專利名稱：三環(huán)吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些具有4，5(3，4)-二環(huán)稠合的3-芳基或3-雜芳基吡唑，它們是蛋白激酶、特別是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑，其中有些是新穎的化合物，還涉及含有這些吡唑的藥物組合物和制備這些吡唑的方法。
背景技術(shù)：
至少有400種酶被鑒定為蛋白激酶。這些酶催化靶蛋白底物的磷酸化作用。磷酸化作用通常是磷酸酯基從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物上的反應(yīng)。磷酸酯所要轉(zhuǎn)移的靶底物中的具體結(jié)構(gòu)是酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。由于這些氨基酸殘基是磷?；D(zhuǎn)移的靶結(jié)構(gòu)，因此這些蛋白激酶一般被稱為酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。
在酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的磷酸化反應(yīng)和與之對抗的磷酸酶反應(yīng)涉及無數(shù)細(xì)胞過程，成為不同細(xì)胞內(nèi)信號應(yīng)答(通常是通過細(xì)胞受體介導(dǎo)的)、細(xì)胞功能調(diào)節(jié)和細(xì)胞過程的活化或失活的基礎(chǔ)。蛋白激酶級聯(lián)經(jīng)常參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是實現(xiàn)這些細(xì)胞過程所必需的。因為它們普遍存在于這些過程中，可以發(fā)現(xiàn)蛋白激酶是質(zhì)膜的固有部分或胞質(zhì)酶，或者位于核內(nèi)，經(jīng)常作為酶復(fù)合體的組分。在很多場合，這些蛋白激酶是酶與結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合體的要素，這些復(fù)合體決定了細(xì)胞過程何處何時發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)。
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)是催化細(xì)胞蛋白質(zhì)中特定酪氨酸殘基的磷酸化作用的酶。這些底物蛋白質(zhì)、經(jīng)常是酶本身的這種轉(zhuǎn)譯后修飾充當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化或分化的分子開關(guān)(參見Schlessinger和Ulrich，l992《神經(jīng)元》9383-391)。在很多疾病狀態(tài)中都已經(jīng)觀察到異?；蜻^度的PTK活性，包括良性與惡性增殖性病癥以及由免疫系統(tǒng)的不適當(dāng)活化所導(dǎo)致的疾病(例如自身免疫病癥)、同種移植物排斥和移植物-宿主疾病。另外，內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體PTK、例如KDR和Tie-2介導(dǎo)血管生成過程，因此涉及支持癌癥和其它涉及不適當(dāng)血管形成的疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、由與衰老有關(guān)的黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新血管形成、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、早熟的視網(wǎng)膜病、嬰兒血管瘤)的發(fā)展。
酪氨酸激酶可以是受體類型的(具有細(xì)胞外、跨膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域)或非受體類型的(完全在細(xì)胞內(nèi))。
受體酪氨酸激酶(RTK)。RTK包含一大類具有不同生物活性的跨膜受體。目前，已經(jīng)鑒定了至少十九(19)種不同的RTK亞族。受體酪氨酸激酶(RTK)家系包括對各種細(xì)胞類型的生長和分化具有決定性作用的受體(Yarden和Ullrich《生物化學(xué)年評》57433-478，1988；U11rich和Schlessinger《細(xì)胞》61243-254，1990)。RTK的內(nèi)在功能一旦配體結(jié)合而被活化，導(dǎo)致受體和多種細(xì)胞底物的磷酸化作用，隨后導(dǎo)致各種細(xì)胞應(yīng)答(Ullrich和Schlessinger，1990《細(xì)胞》61203-212)。因此，受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是由與特殊生長因子(配體)的細(xì)胞外相互作用引發(fā)的，通常繼之以受體二聚作用、內(nèi)在蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的刺激作用和受體轉(zhuǎn)磷酸作用。由此為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子產(chǎn)生結(jié)合位點，引起與一系列胞質(zhì)信號分子生成復(fù)合體，促進(jìn)適當(dāng)?shù)募?xì)胞應(yīng)答(例如細(xì)胞分裂、分化、代謝效應(yīng)、細(xì)胞外微環(huán)境的改變)；參見Schlessinger和Ullrich，1992《神經(jīng)元》91-20。
具有SH2(src同源性-2)或磷酸酪氨酸結(jié)合(PTB)結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合活化的酪氨酸激酶受體和它們的具有高親和性的底物，以傳送信號至細(xì)胞內(nèi)。兩種結(jié)構(gòu)域都識別磷酸酪氨酸(Fantl等，1992《細(xì)胞》69413-423；Songyang等，1994《分子細(xì)胞生物學(xué)》142777-2785；Songyang等，1993《細(xì)胞》72767-778；Koch等，1991《科學(xué)》252668-678；Shoelson《Curr.Opin.Chem.Biol.》(1997)，1(2)，227-234；Cowburn《Curr.Opin.Struct.Biol.》(1997)，7(6)，835-838)。已經(jīng)鑒定了若干種與受體酪氨酸激酶(RTK)締合的細(xì)胞內(nèi)底物蛋白。它們可以主要分為兩組(1)具有催化結(jié)構(gòu)域的底物，和(2)缺少該結(jié)構(gòu)域的底物，但是充當(dāng)接合體，與催化活性分子締合(Songyang等，1993《細(xì)胞》72767-778)。受體或蛋白質(zhì)與其底物SH2或PTB結(jié)構(gòu)域之間的相互作用的特異性是由直接包圍磷酸化酪氨酸殘基的氨基酸殘基所決定的。例如，特定受體上SH2結(jié)構(gòu)域與包圍磷酸酪氨酸殘基的氨基酸序列之間的結(jié)合親和性差異與所觀測到的它們的底物磷酸化作用曲線有相互關(guān)系(Songyang等，1993《細(xì)胞》72767-778)。觀測結(jié)果提示，每種受體酪氨酸激酶的功能不僅是由其表達(dá)方式和配體可利用性、而且是由被特定受體活化的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的排列、以及這些刺激物的時間選擇和持續(xù)時間所決定的。因此，磷酸化作用提供重要的調(diào)節(jié)步驟，它決定信號途徑的選擇性，特殊生長因子受體以及分化因子受體充實該途徑。
