專(zhuān)利名稱(chēng)：治療胃腸疾病的4－(氨基甲基)－哌啶苯甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有利的胃腸特性的新的式(I)的化合物。本發(fā)明還涉及制備這類(lèi)新化合物的方法，包含所述新化合物的藥用組合物以及該化合物作為藥物的用途。
在1993年3月18日公布的WO 93/05038(SmithKline BeechamPLC)中公開(kāi)了許多具有5HT4-受體拮抗活性的取代的4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯代-1，4-苯并二噁烷-5-甲酰胺。
在1994年5月11日公布的WO 94/10174(SmithKline BeechamPLC)中公開(kāi)了許多具有5HT4-受體拮抗活性的取代的4-吡啶基甲基噁嗪并[3，2-a]吲哚-甲酰胺衍生物。
在1993年8月19日公布的WO 93/16072中公開(kāi)了具有5HT4-受體拮抗活性的N-[(1-丁基-4-哌啶基)-甲基]-6-氯代-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-甲酰胺。
本發(fā)明的化合物與所述領(lǐng)域已知的化合物在結(jié)構(gòu)上的不同之處在于哌啶部分的3-或4-位上存在羥基或C1-6烷氧基，在于氨基甲?；瓦哙きh(huán)之間存在亞甲基和在于苯甲酰胺部分的4-位上缺少氨基。
意想不到的是，本發(fā)明式(I)的化合物具有利的胃腸特性。
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其立體化學(xué)的異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式、其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽， 其中-R1-R2-是下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(a-1)，
-O-CH2-CH2-(a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-(a-7)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)，其中所述的二價(jià)基團(tuán)中，在相同或不同的碳原子上一個(gè)或兩個(gè)氫原子任選由C1-6烷基或羥基取代，R3是氫或鹵代；R4是氫或C1-6烷基；R5是氫或C1-6烷基；L是C3-6環(huán)烷基、氧代C5-6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基，或L是下式的基團(tuán)-Alk-R6(b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中每個(gè)Alk是C1-12鏈烷二基；和R6是氫、氰基、氨基、C1-6烷基磺?；被3-6環(huán)烷基、氧代C5-6環(huán)烷基、芳基或Het1；R7是氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het2；X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氫或C1-6烷基；R9是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基或芳基；Y是直接鍵、NR10、O、S、O-(CH2)n-、S-(CH2)n-或-NR10-(CH2)n-，其中n是1-6的整數(shù)和R10是氫或C1-6烷基；R11和R12各獨(dú)立是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或R11和R12與帶有R11和R12的氮原子結(jié)合可形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，兩者可由C1-6烷基、氨基或者單或二(C1-6烷基)氨基任選取代，或所述R11和R12與帶有R11和R12的氮原子結(jié)合可形成哌嗪基或4-嗎啉基基團(tuán)，兩者可由C1-6烷基任選取代；和每個(gè)芳基代表未取代的苯基或由1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基-磺?；1-6烷基羰基、硝基、三氟代甲基、氨基或氨基羰基的取代基取代的苯基；和Het1和Het2各獨(dú)立選自呋喃；由C1-6烷基或鹵代取代的呋喃；四氫呋喃；由C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；由C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；由C1-6烷基取代的四氫吡喃；吡咯烷基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和單和二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；噠嗪基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或鹵代的取代基取代的噠嗪基；吡嗪基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可以是下式的基團(tuán) Het1和Het2也可以各獨(dú)立選自下式的基團(tuán) R13和R14各獨(dú)立是氫或C1-4烷基。
在以上所述定義中使用的鹵代通常是氟代、氯代、溴代和碘代；C1-4烷基定義為直鏈和支鏈具有1-4個(gè)碳原子的飽和的烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基-乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基和其具有5或6個(gè)碳原子的更高級(jí)的同系物，例如2-甲基-丁基、戊基、己基等；C3-6環(huán)烷基一般指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；C2-6鏈烯基定義為直鏈和支鏈具有2-6個(gè)碳原子的不飽和的烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C1-12鏈烷二基定義為二價(jià)的直鏈或支鏈具有1-12個(gè)碳原子的烴基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基、1，7-庚烷二基、1，8-辛烷二基、1，9-壬烷二基、1，10-癸烷二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基和其分支的異構(gòu)體。C1-6鏈烷二基以與C1-12鏈烷二基相類(lèi)似的方法定義。
-OR4基團(tuán)優(yōu)選位于哌啶部分的3-或4-位置上。
在上文中所使用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)的異構(gòu)體形式”定義為式(I)的化合物可具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除了另外提出或說(shuō)明，化合物的化學(xué)名稱(chēng)表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物包括所有具有基本分子結(jié)構(gòu)的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。特別是，立體結(jié)構(gòu)中心可具有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)的環(huán)(部分)飽和的基團(tuán)上的取代基可具有順-或反-的構(gòu)型。具有雙鍵的化合物在所述雙鍵上可具有E或Z-立體化學(xué)。顯然，式(I)的化合物的立體化學(xué)的異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文中所用術(shù)語(yǔ)前體藥物是指藥理學(xué)上可接受的衍生物，例如酯類(lèi)和酰胺類(lèi)，如此得到的該衍生物的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是如式(I)的化合物中所定義的活性藥物。作者為Goodman和Gilman的參考文獻(xiàn)(治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“藥物的生物轉(zhuǎn)化”，第13-15頁(yè))中對(duì)前體藥物作了一般描述，結(jié)合于本文中。
上述藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽包括式(I)的化合物可形成的具有治療活性且無(wú)毒的酸和堿的加成鹽形式。所述藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可方便地用那些合適的酸處理堿形式得到。合適的酸包括，例如無(wú)機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(例如乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(例如丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、撲酸等。
反過(guò)來(lái)，所述鹽形式可用合適的堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(I)的化合物也可以用合適的有機(jī)和無(wú)機(jī)的堿處理轉(zhuǎn)化為其無(wú)毒的金屬或胺加成鹽的形式。合適的堿鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿的鹽，例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)鹽和與氨基酸例如精氨酸、賴(lài)氨酸等的鹽。
上文中所用術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括可由式(I)化合物以及其鹽形成的溶劑化物。這些溶劑化物是例如水合物、乙醇化物等。
一些式(I)的化合物也可以其互變異構(gòu)的形式存在。盡管在上述式中沒(méi)有明確表明，所述形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，當(dāng)芳族的雜環(huán)由羥基取代時(shí)，酮式可以是主要提供的互變異構(gòu)體。
