zhì)，減緩神經(jīng)退化過(guò) 程，從而改善認(rèn)知功能，用于治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆（老年性癡呆）。中、重 度癡呆患者使用美金剛治療的過(guò)程中，其認(rèn)知功能和行為能力改善明顯。作為目前臨床一 線(xiàn)用藥，美金剛藥物不良反應(yīng)少，耐受性好，安全性高，藥物間相互作用少，被廣大患者所接 受。目前國(guó)內(nèi)市面上銷(xiāo)售的鹽酸美金剛普通片，初期根據(jù)需要進(jìn)行分片得到半劑量，每日兩 次服用，而服用此類(lèi)藥物的多為老年人，在服用漸進(jìn)劑量的過(guò)程中，其視力和癡呆狀況容易 導(dǎo)致用藥不方便，錯(cuò)誤服藥。美金剛普通制劑口服后吸收迅速，短時(shí)間內(nèi)即達(dá)到峰濃度，再 通過(guò)多次給藥以彌補(bǔ)血藥濃度波動(dòng)，但這依然會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，患者依 從性差。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中存在①采用HPMC作為骨架緩釋材料制備美金剛的口服緩釋片劑，然 而，該制劑雖可以起到緩釋效果，但該釋放無(wú)法達(dá)到前期所需要的起效血藥濃度要求，且單 一骨架緩釋片穩(wěn)定性差，長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存后溶出變快，甚至失去緩釋效果；②還存在一種由速釋 部分和緩釋部分組成的膠囊制劑，其中速釋部分由空白丸芯和藥物層組成；緩釋部分由空 白丸芯、藥物層以及釋放控制層組成，通過(guò)組合不同比例的速釋微丸和緩釋微丸及包衣厚 度達(dá)到調(diào)控釋放的目的，但該技術(shù)明顯的缺點(diǎn)就是制備工藝復(fù)雜，耗時(shí)長(zhǎng)，成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于此，本發(fā)明提供一種用于治療阿爾茨海默癥的緩釋制劑。
[0005] 解決上述技術(shù)問(wèn)題的具體技術(shù)方案如下：
[0006] -種用于治療阿爾茨海默癥的緩釋制劑，所述緩釋制劑由緩釋片芯和速釋外層組 成，所述速釋外層包裹緩釋片芯；
[0007] 其中，按每片的重量計(jì)，所述緩釋片芯主要由下述重量的原輔料制備而成：
[0008] 鹽酸美金剛 4. 5_30mg，
[0009] 緩釋材料 45_160mg，
[0010] 潤(rùn)滑劑 0.5-10mg，
[0011] 所述速釋外層主要由下述重量的原輔料制備而成：
[0012] 鹽酸美金剛 0.5-20mg， 填充劑 330-370mg, 潤(rùn)滑劑 2-15 mg， 崩解劑 13-17 mg，
[0013] 其中，所述緩釋材料為：羥丙甲基纖維素、乙基纖維素或聚氧乙烯中的至少一種，
[0014] 所述潤(rùn)滑劑為：硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂富馬酸鈉中的至少一種，
[0015] 所述填充劑為微晶纖維素、二水磷酸氫鈣或乳糖中的至少一種，
[0016] 所述崩解劑為：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉中的 至少一種。
[0017] 在其中一些實(shí)施例中，按每片的重量計(jì)，所述緩釋片芯主要由下述重量的原輔料 制備而成：
[0018] 鹽酸美金剛 lL2-21mg，
[0019] 緩釋材料 75-160mg，
[0020] 潤(rùn)滑劑 3_5mg，
[0021] 所述速釋外層主要由下述重量的原輔料制備而成：
[0022] 鹽酸美金剛 2.8-16 mg, 填充劑 350-36 Img,