若干受體酪氨酸激酶和與之結(jié)合的生長因子已經(jīng)提示在血管生成中起到作用，盡管有些可能是間接促進(jìn)血管生成的(Mustonen和Alitalo《細(xì)胞生物學(xué)雜志》129895-898，1995)。一種這樣的受體酪氨酸激酶已知是“胎兒肝臟激酶1”(FLK-1)，它是RTKIII型亞族的一員。人FLK-1也稱“含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體”(KDR)(Terman等《致癌基因》61677-83，1991)。FLK-l/KDR的另一種命名是“血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2”(VEGFR-2)，因為它以較高親和性結(jié)合VEGF。鼠科動物版本的FLK-1/VEGFR-2也叫NYK(Oelrichs等《致癌基因》8(1)11-15，1993)。編碼小鼠、大鼠和人FLK-l的DNA已被分離，核苷酸和所編碼的氨基酸序列已有報導(dǎo)(Matthews等《美國國家科學(xué)院院報》889026-30，1991；Terman等，1991，出處同上；Terman等《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》1871579-86，1992；Sarzani等，出處同上；Nillauer等《細(xì)胞》72835-846，1993)。大量研究、例如Millauer等出處同上的報導(dǎo)，提示VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2是配體-受體對，分別在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管的生成與萌發(fā)、即所謂的血管發(fā)生和血管生成中起到重要作用。
另一種被稱為“fms樣酪氨酸激酶-1”(Flt-1)的III型亞族RTK涉及FLK-1/KDR(DeVries等《科學(xué)》255989-991，1992；Shibuya等《致癌基因》5519-524，1990)。Flt-1的另一種命名是“血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體1”(VEGFR-1)。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FLK-1/KDR/VEGFR-2和Flt-1/VEGFR-1亞族成員主要在內(nèi)皮細(xì)胞上被表達(dá)。這些亞族成員具體是被血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)家系配體成員所刺激的(Klagsburn和D’Amore《細(xì)胞因子與生長因子評論》7259-270，1996)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)與Flt-1結(jié)合的親和性高于FLK-1/KDR，對血管內(nèi)皮細(xì)胞是致有絲分裂的(Terman等，1992，出處同上；Mustonen等，出處同上；DeVries等，出處同上)。Flt-1據(jù)信是血管發(fā)育期間內(nèi)皮組織所必需的。Flt-1表達(dá)與小鼠胚胎早期血管發(fā)育有關(guān)，在傷口愈合期間與新血管形成有關(guān)(Mustonen和Alitalo，出處同上)。Flt-1在成年器官、例如腎小球內(nèi)的表達(dá)提示這種受體另有不涉及細(xì)胞生長的功能(Mustonen和Alitalo，出處同上)。
如前文所述，最近的證據(jù)提示VEGF在正常和病理血管生成的刺激中都起到作用(Jakeman等《內(nèi)分泌學(xué)》133848-859，1993；Kolch等《乳腺癌研究與治療》36139-155，1995；Ferrara等《內(nèi)分泌評論》18(1)4-25，1997；Ferrara等《血管生成的調(diào)節(jié)》(L.D.Goldberg和E.M.Rosen編)，209-232，1997)。另外，VEGF還涉及血管通透性的控制和加強(qiáng)(Connolly等《生物化學(xué)雜志》26420017-20024，1989；Brown等《血管生成的調(diào)節(jié)》(L.D.Goldberg和E.M.Rosen編)，233-269，1997)。
由mRNA的交替剪接產(chǎn)生不同方式的VEGF已有報導(dǎo)，包括四種類型，如Ferrara等所述(《細(xì)胞生物化學(xué)雜志》47211-218，1991)。Ferrara等，出處同上已經(jīng)鑒定分泌和多數(shù)與細(xì)胞締合種類的VEGF，該蛋白質(zhì)已知是以與二硫化物連接的二聚物形式存在的。
最近已經(jīng)鑒定了若干有關(guān)的VEGF同系物。不過，還沒有闡明它們在正常生理學(xué)和疾病過程中的作用。另外，VEGF家系成員經(jīng)常在大量組織內(nèi)與VEGF被共同表達(dá)，一般能夠與VEGF生成雜二聚物。這種性質(zhì)有可能改變受體特異性和雜二聚物的生物效應(yīng)，進(jìn)而使下述其特殊功能的闡明復(fù)雜化(Korpelainen和Alitalo《Curr.Opin.CellBiol.》159-164，1998及其引用的參考文獻(xiàn))。
胎盤生長因子(PlGF)具有表現(xiàn)與VEGF序列顯著同源性的氨基酸序列(Park等《生物化學(xué)雜志》26925646-54，1994；Maglione等《致癌基因》8925-31，1993)。關(guān)于VEGF，由mRNA的交替剪接產(chǎn)生不同種類的PlGF，該蛋白質(zhì)以二聚形式存在(Park等，出處同上)。PlGF-1和PlGF-2以較高親和性結(jié)合Flt-1，PlGF-2也極易結(jié)合neuropilin-1(Nigdal等《生物化學(xué)雜志》273(35)22272-22278)，但是不與FLK-1/KDR結(jié)合(Park等，出處同上)。已經(jīng)報導(dǎo)當(dāng)存在低濃度VEGF時(由雜二聚物的生成引起)，PlGF加強(qiáng)血管通透性和VEGF對內(nèi)皮細(xì)胞的致有絲分裂作用(Park等，出處同上)。
VEGF-B是以兩種異構(gòu)形(167和185個殘基)產(chǎn)生的，它似乎也結(jié)合Flt-1/VEGFR-1。它可能在細(xì)胞外基質(zhì)降解、細(xì)胞粘連和移行的調(diào)節(jié)中起作用，這些作用是通過調(diào)制尿激酶型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制劑1的表達(dá)和活性(Pepper等《美國國家科學(xué)院院報》(1998)，95(20)11709-11714)來進(jìn)行的。
VEGF-C最初是作為VEGFR-3/Flt-4配體而被克隆的，它主要被淋巴內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。在其完整加工的形式中，VEGF-C也能結(jié)合KDR/VEGFR-2，刺激體外模型的內(nèi)皮細(xì)胞增殖與移行和體內(nèi)模型的血管生成(Lymboussaki等《美國病理學(xué)雜志》(1998)，153(2)395-403；Witzenbichler等《美國病理學(xué)雜志》(1998)，153(2)381-394)。VEGF-C的轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)僅導(dǎo)致淋巴管的增殖和增大，而血管不受影響。與VEGF不同的是，VEGF-C的表達(dá)不是由低氧誘發(fā)的(Ristimaki等《生物化學(xué)雜志》(1998)，273(14)，8413-8418)。