可用本領(lǐng)域已知方法制備的式(I)化合物的N-氧化物形式，包括這些式(I)的化合物，其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子氧化成N-氧化物。尤其是那些其中哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物。
令人感興趣的第一組化合物是式(I)的化合物、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式或其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其中-R1-R2-是下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-(a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-6)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O (a-7)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)，其中在所述二價(jià)基團(tuán)中，在相同或不同的碳原子上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可任選由C1-6烷基或羥基取代，R3是氫或鹵代；R4是氫或C1-6烷基；R5是氫或C1-6烷基；L是C3-6環(huán)烷基、氧代C5-6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基，或L是下式的基團(tuán)-Alk-R6(b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中每個(gè)Alk是C1-12鏈烷二基；和R6是氫、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基磺?；被?、C3-6環(huán)烷基、氧代C5-6環(huán)烷基、芳基或Het1；R7是氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het2；X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氫或C1-6烷基；R9是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基或芳基；Y是直接鍵或NR10；所述R10是氫或C1-6烷基；R11和R12各獨(dú)立是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或R11和R12與帶有R11和R12的氮原子結(jié)合，可形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，兩者可由C1-6烷基、氨基或者單或二(C1-6烷基)氨基任選取代，或所述的R11和R12與帶有R11和R12的氮原子結(jié)合，可形成哌嗪基或4-嗎啉基，兩者可由C1-6烷基任選取代；和每個(gè)芳基代表未取代的苯基或由1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自下列的取代基取代的苯基鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基-磺?；1-6烷基羰基、硝基、三氟代甲基、氨基或氨基羰基；和Het1和Het2各獨(dú)立選自呋喃；由C1-6烷基或鹵代取代的呋喃；四氫呋喃；由C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；由C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；由C1-6烷基取代的四氫吡喃；吡咯烷基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基以及單和二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；噠嗪基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或鹵代的取代基取代的噠嗪基；吡嗪基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基以及單和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可以是下式的基團(tuán) Het1和Het2也可各獨(dú)立選自下式的基團(tuán) R13和R14各獨(dú)立是氫或C1-4烷基。
另一組令人感興趣的化合物包括那些式(I)的化合物，其中適用下列的一個(gè)或多個(gè)限制a)-R1-R2-是式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)或(a-7)的基團(tuán)，其中任選一個(gè)或兩個(gè)氫原子由C1-4烷基取代；b)R3是氟代、氯代或溴代；尤其是氯代；c)R4是氫、甲基或乙基，-OR4基團(tuán)位于哌啶環(huán)的3-或4-位置上；或d)R5是氫。
更令人感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中二價(jià)基團(tuán)-R1-R2-是式(a-2)或(a-4)，其中所述二價(jià)基團(tuán)中，在相同或不同的碳原子上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子任選由甲基取代。
其它更令人感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中二價(jià)基團(tuán)-R1-R2-是式(a-3)、(a-5)或(a-7)，其中所述二價(jià)基團(tuán)中，在相同或不同的碳原子上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子任選由甲基取代。
更加令人感興趣的化合物是那些令人感興趣的式(I)的化合物，其中R4是氫或甲基。
特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中基團(tuán)L是式-Alk-R6(b-1)，其中R6是氫、氰基或Het1和Het1是呋喃；由C1-6烷基或鹵代取代的呋喃；四氫呋喃；由C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；由C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；由C1-6烷基取代的四氫吡喃。
其它特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中基團(tuán)L是式-Alk-X-R7(b-2)，其中X是O和R7是氫、C1-6烷基或羥基C1-4烷基。
還有其它特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中基團(tuán)L是式-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，其中Y是直接鍵和R9是C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基。
具體的化合物是那些更令人感興趣的化合物，其中-OR4基團(tuán)，優(yōu)選代表羥基，位于具有反式構(gòu)型的哌啶部分的3-位置上，即所述-OR4基團(tuán)相對(duì)于在哌啶部分上亞甲基的反式位置。
其它的具體化合物是那些更令人感興趣的化合物，其中所述-OR4基團(tuán)位于哌啶部分的4-位置上。
優(yōu)選的化合物是那些式(I)的化合物，其中二價(jià)基團(tuán)-R1-R2-是式(a-3)或(a-5)基團(tuán)，所述-OR4基團(tuán)位于具有反式構(gòu)型的哌啶部分的3-位置上，L是式-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，其中Y是直接鍵和R9是C1-6烷氧基或羥基。
本發(fā)明的化合物通?？赏ㄟ^(guò)用式(II)的中間體N-烷基化式(III)的中間體制備，其中W是合適的離去基團(tuán)，例如鹵代，如氟代、氯代、溴代、碘代或一些情況下W也可以是磺?；趸?，例如甲磺?；趸⒈交酋；趸?、三氟代甲磺酰基氧基等活性離去基團(tuán)。該反應(yīng)可在反應(yīng)-惰性溶劑例如乙腈中并任選在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下進(jìn)行。攪拌可增加反應(yīng)的速度。該反應(yīng)也可方便地在室溫和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行。 或者，根據(jù)本領(lǐng)域已知的還原N-烷基化方法，式(I)的化合物也可經(jīng)過(guò)用式L’＝O(IV)的中間體還原N-烷基化式(III)的中間體制備，其中L’＝O代表式L-H的衍生物，其中兩個(gè)成對(duì)的氫原子由氧置換。 所述還原N-烷基化可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中并在還原劑例如氫硼化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)也可容易地使用氫作為還原劑與合適的催化劑如披鈀碳或披鉑碳結(jié)合進(jìn)行。在氫用作還原劑的情況下，向反應(yīng)混合物中加入脫水劑例如叔-丁醇銨對(duì)反應(yīng)是有利的。為了防止在反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中的一些官能基團(tuán)發(fā)生不需要的進(jìn)一步的氫化，向該反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物例如噻吩或喹啉-硫是有利的。為了增加反應(yīng)的速度，可將溫度升高至室溫和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的范圍內(nèi)并任選提高氫氣的壓力。