[0023] 潤(rùn)滑劑 2-12 mg， 崩解劑 14-16 mgo
[0024] 在其中一些實(shí)施例中，所述緩釋材料為：羥丙甲基纖維素、乙基纖維素或聚氧乙烯 中的至少一種。
[0025] 在其中一些實(shí)施例中，所述緩釋材料為：聚氧乙烯。
[0026] 在其中一些實(shí)施例中，所述羥丙甲基纖維素的粘度為3000mPa · s-2IOOOmPa · s。
[0027] 在其中一些實(shí)施例中，所述羥丙甲基纖維素的粘度為4000mPa · s_15000mPa · s。
[0028] 在其中一些實(shí)施例中，所述乙基纖維素的粘度為6mPa · s_50mPa · s。
[0029] 在其中一些實(shí)施例中，所述乙基纖維素的粘度為IOmPa · s_30mPa · s。
[0030] 在其中一些實(shí)施例中，所述聚氧乙烯分子量為200000-7000000。
[0031] 在其中一些實(shí)施例中，所述聚氧乙烯分子量為4000000-7000000。
[0032] 在其中一些實(shí)施例中，按每片的重量計(jì)，所述緩釋片芯還包括填充劑10_95mg，所 述填充劑為：微晶纖維素、二水磷酸氫鈣或乳糖中的至少一種。
[0033] 在其中一些實(shí)施例中，按每片的重量計(jì)，所述緩釋片芯還包括填充劑ll_50mg。
[0034] 在其中一些實(shí)施例中，按每片的重量計(jì)，所述緩釋片芯還包括助流劑5-10mg，所述 助流劑為微粉硅膠和/或滑石粉。
[0035] 在其中一些實(shí)施例中，按每片的重量計(jì)，所述速釋外層還包括助流劑5_20mg，所述 助流劑為微粉硅膠和/或滑石粉。
[0036] 在其中一些實(shí)施例中，按每片的重量計(jì)，所述緩釋片芯還包括黏合劑7_15mg和/ 或適量潤(rùn)濕劑，所述黏合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中 的至少一種，所述潤(rùn)濕劑為純化水和/或乙醇。
[0037] 在其中一些實(shí)施例中，按每片的重量計(jì)，所述速釋外層還包括黏合劑20_40mg和/ 或適量潤(rùn)濕劑，所述黏合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中 的至少一種，所述潤(rùn)濕劑為純化水和/或乙醇。
[0038] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述用于治療阿爾茨海默癥的緩釋制劑的制備 方法，包括如下步驟：
[0039] (1)將制備緩釋片芯的各原輔料過(guò)篩，混合，得緩釋混合顆粒；
[0040] (2)將制備速釋外層的各原輔料過(guò)篩，混合，得速釋混合顆粒；
[0041] (3)將緩釋混合顆粒經(jīng)包芯壓片機(jī)壓制，得硬度為5_15kg的緩釋片芯，再將速釋 混合顆粒經(jīng)包芯壓片機(jī)于緩釋片芯上壓制速釋外層片，得鹽酸美金剛緩釋素片；
[0042] (4)將鹽酸美金剛緩釋素片用胃溶包衣材料進(jìn)行包衣，即可。
[0043] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述用于治療阿爾茨海默癥的緩釋制劑的制備 方法，包括如下步驟：
[0044] (1)將制備緩釋片芯的除潤(rùn)滑劑和潤(rùn)濕劑外的各原輔料過(guò)篩，混合，加適量潤(rùn)濕劑 濕法制粒，干燥，整粒，再與潤(rùn)滑劑混合，得緩釋混合顆粒；
[0045] (2)將制備速釋外層的除潤(rùn)滑劑和潤(rùn)濕劑外的各原輔料過(guò)篩，混合，加適量潤(rùn)濕劑 濕法制粒，干燥，整粒，再與潤(rùn)滑劑混合，得速釋混合顆粒；
[0046] (3)將緩釋混合顆粒經(jīng)包芯壓片機(jī)壓制，得硬度為5_15kg的緩釋片芯，再將速釋 混合顆粒經(jīng)包芯壓片機(jī)于緩釋片芯上壓制速釋外層