最近發(fā)現(xiàn)的VEGF-D在結(jié)構(gòu)上非常類似于VEGF-C。VEGF-D據(jù)報導(dǎo)結(jié)合并活化至少兩種VEGFR，即VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2。它最初是作為成纖維細(xì)胞的c-fos誘導(dǎo)有絲分裂素而被克隆的，主要在肺和皮膚的間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)被表達(dá)(Achen等《美國國家科學(xué)院院報》(1998)，95(2)，548-553及其引用的參考文獻(xiàn))。
VEGF-C和VEGF-D已被要求保護(hù)當(dāng)注射到皮膚組織中時，在Miles測定法中增加體內(nèi)血管通透性(PCT/US 97/14696；WO 98/07832；Witzenbichler等，出處同上)。這些配體在被表達(dá)組織內(nèi)調(diào)制血管通透性過高和內(nèi)皮應(yīng)答中的生理作用和意義仍然是不確定的。
基于其它VEGF與VEGFR同系物的新發(fā)現(xiàn)和配體與受體雜二聚作用的在先發(fā)現(xiàn)，這些VEGF同系物的作用可能涉及VEGF配體雜二聚物的生成和/或受體的雜二聚作用，或者結(jié)合還未被發(fā)現(xiàn)的VEGFR(Witzenbichler等，出處同上)。而且，最近的報導(dǎo)提示neuropilin-1(Migdal等，出處同上)或VEGFR-3/Flt-4(Witzenbichler等，出處同上)、或除KDR/VEGFR-2以外的受體可能負(fù)責(zé)血管通透性的誘導(dǎo)(Stacker，S.A.，Vitali，A.，Domagala，T.，Nice，E.，和Wilks，A.F.“血管生成與癌癥”大會，美國癌癥研究會，1998(1)，Orlando，F(xiàn)L；Williams，《糖尿病學(xué)》40S118-120(1997))。直到現(xiàn)在，沒有公開關(guān)于KDR在VEGF介導(dǎo)的血管通透性過高中的重要作用的直接證據(jù)。
非受體酪氨酸激酶。非受體酪氨酸激酶代表缺少細(xì)胞外和跨膜序列的細(xì)胞酶的集合。目前，已經(jīng)鑒定了二十四種以上獨(dú)立的非受體酪氨酸激酶，包含十一(11)個亞族(Src，F(xiàn)rk，Btk，Csk，Abl，Zap70，F(xiàn)es/Fps，F(xiàn)ak，Jak，Ack和LIMK)。目前，Src亞族非受體酪氨酸激酶由最大多數(shù)PTK組成，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亞族酶與瘤形成有關(guān)。非受體酪氨酸激酶的更詳細(xì)討論參見Bolen，1993，《致癌基因》82025-2031，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
很多酪氨酸激酶無論是RTK還是非受體酪氨酸激酶，都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)涉及大量病理條件下的細(xì)胞信號途徑，包括癌癥、牛皮癬和其它過度增殖性病癥或超免疫應(yīng)答。
調(diào)制PTK的化合物的發(fā)展。鑒于所推測的PTK對細(xì)胞增殖的控制、調(diào)節(jié)與調(diào)制、與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病與病癥的重要性，為了鑒定受體與非受體酪氨酸激酶“抑制劑”而做了很多嘗試，所采用的各種方法包括使用突變型配體(美國申請No.4,966,849)、可溶性受體與抗體(申請No.WO 94/10202；Kendall和Thomas，1994《美國國家科學(xué)院院報》9010705-09；Kim等，1993《自然》362841-844)、RNA配體(Jellinek等《生物化學(xué)》3310450-56；Takano等，1993《分子生物學(xué)與細(xì)胞》4358A；Kinsella等，1992《實驗細(xì)胞研究》19956-62；Wright等，1992《細(xì)胞生理學(xué)雜志》152448-57)和酪氨酸激酶抑制劑(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；美國專利No.5,330,992；Mariani等，1994《美國癌癥研究會會志》352268)。
最近，為了鑒定小分子酪氨酸激酶抑制劑而做了嘗試。例如，雙單環(huán)、二環(huán)或雜環(huán)芳基化合物(PCT WO 92/20642)和亞乙烯基吖吲哚衍生物(PCT WO 94/14808)一般已被描述為酪氨酸激酶抑制劑。苯乙烯基化合物(美國專利No.5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美國專利No.5,302,606)、某些喹唑啉衍生物(EP申請No.0566 266 A1；《Expert Opin.Ther.Pat.》(1998)，8(4)475-478)、硒基吲哚和硒化物(PCT WO 94/03427)、三環(huán)多羥基化合物(PCT WO92/21660)和芐基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)已被描述為酪氨酸激酶抑制劑，用于癌癥的治療。苯氨基噌啉(PCT WO 97/34876)和喹唑啉衍生物化合物(PCT WO 97/22596；PCT WO 97/42187)已被描述為血管生成與血管通透性抑制劑。
另外，為了鑒定小分子絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑而做了嘗試。確切地說，雙(吲哚基馬來酰亞胺)化合物已被描述為抑制特定PKC絲氨酸/蘇氨酸激酶異構(gòu)形，后者的機(jī)能障礙與涉及VEGF的疾病中的血管通透性改變有關(guān)(PCT WO 97/40830；PCT WO 97/40831)。
因此，有效的通過調(diào)制受體與非受體酪氨酸與絲氨酸/蘇氨酸激酶活性而特異性地抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物的鑒定是所希望的，從而調(diào)節(jié)和調(diào)制異?；虿贿m當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝。確切地說，特異性地抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物的鑒定將是有益的，該酶功能對血管生成過程或血管通透性過高的形成來說是必需的，后者引起水腫、油性腹水、積液、滲出液與大分子外滲和基質(zhì)沉積以及有關(guān)病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明提供抑制酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的方法，包括將由式I代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X代表a)取代的亞甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基團(tuán)，其中的R8代表H、可選被取代的C1-4烷基或可選被取代的苯基，f)式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基團(tuán)，其中的p是0、1或2；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是1)若X代表羰基或取代的亞甲基，R1是氫，R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不是吡啶基、苯基或被C1-2烷基、鹵素原子、低級烷氧基、羥基或氨基取代的苯基，2)若X是式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，R1是氫，R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；以足夠的濃度對所述激酶給藥，以抑制所述激酶的酶活性。