式(I)的化合物可通過(guò)式(V)的中間體與式(VI)的羧酸衍生物或其反應(yīng)性官能衍生物例如羰基咪唑衍生物或混合酐反應(yīng)制備。所述酰胺鍵的形成可通過(guò)在合適的溶劑中，任選堿例如咪唑鈉(sodiumimidazolide)或三乙胺的存在下攪拌反應(yīng)物進(jìn)行。 另外，式(I)的化合物也可通過(guò)在式(V)的中間體存在下，將式(VII)的中間體羰基化制備，其中X是溴代或碘代。 所述羰基化反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如乙腈或四氫呋喃中，在合適的催化劑和合適的堿例如叔胺如三乙胺存在下，在室溫和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。合適的催化劑是，例如鈀(三苯膦)絡(luò)合物。在一個(gè)大氣壓或加壓下給予一氧化碳。類(lèi)似的羰基化反應(yīng)在Academic Press Ltd.，Benchtop 1990版，由Richard F.Heck所著“有機(jī)合成中的鈀試劑”的第8章和其中引述的文獻(xiàn)中被描述。
式(I)的化合物也可根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，通過(guò)將式(I)的化合物相互轉(zhuǎn)化來(lái)制備。例如，在其中L是式-Alk-R6基和R6是氰基的式(I)化合物中，可用本領(lǐng)域已知的氫化方法例如用阮內(nèi)鎳作為催化劑的氫化方法將所述氰基轉(zhuǎn)化為氨基。
原料和一些中間體為已知的化合物并可購(gòu)買(mǎi)得到或根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的常規(guī)反應(yīng)制備。例如，式(VI)的一些中間體可根據(jù)在EP-0,389,037中所描述的本領(lǐng)域已知的方法制備。
式(III)的中間體可通過(guò)式(VIII)的中間體，其中PG代表合適的保護(hù)基例如叔-丁氧基羰基或芐基或光可移動(dòng)(photoremovable)基團(tuán)，與式(VI)的酸或其合適的反應(yīng)的官能衍生物例如羰基咪唑衍生物反應(yīng)制備，隨后將所形成的中間體脫保護(hù)，即通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法除去PG。 式(V)的中間體可通過(guò)式(X)的中間體與式(II)的中間體反應(yīng)制備。所述式(X)的中間體可通過(guò)式(VIII)的中間體脫保護(hù)制備。 在一些情況下，在以上所描述的反應(yīng)中保護(hù)帶有R5基團(tuán)的胺官能度是合適的。用于胺官能度的保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的。然后可在合適的時(shí)間、在下一步的合成中將這些保護(hù)基移去。
式(VIII-a)的中間體，是式(VIII)的中間體，其中PG1是經(jīng)氫化不能被除去的保護(hù)基如叔-丁氧基羰基，可根據(jù)方案1制備。
方案1 在方案1中，將式(XI-a)的中間體轉(zhuǎn)化為式(XII)的中間體，其中W1是離去基團(tuán)如鹵代或磺?；趸ｋS后，用式(XIII)的中間體處理中間體(XII)，其中PG2是可通過(guò)氫化除去的保護(hù)基團(tuán)如芐基。將保護(hù)基pG2從中間體(XIV)中除去，得到式(VIII-a)的中間體。
式(VIII-a-1)的中間體，如式(VIII-a)的中間體所定義，其中R4是甲基，可如方案2中所描述制備。
方案2 在方案2中，將式(XI-a)的中間體，其中R4a是氫，轉(zhuǎn)化為式(XII-1)的中間體，其中W2是合適的離去基團(tuán)，例如甲苯磺酰酯基團(tuán)。隨后，用合適的甲基化條件如在四氫呋喃中用氫化鈉處理并加入甲基碘，將中間體(XII-1)的仲羥基，即-OR4a部分轉(zhuǎn)化為甲氧基?？捎帽绢I(lǐng)域已知的反應(yīng)方法，將中間體(XX)轉(zhuǎn)化為中間體(VIII-a-1)。
本發(fā)明的一個(gè)方面，提供新的式(IX)的化合物，其中R15和R16各獨(dú)立選自氫或保護(hù)基PG，R4和R5如上所定義。合適的保護(hù)基PG是，例如C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、三鹵代甲基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基或芳基甲基，其中芳基是由至多兩個(gè)選自C1-4烷氧基或鹵代的取代基任選取代的苯基。所述式(IX)的新的化合物包括式(VIII)、(X)和(XIV)的中間體。 用合適的脫保護(hù)-保護(hù)反應(yīng)程序，可將式(XI-a)的中間體，其中PG1是不能通過(guò)氫化除去的保護(hù)基例如叔-丁氧基羰基，轉(zhuǎn)化為式(XI-b)的中間體，其中PG2是可通過(guò)氫化除去的保護(hù)基例如芐基。反過(guò)來(lái)，式(XI-b)的中間體也可轉(zhuǎn)化為式(XI-a)的中間體。 從J.Med.Chem.，16，第156-159頁(yè)(1973)中得知，式(XI-b)的中間體，其中-OR4部分位于哌啶部分的3-位置上，R4是氫和PG2是芐基，具有反式構(gòu)型。該文章也描述了式(XIX)的中間體，其中-OR4部分位于哌啶部分的3-位置上和R4是氫，具有反式構(gòu)型。
式(XI-1-a)的中間體如式(XI-a)的中間體所定義，其中-OR4部分位于哌啶部分的3-位置上。 根據(jù)用本領(lǐng)域已知的方法，那些式(XI-1-a)的中間體，其中R4是C1-6烷基和具有順式構(gòu)型，可通過(guò)氫化式(XVI)的中間體制備。中間體(XVI)，其中PG1和PG2如上所定義，可通過(guò)式(XV)的保護(hù)的哌啶酮與式[(芳基)3P-CH2-O-PG2]+-鹵離子-的磷鎓試劑，在進(jìn)行Wittig-反應(yīng)的合適的條件下反應(yīng)制備。隨后除去PG2得到具有順式構(gòu)型的式(XI-1-a)的中間體。 已發(fā)現(xiàn)制備具有反式-構(gòu)型的式(XI-1-b)的中間體的方法。所述新的制備方法從具有順式構(gòu)型的式(XI-1-b)的中間體或從具有順式構(gòu)型的式(XVII)的中間體開(kāi)始制備。在所述式(XI-1-b)和(XVII)的中間體中，PG2如上所定義，R4a是氫、C1-6烷基或一保護(hù)基例如芐基、叔-丁氧基羰基等。 所述轉(zhuǎn)化-反應(yīng)在合適的溶劑，例如醚如四氫呋喃中，在CuO.Cr2O3存在下，在氫氣氛中和在合適的堿，例如氧化鈣存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的氫的壓力和反應(yīng)的溫度根據(jù)起始物而定。從順式-(XI-1-b)開(kāi)始，氫的壓力優(yōu)選在900-2000kPa(在室溫下測(cè)量)的范圍內(nèi)，反應(yīng)溫度由室溫直到200℃，優(yōu)選的反應(yīng)溫度約為120℃。
當(dāng)從順式-(XVII)開(kāi)始時(shí)，優(yōu)選氫的壓力在1500kPa-2200kPa范圍內(nèi)，優(yōu)選在1800kPa-2000kPa范圍內(nèi)。反應(yīng)的溫度在100℃和200℃之間，優(yōu)選溫度約為125℃。顯然，如通過(guò)氣相層析測(cè)量的由非對(duì)映異構(gòu)體的比率大約為65∶35(反∶順)達(dá)到平衡。然而，通過(guò)重結(jié)晶可純化所需的反式-異構(gòu)體。重結(jié)晶的合適的溶劑是醚，例如二異丙醚。
具有反式構(gòu)型的反式(XI-1-b)的純的中間體也可通過(guò)層析技術(shù)，例如重力層析或(H)PLC，由中間體(XI-1-b)的順/反式混合物開(kāi)始而得到。
式(XXXV)的中間體，其中PG2如上所定義和X代表OH、NH-PG、NH2，可通過(guò)式(XVIII)的中間體與硼烷或硼烷衍生物反應(yīng)制備。硼烷本身可購(gòu)買(mǎi)得到，例如硼烷-四氫呋喃復(fù)合物。硼烷衍生物，尤其是手性硼烷衍生物也可購(gòu)買(mǎi)得到。與硼烷的反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑、優(yōu)選醚例如四氫呋喃中進(jìn)行。在加入硼烷或硼烷衍生物的同時(shí)，反應(yīng)混合物的溫度保持在0℃以下，滿(mǎn)意的溫度約為-30℃。在向反應(yīng)混合物中加入硼烷或硼烷衍生物后，將混合物加熱同時(shí)連續(xù)攪拌。將混合物攪拌數(shù)小時(shí)。然后，加入氫氧化物，例如氫氧化鈉以及過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化氫，在提高溫度下將反應(yīng)混合物攪拌數(shù)小時(shí)。如此處理后，用本領(lǐng)域已知方法分離反應(yīng)產(chǎn)物。 在一些情況下，在以上所述反應(yīng)程序中，保護(hù)式(XVIII)的中間體中的羥基或胺官能度對(duì)反應(yīng)是有利的。對(duì)于羥基或胺官能度的保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的。然后，可在下一步的合成中合適的時(shí)間除去這些保護(hù)基。
式(XVIII)的中間體可通過(guò)式(XXI)的中間體，其中PG2如上所定義和W是如上所定義的離去基團(tuán)，與式(XXII)的中間體反應(yīng)制備，其中X代表OH、NH2，隨后，用硼氫化鈉將如此獲得的中間體(XXIII)還原，得到式(XVIII)的中間體。 所述反應(yīng)方法也可用于制備式(V)的中間體。因此，使式(II)的中間體與式(XXII)的中間體反應(yīng)，用硼氫化鈉將如此獲得的式(XXIV)的中間體還原成式(XXV)的中間體。然后，用以上所述的用于將中間體(XVIII)轉(zhuǎn)化為反式-(XI-b)的中間體的反應(yīng)方法，將式(XXV)的中間體轉(zhuǎn)化為式(XXVI)的中間體。
在一些情況下，用以上所述反應(yīng)程序，保護(hù)基團(tuán)X即式(XVII)、(XXIV)、(XXV)或(XXVI)中的羥基或胺官能度對(duì)反應(yīng)是有利的。對(duì)于羥基或胺官能度的保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的。這些保護(hù)基可在下一步合成中合適的時(shí)間除去。
用在以上在方案1或方案2中所述的反應(yīng)方法，可將式(XXVI)的中間體轉(zhuǎn)化為具有反式構(gòu)型的式(V)的中間體。
