改善的包含姜黃素的復(fù)合物和組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及姜黃素的生物利用度的改善和與姜黃素的生物利用度有關(guān)的改善，以 及制備提供改善的姜黃素的生物利用度的復(fù)合物和組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 姜黃素是存在于香料姜黃中的化合物。已在許多研究中證明姜黃素具有藥理作 用，例如抗氧化、抗炎、抗增殖和抗血管生成活性。因此，姜黃素是對抗例如癌癥、心臟病、糖 尿病、克羅恩病和各種神經(jīng)疾病的疾病的靶標。出于這個原因，在過去的20-30年中對姜黃 素進行了大量研究。
[0003] 姜黃素的顯著優(yōu)點是其廣泛的接受性，因為它是天然化合物，作為在例如咖喱的 食品中的香料已經(jīng)使用了幾百年。另一優(yōu)點在于，即使在高劑量下，也很少甚至沒有副作 用。另外，它的獲取相對便宜，并且在室溫下儲存良好。
[0004] 盡管有這些優(yōu)點，但仍有待解決的首要問題是熟知的姜黃素在動物中的低生物利 用度的問題。這被認為是由于各種因素的組合，包括差的溶解性以及因此而差的吸收、從系 統(tǒng)的排泄和/或快速代謝。
[0005] 在過去，已經(jīng)通過加入有助于增加姜黃素的溶解性的例如DMS0或Tween80的載 體，至少在體外研究中克服了該差的溶解性。然而，在治療藥物中加入這些載體并不合適， 主要是因為例如DMS0的載體產(chǎn)生臭味，它增加了制備成本和工藝，并且有損于姜黃素是天 然產(chǎn)物這一優(yōu)點（消費者喜歡這一點）。
[0006] 將姜黃素與油組合可以改善姜黃素到全身系統(tǒng)中的吸收。然而，由于姜黃素不與 油結(jié)合，因此它在混合后脫離懸浮液。劇烈攪拌姜黃素和油的混合物由于小部分溶解可以 提供略微改善的產(chǎn)品。然而，由于姜黃素隨時間會經(jīng)歷沉降，因此貯存期限有限。不管如何 劇烈地混合姜黃素和油的混合物，對產(chǎn)品進行離心都會有效地分離大部分的姜黃素和油。
[0007] 為了盡力克服差的吸收/穩(wěn)定性問題并最大化姜黃素的有益效果，在過去的幾十 年中已經(jīng)研究了許多種方法。這些方法包括制備脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)或磷脂結(jié)構(gòu)、納米顆粒和結(jié)構(gòu) 類似物。Anand等人，Mol.Pharmaceutics, 2007, 4 (6)，807-818提供了這些不同方法的詳盡 綜述。
[0008] 例如，TO2007/101551描述了使用植物或合成來源的脂質(zhì)的磷脂與姜黃素的復(fù)合 物。提供了姜黃素對脂質(zhì)的高摩爾比，從而在所得復(fù)合物中具有約16. 9%的姜黃素。然而， 所得產(chǎn)品是粘性蠟。這使得基本上不可能進行包封，因此該產(chǎn)品幾乎肯定會以片劑的形式 提供。盡管片劑是合適的遞送該復(fù)合物的形式，但從制備的角度來看，包封可能是更有吸引 力的選擇，特別是對于油系制劑。如果所得復(fù)合物溶液不是太粘稠，則通常僅有包封是可以 容易地實現(xiàn)的。
[0009] 許多研究小組正在探索的不同途徑是將姜黃素與輔劑組合。最近已經(jīng)證明，例如 胡椒堿、槲皮素或《-3多不飽和脂肪酸（例如二十二碳六烯酸〇)HA)和/或二十碳五烯酸 (EPA))的化合物在與姜黃素組合使用時產(chǎn)生協(xié)同療效，然而確切的作用模式尚不確定。這 些方法也已在Anand等人，2007中概述。
[0010] 還認為，姜黃素的協(xié)同作用僅限于多不飽和脂肪酸的較小子集（約8個，包括DHA 和EPA)，因為這些脂肪酸具有20個或20個以上的碳鏈長度。這使得身體可以容易地吸收 它們。這與例如碳鏈長度為18的亞油酸的其它脂肪酸相當(dāng)。
[0011] 例如，Altenburg等人，BMCCancer, 2011，11 ;149描述了DHA和姜黃素在抑制多 種乳癌細胞系中的協(xié)同作用。據(jù)該文章所報道，取決于所抑制的乳癌細胞系的類型，DHA對 姜黃素的最佳比為約
[0012] 在另一項研究中，Swamy等人，NutritionandCancer, 2008, 60:S1, 81-89 報道，約 2. 5:1的比（DHA對姜黃素）表現(xiàn)出對BxPC-3細胞（一種形式的胰腺癌細胞）的凋亡的最 大效力。
[0013] 因此，盡管有合理的信息指導(dǎo)配制者確定姜黃素對輔劑（例如DHA)的最佳比，但 通常難以配制這樣的組合物，所述組合物保持所需的比（其可取決于所需的確切療效而有 所不同），同時還試圖解決有關(guān)姜黃素的不穩(wěn)定性、不溶性和吸收差以及所述組合物的其它 因素（例如優(yōu)選的粘度要求）的問題。
[0014] 例如，在試圖實現(xiàn)所需的DHA與姜黃素的摩爾比（和濃度）時，可導(dǎo)致更高的粘 度，這同樣可以使包封成為困難的制備選擇。
[0015] 因此，盡管有一定的進步，但仍然非常需要改善姜黃素的生物利用度和療效、增加 姜黃素的負載量的能力、所得組合物的穩(wěn)定性以及以方便的劑型制備藥物的容易性/成 本。