在進(jìn)一步的實施方式中，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎啉、哌嗪和N-甲基哌嗪)，或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Re代表羥基或式NRdRd基團(tuán)，其中的Re和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素。
某些式I化合物在文獻(xiàn)中是已知的。其中X代表亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞乙烯基、取代的亞甲基的式I化合物公開在US3,932,430、US3,843,665和US3,848,666中。其中X代表羰基的化合物公開在JP 60-130521中。其中X代表O且R1、R3、R4、R5和R6代表氫且R2代表苯基、2，4-二甲基苯基、2-噻吩基、3-噻吩基和2-吡咯基的化合物公開在《雜環(huán)化學(xué)雜志》1984，21(4)937-943、《有機(jī)化學(xué)雜志》1972，37(15)2402和《雜環(huán)化學(xué)雜志》1971，855-859中。其中X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫且R2代表2，4-二氯苯基的化合物公開在《Monatsh Chem.》1974，105，869中。其中X代表SO2且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫且R2代表苯基的式I化合物公開在《利比希化學(xué)紀(jì)事》1974，1248中。
WO 97/15308公開了3-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟可用于治療骨短缺疾病。3-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟是商業(yè)上可得到的。
某些式I的稠合吡唑是商業(yè)上可得到的，但是沒有公開這些化合物的藥理學(xué)活性。商業(yè)上可得到的化合物如下3-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮和3-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑。
另一方面，本發(fā)明提供第一組新穎的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式S(O)p基團(tuán)，其中的p代表0、1或2；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是1)若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，且X代表SO2，則R2不代表苯基，2)若X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不代表2，4-二氯苯基。
另一方面，本發(fā)明提供第二組新穎的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表氧；R1代表H；R2表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不代表苯基、2，4-二甲基苯基或2，4-二氯苯基。
另一方面，本發(fā)明提供第三組新穎的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式NR8基團(tuán)；
R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的。
另一方面，本發(fā)明提供第四組新穎的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基；R1代表H；R2代表芳基1吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，且X代表C＝NOH，則R2不代表4-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
另一方面，本發(fā)明提供第五組新穎的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表取代的亞甲基或羰基；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是1)若X代表羰基或取代的亞甲基，R1是氫，且R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不是吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基或被C1-2烷基、鹵素原子、低級烷氧基、羥基或氨基取代的苯基；2)若X代表亞甲基，R1是氫，R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；3)若X代表羰基，R2代表苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基，則R3、R4、R5和R6不是三氟甲基；4)若X代表羰基，R2代表苯基，R3代表溴，R4代表羥基，且R5代表甲氧基，則R6不是氫，5)若X代表羰基，且R3、R4、R5和R6代表氫，則R6不是芳基。
另一方面，本發(fā)明提供第六組新穎的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是若X是式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，R1是氫，且R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其條件是若n是2，且R3、R4、R5和R6各自代表氫或甲氧基，則R2不代表3-羧基吡啶-2-基、3-甲酯基吡啶-2-基或2-羧基苯基。
另一方面，本發(fā)明提供第七組新穎的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表a)取代的亞甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基團(tuán)，其中的R8代表H、可選被取代的C1-4烷基或可選被取代的苯基，f)式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基團(tuán)，其中的p是0、1或2；R1代表H；
R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，或鹵素，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是至少R3、R4、R5和R6之一或R2上的取代基代表下列之一a)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，b)C1-6烷基，被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，d)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc是如上所定義的，e)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語芳基意謂苯基或萘基。本文所用的術(shù)語可選被取代意謂被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基或苯基，其中的烷基、環(huán)烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素。