式(VIII-a)的中間體如對(duì)式(VIII)的中間體所定義，其中-OR4部分位于哌啶部分的4-位置上和R4是氫。 所述式(VIII-a)的中間體可通過(guò)式(XXVII)的中間體與硝基甲烷在合適的反應(yīng)條件下，例如在甲醇鈉的甲醇中反應(yīng)，隨后將硝基轉(zhuǎn)化為氨基，由此得到式(VIII-a)的中間體來(lái)制備。 式(V-a)的中間體，如對(duì)式(V)的中間體所定義，其中R5是氫和-OR4是位于具有反式構(gòu)型的哌啶部分的3-位置上的OH基，可根據(jù)以下方法制備 使式(II)的中間體與式(XXIX)的中間體反應(yīng)，其中PG3是合適的保護(hù)基例如對(duì)-甲苯磺?；?，用硼氫化鈉將如此得到的式(XXX)的中間體還原為式(XXXI)的中間體。隨后，用以上所述用于將式(XVIII)的中間體轉(zhuǎn)化為反式-(XI-b)的中間體的反應(yīng)方法，將式(XXXI)的中間體轉(zhuǎn)化為式(XXXII)的中間體。隨后，從中間體(XXXII)中除去保護(hù)基PG3，得到式(V-a)的中間體。
式(V-b)的中間體，如對(duì)式(V)的中間體所定義，其中R5是氫和-OR4部分位于具有反式構(gòu)型的哌啶部分的3-位置上，可通過(guò)式(XXXIII)的中間體與氰化鋰反應(yīng)，隨后將式(XXXIV)的中間體還原而制備。當(dāng)在合適的烷基化劑例如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯存在下，進(jìn)行中間體(XXXIII)轉(zhuǎn)化為中間體(XXXIV)時(shí)(如參見(jiàn)實(shí)施例A.10.a)，將-OR4基團(tuán)由羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基。在沒(méi)有合適的烷基化劑的情況下，-OR4部分代表羥基?？捎帽绢I(lǐng)域已知的將氰基轉(zhuǎn)化成氨基的方法(參見(jiàn)例如實(shí)施例A.10.b)，將中間體(XXXIV)轉(zhuǎn)化成中間體(V-b)。 以上所述的反應(yīng)也可用于制備其中基團(tuán)L由合適的保護(hù)基置換的中間體。
式(I)的化合物、N-氧化物形式、其前體藥物、其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體形式具有利于胃腸的特性。
大部分式(III)的中間體，顯示出具有與式(I)最終化合物類(lèi)似的活性。
本發(fā)明的化合物有利于胃腸的特性通過(guò)如在實(shí)施例C.1.中所述的它們的5HT4-拮抗活性而證實(shí)。本發(fā)明的5HT4-拮抗化合物的對(duì)于胃的順應(yīng)性的作用被以下實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其中，通過(guò)用5-HT受體抑制劑(例如氟伏沙明)預(yù)處理?yè)p害或降低胃的順應(yīng)性，然后給予本發(fā)明的5HT4-拮抗化合物使其正?；?。其體內(nèi)試驗(yàn)在WO-97/29739第8-10頁(yè)中有充分的說(shuō)明。
鑒于本發(fā)明化合物的有利的胃腸特性，主題化合物通常用于治療或預(yù)防胃腸疾病如蠕動(dòng)亢進(jìn)、過(guò)敏性腸綜合征(IBS)、以便秘或腹瀉為主的IBS、以疼痛和非疼痛為主的IBS、腸過(guò)敏反應(yīng)和減輕胃腸過(guò)敏和/或蠕動(dòng)亢進(jìn)所伴隨的疼痛。
已確認(rèn)，式(I)的化合物在防止或預(yù)防消化不良中有效。消化不良癥狀有例如上腹部的壓力、缺乏食欲、發(fā)脹感、早期飽滿(mǎn)感、惡心、嘔吐、胃脹氣和噯氣。
由于式(I)的化合物的有效性，據(jù)此本發(fā)明也提供治療溫血?jiǎng)游?、包括?本文通常稱(chēng)為患者)所患的胃腸疾病如過(guò)敏性腸綜合征(IBS)的方法。因此，提供的治療方法以緩解患者所患的如蠕動(dòng)亢進(jìn)、過(guò)敏性腸綜合征(IBS)、以便秘或腹瀉為主的IBS、以疼痛和非疼痛為主的IBS、腸過(guò)敏反應(yīng)和減輕胃腸過(guò)敏和/或蠕動(dòng)亢進(jìn)所伴隨的疼痛。
式(I)的化合物對(duì)于其它胃腸疾病，例如伴隨上部腸能動(dòng)性的胃腸疾病也有潛在作用。特別是，它們有治療胃-食管反流性疾病的胃癥狀如胃灼熱(包括發(fā)作性胃灼熱、夜間的胃灼熱和進(jìn)食誘發(fā)的胃灼熱)的潛在作用。
因此，本發(fā)明提供用作藥物的式(I)的化合物，特別是式(I)的化合物在用于制備治療胃腸疾病如蠕動(dòng)亢進(jìn)、IBS、以便秘或腹瀉為主的IBS、以疼痛和非疼痛為主的IBS、腸過(guò)敏反應(yīng)和減輕胃腸過(guò)敏和/或蠕動(dòng)亢進(jìn)伴隨的疼痛的藥物中的用途。包括預(yù)防和治療兩個(gè)方面。
將以堿或酸加成鹽的形式、作為活性成分的有效量的特定化合物，與藥學(xué)上可接受的載體(根據(jù)給藥所需的劑型，可使用多種載體)緊密混合，以制備本發(fā)明的藥用組合物。這些藥用組合物是優(yōu)選用于口服、直腸或經(jīng)腸胃外注射給藥所需的合適的單位劑量劑型。例如在制備口服劑型的藥用組合物時(shí)，口服的液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液中可使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如水、多元醇、油、醇等；或在制備散劑、丸劑、膠囊和片劑時(shí)，使用固體載體如淀粉、糖類(lèi)、陶土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于容易服用，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，顯然此時(shí)使用固體藥用載體。用于腸胃外給藥的組合物，載體通常包括無(wú)菌用水，至少為大部分，雖然，例如為了增加溶解度，可含有其它成分。例如可制備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、萄葡糖水溶液或鹽和萄葡糖溶液的混合物。也可制備注射的懸浮液，其中可使用合適的液體載體、懸浮劑等。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，任選與合適的任何性質(zhì)的添加劑以小比例混合，該添加劑不引起對(duì)皮膚明顯有害的作用。所述添加劑可便于皮膚給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可以多種方式給藥，例如經(jīng)皮的貼片、點(diǎn)片(spot on)、軟膏。由于式(I)的酸加成鹽較其相應(yīng)的堿形式增加了水溶性，明顯更適合用于含水組合物的制備。
制備劑量單位形式的上述藥用組合物，特別有利于方便給藥和劑量的一致。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的劑量單位形式指適合作為單一劑量的物理獨(dú)立單位，每一個(gè)單位包含經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分與所需的藥用載體。這樣的劑量單位形式的實(shí)例有片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、注射用溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等，和其獨(dú)立的多劑量形式。
用于口服給藥，藥用組合物可以是固體劑型，例如片劑(單純吞服和咀嚼兩種形式)、膠囊或gelcap，通過(guò)常規(guī)方法與藥學(xué)上可接受的賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)膠凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸鈉)一起制備?？捎帽绢I(lǐng)域已知方法將片劑包衣。
用于口服的液體制劑可以是如溶液、糖漿或懸浮液形式，或可將它們制備成干的產(chǎn)品，在使用前用水或其它合適的溶媒復(fù)制。這些液體制劑可通過(guò)常規(guī)方法，任選與藥學(xué)上可接受的添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用脂)；乳化劑(例如卵磷酯或金合歡膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如甲基或乙基對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸)一起制備。
藥學(xué)上可接受的增甜劑優(yōu)選包括至少一種高度的增甜劑例如糖精、糖精鈉或鈣、天冬甜素、丁磺氨鉀、環(huán)己基烷氨基磺酸鈉、akitame、二氫查耳酮增甜劑、monellin、卡哈苡苷或三氯半乳蔗糖(4，1’，6’-三氯代-4，1’，6’-三脫氧半乳糖蔗糖)，優(yōu)選糖精、糖精鈉或鈣和任選本體增甜劑例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖醇、萄葡糖、氫化的萄葡糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
高度增甜劑可容易地以低濃度使用。例如，以最終制劑的總量為基礎(chǔ)計(jì)算，糖精鈉的濃度范圍為0.04％-0.1％(w/v)，優(yōu)選在低劑量制劑中約為0.06％和高劑量制劑中約為0.08％。本體甜味劑可從約10％-35％的較大用量范圍內(nèi)有效地使用，優(yōu)選約10％-15％(w/v)。
藥學(xué)上可接受的香味劑(在低劑量制劑中可掩蔽苦味成分)優(yōu)選水果香味劑例如櫻桃、覆盒子、黑醋栗或草莓香味劑。兩種香味劑組合可產(chǎn)生非常好的結(jié)果。在高劑量制劑中，需要強(qiáng)的香味劑例如焦糖巧克力香味劑、薄荷涼爽香味劑、幻想型香味劑及藥學(xué)上可接受的強(qiáng)香味劑。每一種香味劑以0.05％-1％(w/v)的濃度范圍存在于最終組合物中。所述強(qiáng)的香味劑組合有利于使用。優(yōu)選那些在制劑的酸性環(huán)境中不發(fā)生任何改變或減弱味道和顏色的香味劑。
本發(fā)明的制劑任選包含一種抗脹氣劑，例如二甲硅油(simethicone)、α-D-半乳糖苷酶等。
本發(fā)明的化合物也可制備成儲(chǔ)存制劑。這類(lèi)長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入法(例如皮下或肌內(nèi))或通過(guò)肌內(nèi)注射給藥。因此，例如，該化合物可與合適的聚合的或疏水的物質(zhì)(例如溶于可接受的油中的乳狀液)或離子交換樹(shù)脂一起配制，或作為微溶的衍生物，例如微溶的鹽配制。