[0016] 本發(fā)明的目的是解決上述問題中的一個或多個或者至少向公眾提供有用的選擇。
[0017] 所有參考文獻，包括本說明書中引用的任何專利或?qū)＠暾埦ㄟ^援引加入本 文。沒有承認任何參考文獻構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。對參考文獻的討論只是陳述了其作者的主張， 并且本申請人保留置疑所引用文獻的準確性和適當(dāng)性的權(quán)利。應(yīng)當(dāng)清楚地理解的是，盡管 本文引用了許多現(xiàn)有技術(shù)出版物，但在新西蘭或任何其它國家，這種引用并不構(gòu)成承認這 些文獻中的任一者構(gòu)成本領(lǐng)域公知常識的一部分。
[0018] 在整篇本說明書中，詞語"包含"或其變化形式例如"包括"或"含有"應(yīng)理解為意 指包括所述的要素、整數(shù)或步驟、或者要素、整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其它要素、整數(shù) 或步驟、或者要素、整數(shù)或步驟的組。
[0019] 本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點根據(jù)隨后的描述將變得顯而易見，隨后的描述僅以舉例 方式給出。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供包含磷脂和姜黃素的復(fù)合物，其特征在于，所述磷 脂源自海產(chǎn)品油（marineoil)。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供包含磷脂和姜黃素的復(fù)合物，其特征在于，所述磷 脂源自海產(chǎn)品油和卵磷脂。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供包含磷脂和姜黃素的復(fù)合物的組合物，其特征在 于，所述復(fù)合物中的所述磷脂源自海產(chǎn)品油。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供制備基本上如上文所述的復(fù)合物或組合物的方 法，所述方法包括以下步驟：
[0024]a)通過將一定量的姜黃素溶解在溶劑中形成第一溶液；
[0025] b)通過將所述第一溶液與一定量的源自海產(chǎn)品油的磷脂混合形成另一溶液；
[0026]c)處理所述另一溶液，以形成所述復(fù)合物；
[0027]d)將所述復(fù)合物與所述溶劑分離。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供使用基本上如上文所述的組合物的治療方法，其 中使用所述組合物治療或預(yù)防以下病癥中的一種或者至少提供以下病癥中的一種的補充 治療或預(yù)防：
[0029] ?癌癥，
[0030] ?心臟病，
[0031] ?糖尿病，
[0032] ?克羅恩病，以及
[0033] ?各種神經(jīng)疾病。
[0034] 本發(fā)明令人驚奇和有利地受益于巧妙地使用源自海產(chǎn)品油的磷脂，所述海產(chǎn)品油 具有高含量的磷脂并且天然地富含多不飽和脂肪酸例如DHA和EPA。簡單地說，本發(fā)明：
[0035] _允許使用源自海產(chǎn)品油的磷脂形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并且通過形成穩(wěn)定的復(fù)合物， 防止組分的分離（因此，本發(fā)明確保了姜黃素的有效吸收）；
[0036]-提供高水平的磷脂，進而提供高水平的多不飽和脂肪酸例如DHA和EPA(固有地 存在于海產(chǎn)品油磷脂的尾部）。因此，該增加的脂肪酸水平有助于實現(xiàn)所需的姜黃素對脂肪 酸的摩爾比，這進而又有益于提供在這些脂肪酸與姜黃素之間看到的協(xié)同效應(yīng)。
[0037] 在整篇本說明書中，術(shù)語海產(chǎn)品油應(yīng)被理解為意指源自海洋生物例如魚類和貝類 的任何油，并且其中所述油包含一種或多種含有至少一種類型的多不飽和脂肪酸的磷脂。
[0038] 此類海產(chǎn)品油的一些具體實例包括貽貝油、磷蝦油、鮭魚油、烏賊油等。海產(chǎn)品油 的另一實例可以是源自魚卵的油，同樣可能來自魚類和貝類。
[0039] 海產(chǎn)品油，例如上文例示的這些，有益地具有相對高的磷脂含量。因此，這些可有 益地用于本發(fā)明，以幫助實現(xiàn)姜黃素對磷脂和脂肪酸的優(yōu)選的摩爾比，如下文進一步討論 的。通過使用海產(chǎn)品油，例如上文例示的那些，所述復(fù)合物還有益地提供由存在于源自海產(chǎn) 品油的脂質(zhì)中的《_3脂肪酸（例如DHA或EPA)與姜黃素提供的協(xié)同治療效果。
[0040] 應(yīng)理解，可首先從海產(chǎn)品油提取磷脂（例如通過丙酮沉淀），然后將其加入姜黃素 中（減去海產(chǎn)品油的剩余組分）以形成復(fù)合物。