在進(jìn)一步的實施方式中，本文所用的術(shù)語“可選被取代”意謂被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，
或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，
q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基。
若R2代表可選被取代的吡啶基，則該吡啶環(huán)可以是其N-氧化物的形式。
若NRdRe代表飽和雜環(huán)，則該環(huán)優(yōu)選為嗎啉代、全氫噻嗪-4-基、哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-4-基。
術(shù)語取代的亞甲基例如意謂被一個或多個下列基團(tuán)取代的亞甲基羥基或C1-4烷基，其中的烷基可選地進(jìn)一步被式NRrRs基團(tuán)取代，其中的Rr和Rs獨(dú)立地代表H或C1-6烷基。
不言而喻的是，任何本文所述的含有三個或更多原子的鏈的基團(tuán)表示這樣的基團(tuán)，其中的鏈可以是直鏈的或支鏈的。例如，烷基可以包含丙基，后者包括正丙基和異丙基，和丁基，后者包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語C3-12環(huán)烷基包括橋接基團(tuán)，例如金剛烷基。本文所用的術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
式I化合物可以以與藥學(xué)上可接受的酸的鹽形式存在。本發(fā)明包括這樣的鹽。鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或它們的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和氨基酸、例如谷氨酸的鹽。這些鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備。
某些具有酸性取代基的式I化合物可以以與藥學(xué)上可接受的堿的鹽形式存在。本發(fā)明包括這樣的鹽。鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備。
某些式I化合物及其鹽可以以一種以上的晶型存在，本發(fā)明包括每種晶型及其混合物。
某些式I化合物及其鹽還可以以溶劑化物、例如水合物的形式存在，本發(fā)明包括每種溶劑化物及其混合物。
某些式I化合物可以含有一個或多個手性中心，并且以不同旋光活性形式存在。若式I化合物含有一個手性中心，則化合物以兩種對映異構(gòu)形式存在，本發(fā)明包括這兩種對映異構(gòu)形式和對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以拆分，例如生成非對映異構(gòu)鹽，后者例如可以通過結(jié)晶法分離；生成非對映異構(gòu)衍生物或配合物，后者例如可以通過結(jié)晶法、氣-液或液相色譜法分離；一種對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)體-特異性試劑的選擇性反應(yīng)，例如酶催酯化；或手性環(huán)境中的氣-液或液相色譜法，例如在手性載體上，例如結(jié)合有手性配體的二氧化硅，或者在手性溶劑的存在下。將被領(lǐng)會到的是，在所需對映異構(gòu)體通過上述分離操作之一轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)實體時，需要進(jìn)一步的釋放所需對映異構(gòu)形式的步驟?；蛘?，特殊的對映異構(gòu)體可以通過采用旋光活性試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成法加以合成，或者通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為其它對映異構(gòu)體。
若式I化合物含有一個以上的手性中心，則它可以以非對映異構(gòu)形式存在。非對映異構(gòu)對可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離，例如色譜法或結(jié)晶法，在每對之內(nèi)的各對映異構(gòu)體可以如上所述加以分離。本發(fā)明包括式I化合物的每種非對映異構(gòu)體及其混合物。
某些式I化合物可以以不同互變異構(gòu)形式或者作為不同幾何異構(gòu)體存在，本發(fā)明包括式I化合物的每種互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合物。
某些式I化合物可以以不同穩(wěn)定構(gòu)象形式存在，它們是可以分離的。例如由于位阻或環(huán)張力的原因，由關(guān)于不對稱單鍵的位阻旋轉(zhuǎn)引起的扭轉(zhuǎn)不對稱使不同構(gòu)象異構(gòu)體的分離成為可行。本發(fā)明包括式I化合物的每種構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。
某些式I化合物可以以兩性離子形式存在，本發(fā)明包括式I化合物的每種兩性離子形式及其混合物。
本發(fā)明化合物可用作絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶的抑制劑。尤其是，本發(fā)明化合物可用作酪氨酸激酶的抑制劑，它們在過度增殖性疾病、尤其在血管生成過程中是重要的。由于這些化合物是抗血管生成的，它們是抑制其中血管生成是重要成分的疾病狀態(tài)發(fā)展的重要物質(zhì)。
現(xiàn)在給出取代基的優(yōu)選定義。
優(yōu)選地，R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
更優(yōu)選地，R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、氨基甲?；籽趸?、3-氨基甲?；趸?、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲?；?、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
最優(yōu)選地，R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲?；?4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲?；趸?苯基、4-氨基甲?；籽趸交?-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲?；趸?苯基、3-氨基甲?；籽趸交?、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲?；交?-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基苯基]、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
優(yōu)選地，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羥基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲?；-甲基氨基甲?；蚇-苯基氨基甲?；?、羧基、硝基和氨基。