本發(fā)明的化合物可以配制為經(jīng)注射的胃腸外給藥制劑，以便用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射，例如用于大劑量的注射或連續(xù)的靜脈輸注。用于注射的制劑是以單位劑量形式存在，例如在加入防腐劑的安瓿或多劑量容器中。該組合物可以是溶于油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳狀液，可含有配制劑例如等滲劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，所述活性成分可以是粉末形式，在使用前用合適的溶劑，例如無(wú)菌、不含熱原的水復(fù)制。
本發(fā)明的化合物也可配制成用于直腸內(nèi)的組合物，例如含有常用的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑或保留灌腸劑。
用于鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的化合物，例如作為液體噴霧劑、粉末或滴劑形式使用。
一般來(lái)說(shuō)，預(yù)期的治療有效量從約0.001mg/kg到約2mg/kg體重，優(yōu)選從約0.02mg/kg到約0.5mg/kg體重。治療方法也包括將活性成分以每天2或4次的方案給藥。
實(shí)驗(yàn)部分在以下所描述的方法中，使用下列縮寫(xiě)“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氫呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二異丙基醚；“EtOAc”代表乙酸乙酯；“NH4OAc”代表乙酸銨；“HOAc”代表乙酸；“MIK”代表甲基異丁基酮。
對(duì)于一些化合物而言，使用化學(xué)式，例如NaOH代表氫氧化鈉，Na2CO3代表碳酸鈉，K2CO3代表碳酸鉀，H2代表氫氣，MgSO4代表硫酸鎂，CuO.Cr2O3代表亞鉻酸銅，N2代表氮?dú)?，CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，NH3代表氨，HCl代表鹽酸，NaH代表氫化鈉，CaCO3代表碳酸鈣，CO代表一氧化碳和KOH代表氫氧化鉀。A.中間體的制備實(shí)施例A.1a)將4-吡啶甲醇(1.84mol)的ACN(1000ml)的溶液加入到芐基氯(2.2mol)的ACN(1000ml)的溶液中并將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物懸浮在乙醚中，過(guò)濾并干燥，得到1-(苯基甲基)-4-(羥基-甲基)-吡啶基氯化物(411g，97％)。
b)將1-(苯基甲基)-4-(羥基甲基)-吡啶基氯化物(0.87mol)溶于甲醇(2200ml)中并冷卻至-20℃。在氮?dú)夥障路峙尤肱饸浠c(1.75mol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并滴加入水(200ml)。將反應(yīng)混合物部分地蒸發(fā)，加入水并用DCM萃取反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠(洗脫液DCM)純化殘余物，得到155g 1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇。實(shí)施例A.2a)將1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇(0.5mol)的THF(1000ml)的溶液冷卻至-30℃并在氮?dú)夥障碌渭尤氲脚鹜榈腡HF溶液(1M，1000ml)中，同時(shí)將反應(yīng)混合物保持在-20℃和-30℃的溫度之間。加料后，將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，并將溫度升至室溫，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并滴加入水(25ml)。然后，同時(shí)滴加入NaOH(3M在水中，70ml)和過(guò)氧化氫(30％水溶液，63.3ml)，同時(shí)將反應(yīng)混合物保持在-10℃。再加入NaOH(50％在水中，140ml)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液。將得到的沉淀物溶于水(500ml)中并用K2CO3使其飽和。用DCM萃取產(chǎn)物。經(jīng)MeSO4干燥得到的溶液并蒸發(fā)。將殘余物從DIPE/CH3CN中結(jié)晶。結(jié)晶數(shù)次后，得到(±)-反式-1-(苯基-甲基)-3-羥基-4-哌啶甲醇(產(chǎn)率50.1％)。
b)在50℃下，將(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-哌啶甲醇(17.8g，0.085mol)(已在J.Med.Chem.，16，第156-159頁(yè)(1973)中描述)的甲醇(250ml)中的混合物，用作為催化劑的披鈀活性碳(10％，2g)氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液，得到12g(±)-反式-3-羥基-4-哌啶甲醇(中間體，1-a)(沒(méi)有進(jìn)一步純化，用于下一反應(yīng)步驟)。從J.Org.Chem.，34，第3674-3676頁(yè)(1969)中得知相應(yīng)的順式-異構(gòu)體。
c)將中間體(1-a)(0.086mol)的DCM(250ml)中的混合物在室溫下攪拌。滴加入二碳酸二-叔-丁基酯(BOC-酐)(0.086mol)的DCM(50ml)溶液并在室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物。沉淀出一種油狀物。加入甲醇(60ml)并在室溫下將得到的反應(yīng)溶液攪拌60分鐘。蒸發(fā)溶劑。將殘余物從DIPE中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到13.7g(68.8％)的1，1-二甲基乙基(反式)-3-羥基-4-(羥基-甲基)-1-哌啶羧酸酯(中間體1-b)。
d)將中間體(1-b)(0.087mol)溶于氯仿(400ml)和吡啶(7.51ml)中。將該溶液冷卻至0℃。用20分鐘分批加入4-甲基-苯磺酰氯(0.091mol)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流16小時(shí)。再加入4-甲基-苯磺酰氯(1.7g)和吡啶(1.4ml)并將反應(yīng)混合物攪拌并回流6小時(shí)，然后冷卻，用檸檬酸(10％w/w水溶液)洗滌，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠快速柱層析(洗脫液DCM)純化殘余物。收集所需的部分并蒸發(fā)溶劑，得到9g(中間體1-c)，為無(wú)色油狀物。經(jīng)采用Chiralcel AD(20μm，100，編碼061347)的動(dòng)態(tài)軸向壓縮柱的手性柱層析(室溫，柱直徑11cm；洗脫液己烷/乙醇80/20；50g產(chǎn)物在5升洗脫液中)，將中間體(1-c)(0.13mol)分離為它的對(duì)映異構(gòu)體。收集兩個(gè)部分組并蒸發(fā)它們的溶劑，得到26.2g的第一洗脫部分(I)和26g第二洗脫部分(II)。將部分(I)從DIPE中結(jié)晶，濾出并干燥，得到12.5g(＋)-1，1-二甲基乙基(反式)-3-羥基-4-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基甲基]-1-哌啶羧酸酯[中間體(1-c-I)；[α]20D＝+13.99°(c＝27.87mg/5ml，在CH3OH中)]。
將部分(II)從DIPE中結(jié)晶，濾出并干燥，得到15g(-)-1，1-二甲基乙基(反式)-3-羥基-4-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基甲基]-1-哌啶羧酸酯[中間體(1-c-II)；[α]20D＝-38.46°(c＝25.35 mg/5ml，在CH3OH中)]。
e)在125℃下(高壓釜中)，將溶于THF(100ml)中的中間體(1-c)(0.023mol)和芐胺(0.084mol)的混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配在DCM和K2CO3水溶液之間。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到15.4gl，1-二甲基乙基(反式)-3-羥基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸酯(中間體1-d)。
f)將中間體(1-d)(最大量0.023mol粗制殘余物)的甲醇(100ml)中的混合物用披鈀碳(10％，1g作為催化劑氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘余物于DIPE＋ACN中固化，濾出并干燥(真空，40℃)，得到4g(76％)1，1-二甲基乙基(反式)-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-哌啶羧酸酯(中間體1-e，mp.178℃)。
用類(lèi)似方法，但從順式-3-羥基-4-哌啶甲醇(在J.Org.Chem.，34，第3674-3676頁(yè)(1969)中描述)開(kāi)始，制備1，1-二甲基乙基(順式)-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-哌啶羧酸酯(中間體，1-f)。實(shí)施例A.3將5-氯代-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(0.14mol)的氯仿(500ml)溶液冷卻至＜10℃并加入三乙胺(0.14mol)。然后，在＜10℃下加入乙氧基羰基氯化物(0.14mol)。在＜10℃下將混合物攪拌45分鐘，得到混合物(A)。將中間體(1-f)(0.14mol)在氯仿(250ml)中攪拌，得到混合物(B)。在＜10℃下將混合物(A)加入到混合物(B)中。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用5％NaOH洗滌，用水洗滌，然后干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從ACN中結(jié)晶，然后冷卻至0℃，濾出得到的沉淀物并干燥，得到26 g(±)-1，1-二甲基乙基(順式)-4-[[[(5-氯代-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)羰基]氨基]甲基]-3-羥基-1-哌啶羧酸酯(中間體2)。實(shí)施例A.4將溶于HC1/2-丙醇(80ml)和2-丙醇(800ml)的混合物中的中間體(2)(0.068mol)的混合物攪拌并回流45分鐘，然后冷卻并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從2-丙醇和水的混合物中結(jié)晶，然后冷卻至0℃，濾出沉淀物并干燥，得到16 g(76％)(±)-(順式)-5-氯代-2，3-二氫-N-[(3-羥基-4-哌啶基)甲基]-7-苯并呋喃-甲酰胺一氫氯酸鹽(中間體3-a，mp.230℃)。實(shí)施例A.5將溶于乙醇(200ml)中的4-[[[(7-氯代-2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-5-基)羰基]氨基]甲基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯(0.051mol)和氫氧化鉀(0.5mol)的混合物攪拌并回流30小時(shí)，然后冷卻。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水中并再蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配在DCM和水之間。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，得到9g(順式)-7-氯代-2，3-二氫-N-[(3-甲氧基-4-哌啶基)甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(中間體3-i)。將部分中間體(3-i)溶于2-丙醇中并轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽(1∶1)。濾出沉淀物并干燥，得到1.2g(順式)-7-氯代-2，3-二氫-N-[(3-甲氧基-4-哌啶基)甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺草酸鹽(1∶1)(中間體3-j，mp.208℃)。實(shí)施例A.6a)將溶于2-丙醇(700ml)中4-(氨基甲基)-4-羥基1-哌啶羧酸乙酯(0.125mol)和氫氧化鉀(1.25mol)的混合物攪拌并回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)溶劑。將殘余物吸收至水中，然后用含少量甲醇的DCM萃取。用NaCl鹽析混合物。干燥分離的有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到11.2g的中間體(4)。
b)將溶于ACN(1000ml)中的中間體(4)(0.1mol)、2-(溴代甲基)-1，3-二氧戊環(huán)(0.1mol)和Na2CO3(0.2mol)的混合物攪拌并回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物。濾出沉淀物，洗滌并蒸發(fā)濾液。經(jīng)玻璃濾器上的硅膠(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，得到8.2g的4-(氨基甲基)-1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶醇(中間體5，mp.137℃)。實(shí)施例A.7a)將溶于HCl的2-丙醇溶液(500ml)和2-丙醇(2500ml)的混合物中的中間體(1-d)(0.33mol)的混合物攪拌并回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)溶劑。將殘余物吸收到CH2Cl2/CH3OH(H2O/NH3)中。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH90/10和CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，得到49g中間體(反式)-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-3-哌啶醇(中間體6)。
b)將溶于MIK(400ml)中的2-(2-溴代乙基)-1，3-二氧戊環(huán)(0.04mol)、中間體(6)(0.04mol)和Na2CO3(10％，0.08mol)的混合物攪拌并回流20小時(shí)，然后冷卻。蒸發(fā)溶劑。將殘余物吸收到DCM和水中。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。加入甲苯并再一次蒸發(fā)，得到6 g(反式)-1-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-3-哌啶醇(中間體7)。
c)用披鈀碳(10％，2g)作為催化劑將中間體(7)(0.019mol)的甲醇(150ml)中的混合物氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，濾出結(jié)晶并蒸發(fā)濾液，得到4g(反式)-4-(氨基甲基)-1-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-3-哌啶醇(中間體8)。實(shí)施例A.8a)在室溫下，攪拌甲醇(60ml)和硫酸(5.2ml)的混合物。加入5-氯代-2，3-二羥基苯甲酸(0.11mol)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流20小時(shí)，然后倒在冰上。濾出沉淀物，用水洗滌，干燥，得到18.48g 5-氯代-2，3-二羥基苯甲酸甲酯(中間體9；mp.102℃)。
b)將溶于2-丙酮(500ml)中的中間體(9)(0.3mol)、1，3-二溴代丙烷(0.42mol)和K2CO3(0.66mol)的混合物攪拌并回流20小時(shí)，然后熱過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑DCM)純化殘余物。收集所需部分并蒸發(fā)溶劑。加入甲苯并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上共沸蒸發(fā)，得到69g 8-氯代-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二噁庚英(benzodioxepin)-6-羧酸甲酯(中間體10)。
c)將溶于水(650ml)中的中間體(10)(0.25mol)和氫氧化鉀(1mol)的混合物攪拌并回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用HCl酸化并濾出得到的沉淀物，用水洗滌，干燥，得到48g8-氯代-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二噁庚英-6-羧酸(中間體11)。實(shí)施例A.9a)在低于10℃的溫度下，攪拌中間體(11)(0.1mol)、三乙胺(0.1mol)和DCM(500ml)的混合物。在低于10℃的溫度下，滴加入氯甲酸乙酯(0.1mol)。在低于10℃的溫度下將混合物攪拌30分鐘。在低于10℃的溫度下，加入1，1-二甲基乙基(3S-反式)-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-哌啶羧酸酯(0.1mol)的三乙胺(250ml)的溶液。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮至最初體積的一半。用水、用H2O/50％NaOH、再用水洗滌該濃縮物。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾產(chǎn)并蒸發(fā)溶劑，得到44g 1，1-二甲基乙基(3S-反式)-4-[[[(8-氯代-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二噁庚英-6-基)羰基]氨基]甲基]-3-羥基-1-哌啶羧酸酯一水合物(中間體12)(mp.88℃；粘性)[α]20D＝-0.97°(c＝25.71mg/5ml在CH3OH中)。
b)將溶于HCl的2-丙醇溶液(100ml)和HCl(500ml)混合物中的中間體(12)(0.095mol)的混合物攪拌并回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。蒸發(fā)溶劑。將殘余物吸收到DCM中并用NH3/H2O洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)玻璃濾器上硅膠(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)純化殘余物。收集產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑。將此部分的樣品(2 g)從含有少量ACN的DIPE中結(jié)晶，濾出，洗滌并干燥，得到1.8g(3S-反式)-8-氯代-3，4-二氫-N-[(3-羥基-4-哌啶基)甲基]-2H-1，5-苯并二噁庚英-6-甲酰胺(中間體3-t)(mp114℃)[α]20D＝-14.34°(c＝24.41mg/5ml在CH3OH中)。實(shí)施例A.10a)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行反應(yīng)。將氫化鋰(95％)(0.036mol)懸浮在THF(30ml)中。滴加入2-羥基-2-甲基-丙腈(0.036mol)的THF(10ml)溶液(放出氫氣)。在室溫下將混合物攪拌90分鐘。用90分鐘加入7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯(0.03mol)的THF(15ml)的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃。加入硫酸二乙基酯(0.039mol)(放熱溫度升至25℃)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后攪拌并回流6小時(shí)，冷卻并加入一滴水。蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配在水和DCM之間。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH從100/0到99/1)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，得到4.3g(反式)-4-氰基-3-乙氧基-1-哌啶羧酸乙酯(中間體13)。
b)在14℃下，用阮內(nèi)鎳作為催化劑將用NH3飽和的甲醇(500ml)中的中間體(13)(0.19mol)的混合物氫化。吸收氫氣(2當(dāng)量)后，將催化劑濾出并蒸發(fā)濾液。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化殘余物。收集所需部分并蒸發(fā)溶劑，得到12g(反式)-4-(氨基甲基)-3-乙氧基-1-哌啶羧酸乙酯(中間體14)。
c)在10℃以下，將三乙胺(0.01mol)加入到7-氯代-2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-5-羧酸(0.01mol)的氯仿(40ml)溶液中。在低于10℃的溫度下，加入氯甲酸乙酯(0.01mol)并在低于10℃的溫度下將混合物攪拌30分鐘。在低于10℃的溫度下，將該混合物加入到中間體(14)(0.01mol)的氯仿(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用5％HCl溶液洗滌，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到4g(反式)-4-[[[(7-氯代-2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-5-基)羰基]氨基]甲基]-3-乙氧基-1-哌啶羧酸乙酯(中間體15)。
d)用在實(shí)施例A.5中所描述的方法，將中間體(15)轉(zhuǎn)化成中間體(3-p)。
以該方法和以與其相似的方法制備下列化合物表I-1
.C2H2O4代表乙二酸鹽表I-1a
B.最終化合物的制備實(shí)施例B.1將3-氯代丙基甲基醚(0.014mol)、中間體(3-c)(0.01mol)和Na2CO3(0.02mol)的甲基異丁基酮(100ml)中的混合物攪拌并回流20小時(shí)然后冷卻。蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配在DCM和H2O之間。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在DIPE中，濾出并干燥，得到0.8 g(21％)的(±)-(反式)-7-氯代-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基-丙基)-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物67，mp.±110℃)。實(shí)施例B.2將中間體(3-c)(0.01mol)和丁醛(0.014mol)的甲醇(150ml)中的混合物用披鈀碳(5％，1g)作為催化劑在噻吩(4％，2ml)存在下氫化。吸收氫氣(1當(dāng)量)后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘余物分配在DCM和H2O之間。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在DIPE中，濾出并干燥，得到1.4 g(37％)的(±)-(反式)-N-[(1-丁基-3-羥基-4-哌啶基)甲基]-7-氯代-2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物64，mp.112℃)。實(shí)施例B.3將中間體(3-c)(0.04mol)和丙烯腈(0.05mol)的2-丙醇(80ml)中的混合物攪拌并回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化殘余物。將殘余物懸浮在DIPE中，濾出并干燥，得到7.1g的(±)-(反式)-7-氯代-N-[[1-(2-氰乙基)-3-羥基-4-哌啶基]甲基]-2，3-二-氫-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物73)。實(shí)施例B.4將溶于NH3/CH3OH(300ml)混合物中的化合物(73)(0.019mol)的混合物用阮內(nèi)鎳(3g)作為催化劑氫化。吸收氫氣(2當(dāng)量)后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液，得到6g的(±)-(反式)-N-[[1-(3-氨基丙基)-3-羥基-4-哌啶基]甲基-7-氯代-2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物76)。實(shí)施例B.5在120℃下，將2-氯代-3-甲基-吡嗪(0.011mol)、化合物(76)和氧化鈣(0.011mol)的混合物攪拌6小時(shí)，然后冷卻。將殘余物溶于少量的DCM中。濾出得到的沉淀并經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化濾液。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從ACN中結(jié)晶，濾出并干燥，得到0.6 g(16％)(±)-(反式)-7-氯代-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-[3-[(3-甲基-2-吡嗪基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物84，mp.±185℃)。實(shí)施例B.6將化合物(70)(0.007mol)和HCl(8ml)的THF(80ml)中的混合物攪拌并回流1小時(shí)，冷卻，倒進(jìn)NH3/H2O中并用DCM萃取該混合物。移出有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化殘余物。收集所需的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在加有一滴ACN的DIPE中固化，冷卻至0℃，濾出并干燥，得到1.7g(60％)的(±)-(反式)-7-氯代-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺(化合物65)。實(shí)施例B.7在130℃下，將化合物(75)(0.012mol)和4-羥基-2-甲硫基嘧啶(0.017mol)的二甲基乙酰胺(DMA)(6ml)中的混合物攪拌3小時(shí)，然后冷卻并分配在CH2Cl2/H2O之間。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH90/10)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮在DIPE中，濾出并干燥。將該部分在沸騰的DIPE中攪拌，濾出并干燥，得到0.58g(10％)的(反式)-7-氯代-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-[2-[(4-羥基-2-嘧啶基)氨基]-乙基]-4-哌啶基]甲基]-1，4-苯并二氧芑-5-甲酰胺一水合物(化合物85)。實(shí)施例B.8將化合物(23)(0.0084mol)、2-氯代-4-甲氧基嘧啶(0.0106mol)和K2CO3(0.017mol)的1-丁醇(25ml)中的混合物攪拌并回流14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻。加入水(100ml)。用DCM(3×80ml)萃取混合物。將分離的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠短柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)從97/3到95/5)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，得到3.60g(90％)的化合物(25)。實(shí)施例B.9將化合物(25)(0.0075mol)和HCl(36％)(0.075mol)的水(35ml)中的混合物攪拌并回流4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻。加入DCM(35ml)。滴加入NH3水溶液至到pH＞9。得到沉淀物。潷去溶劑。將沉淀物溶于甲醇中，經(jīng)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾并濃縮。將殘余物從CH3OH/CH3CN中結(jié)晶，濾出，干燥，從CH3CN/CH3OH中重結(jié)晶，濾出并干燥，得到1.63g的化合物(26)(mp.＞160℃)。實(shí)施例B.10在5℃下，攪拌7-氯代-2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-5-羧酸(0.009mol)和三乙胺(0.009mol)的DCM(50ml)中的混合物。在5℃下，滴加入氯甲酸乙酯(0.009mol)。在5℃下將混合物攪拌30分鐘。在5℃下加入中間體(5)(0.009mol)的DCM(20ml)的溶液。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用水、5％NaOH水溶液、再用水洗滌反應(yīng)混合物。將分離的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)純化殘余物。收集所需的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從DIPE＋ACN中結(jié)晶，濾出，洗滌并干燥，得到1.84g的化合物(102)(mp.137℃)。實(shí)施例B.11將環(huán)氧乙烷(氣體)起泡通入中間體(3-f)(0.01mol)的甲醇(100ml)中的混合物中1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 92/8)純化殘余物。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在加有一滴ACN和一滴水的DIPE中固化。在40℃下濾出沉淀并干燥，得到1.3g的化合物(147)(mp.108℃)。實(shí)施例B.12在室溫下，將化合物(155)(0.03mol)、THF(150ml)、水(150ml)和Amberlite IRA-400(OH-)(60g)的混合物攪拌22小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾除去溶劑。用水、THF、再用水洗滌殘余物，然后在HCl(1N，75ml)(3x；每次都濾出該陰離子交換樹(shù)脂)中攪拌30分鐘。潷去溶劑。將殘余物從ACN中結(jié)晶，濾出，洗滌并干燥，得到3.25g的化合物(156)(mp.142℃)。實(shí)施例B.13在低于10℃的溫度下，攪拌化合物(158)(0.0088mol)、三乙胺(0.01mol)和氯仿(100ml)的溶液。在低于10℃的溫度下，滴加入乙酯基氯化物(0.009mol)的氯仿(10ml)溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用水洗滌該混合物。分離有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)玻璃濾器上的硅膠(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化殘余物。收集產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑。將殘余物從DIPE＋ACN和少量水中結(jié)晶，濾出，洗滌并干燥，得到2.73g化合物(159)(mp.在70℃發(fā)粘)。
表F-1到F-5a列出根據(jù)以上實(shí)施例之一制備的化合物。在表中使用以下縮寫(xiě).C2H2O4代表乙二酸鹽，.(E)-C4H4O4代表(E)-2-丁烯二酸鹽和.(Z)-C4H4O4代表(Z)-2-丁烯二酸鹽。表F-1 表F-1a 表F-2
表F-2a
表F-3
表F-3a 表F-4
表F-4a
表F-5
表F-5a
藥理實(shí)施例實(shí)施例C.1“在大鼠食管膜肌粘膜中的5HT4拮抗作用”如Baxter G.S.等在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，343.，439-446(191)中所描述的方法測(cè)定本發(fā)明化合物的5HT4拮抗效力。pA2值計(jì)算如下
表C.15HT4拮抗數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其立體化學(xué)的異構(gòu)體形式、其N(xiāo)-氧化物形式、其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽， 其中-R1-R2-是下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2- (a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-O-(a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-8)，其中，在所述的二價(jià)基團(tuán)中，在相同或不同的碳原子上的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可任選由C1-6烷基或羥基取代，R3是氫或鹵代；R4是氫或C1-6烷基；R5是氫或C1-6烷基；L是C3-6環(huán)烷基、氧代C5-6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基，或L是下式的基團(tuán)-Alk-R6(b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中每個(gè)Alk是C1-12鏈烷二基；和R6是氫、氰基、氨基、C1-6烷基磺?；被?、C3-6環(huán)烷基、氧代C5-6環(huán)烷基、芳基或Het1；R7是氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基或Het2；X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氫或C1-6烷基；R9是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羥基或芳基；Y是直接鍵、NR10、O、S、O-(CH2)n-、S-(CH2)n-或-NR10-(CH2)n-，其中n是1-6的整數(shù)和R10是氫或C1-6烷基；R11和R12各獨(dú)立是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或R11和R12與帶有R11和R12的氮原子可結(jié)合形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，兩者可由C1-6烷基、氨基或者單或二(C1-6烷基)氨基任選取代，或所述R11和R12與帶有R11和R12的氮原子結(jié)合可形成哌嗪基或4-嗎啉基，兩者可由C1-6烷基任選取代；和每個(gè)芳基代表未取代的苯基或由1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基-磺酰基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟代甲基、氨基或氨基羰基的取代基取代的苯基；和Het1和Het2各獨(dú)立選自呋喃；由C1-6烷基或鹵代取代的呋喃；四氫呋喃；由C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；由C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；由C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；由C1-6烷基取代的四氫吡喃；吡咯烷基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和單和二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；噠嗪基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或鹵代的取代基取代的噠嗪基；吡嗪基；由一個(gè)或兩個(gè)各獨(dú)立選自鹵代、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可以是下式的基團(tuán) Het1和Het2也可各獨(dú)立選自下式的基團(tuán) R13和R14各獨(dú)立是氫或C1-4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中-OR4基團(tuán)位于具有反式構(gòu)型的哌啶部分的3-位上。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中-OR4基團(tuán)位于哌啶部分的4-位上。
4.藥用組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和治療活性量的根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。
5.制備根椐權(quán)利要求4的藥用組合物的方法，其中將治療活性量的根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途。
7.式(III)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)的異構(gòu)體形式， 其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義。
8.制備式(I)化合物的方法，其中a)在反應(yīng)-惰性溶劑中，并任選在合適的堿存在下，將式(II)的中間體與式(III)的中間體N-烷基化， b)使式L’＝O(IV)的合適的酮或醛中間體，所述L’＝O是式L-H的化合物，其中在C1-12鏈烷二基部分中的兩個(gè)成對(duì)的氫原子被＝O取代，與式(III)的中間體反應(yīng)； c)使式(V)的中間體與式(VI)的羧酸衍生物或其反應(yīng)的官能衍生物反應(yīng)； d)將式(VII)的中間體，其中X是溴代或碘代，在式(V)的中間體存在下，在反應(yīng)-惰性溶劑中，在合適的催化劑和叔胺存在下，在室溫和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)羰基化； 其中在以上反應(yīng)方案中，基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義和W是合適的離去基團(tuán)；e)或者，根據(jù)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，將式(I)的化合物互相轉(zhuǎn)化；或如果需要；將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或相反，用堿將式(I)的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿的形式，并且如果需要，制備其立體化學(xué)的異構(gòu)體形式。
9.制備式(III)化合物的方法，其中a)使式(VIII)的中間體，其中PG是合適的保護(hù)基，在反應(yīng)-惰性溶劑中與式(VI)的酸或其合適的反應(yīng)的官能衍生物反應(yīng)，隨后將保護(hù)基PG脫保護(hù)，得到式(III)的化合物； 其中，在以上反應(yīng)方案中，基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義和W是合適的離去基團(tuán)；b)或者，根據(jù)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，將式(III)的化合物互相轉(zhuǎn)化；或如果需要；將式(III)的化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，或相反，用堿將式(III)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿的形式，并且如果需要，制備其立體化學(xué)的異構(gòu)體形式。
10.式(XXXIV)的化合物，其中L和R4如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)式(Ⅰ)的化合物、其立體化學(xué)的異構(gòu)體形式、其N(xiāo)－氧化物形式或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽,－R
文檔編號(hào)A61P1/10GK1331690SQ99814769
公開(kāi)日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月22日
發(fā)明者J·-P·R·M·A·波斯曼斯, A·L·G·默伊萊曼斯, M·A·J·德克萊恩, H·J·M·吉森 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司