更優(yōu)選地，R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲?；?-(N-甲基氨基甲?；?、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基。
本文所用的術(shù)語低級意謂具有1至6個碳原子的基團(tuán)。
本發(fā)明的具體化合物包括3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4-氧化物，3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4，4-二氧化物，3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，3-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，3-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，3-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮，3-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑，1，4-二氫-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，1，4-二氫-4-甲基-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，4，4-二甲基-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，
4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-嗎啉代丙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)嗎啉代乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，3-嗎啉代-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并C1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-甲基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，3-[3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-醇，6-(2-嗎啉代乙氧基)-3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，N-(2-二乙氨基乙基)-3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸，4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸乙酯，
4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，N-(2-二乙氨基乙基)-4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，N-甲基-3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰苯胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺，3-(4-硝基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)吡啶1-氧化物，3-(2-氯-4-吡啶基)-4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺肟，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺，{[4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}氯化銨，N-{[4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}甲酰胺，2-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙醇，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸2-嗎啉代乙基酯，3-(3-硝基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(4-硫代甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(2-萘基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(4-二氟甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，
3-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，3-(4-溴-2-噻吩基)-4，5-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(4-芐氧基苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，6，7-二甲氧基-3-(3-苯氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，6，7，8-三甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羥甲基)苯酚，2-甲氧基-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，2-氯-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，2-甲氧基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，3-氯-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，2-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙酰胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二乙氨基乙酰苯胺，4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，3-(4-氨基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-(4-羥基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈，7-甲氧基-3-(4-甲磺酰苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，4-甲基-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-4-醇，N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二異丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二異丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-哌啶子基乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-哌啶子基丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(硫代嗎啉-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(硫代嗎啉-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(全氫氮雜革-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(全氫氮雜革-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-異丙基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-丁-2-基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-甲基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-乙基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-戊基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-溴乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3，3，3-三氟丙-1-基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(環(huán)丙甲基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(環(huán)己甲基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-氯環(huán)戊基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二甲氨基)丙-2-基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-己基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-叔丁基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[7-(N，N-二甲氨基)庚基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-戊基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-仲丁基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2，5-二氯戊基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2，2-二氟乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-氯乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌啶子基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基高哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)高哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二丙氨基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二甲氨基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氟代乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，5-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，4-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，5-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，3-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-硝基苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-硝基苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，3，3-三氟丙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)異丁酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)異戊酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基丁酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基戊酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-乙基丁酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)新戊酰苯胺，
4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4，4-二甲基戊酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)環(huán)己酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)三氟乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)五氟丙酰苯胺，氟代-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，3，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，4-氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2-氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，3-氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2，4-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2，3-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，4-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，3-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，3，3，3-三氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)異丁酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)異戊酰胺，2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，2-乙基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)新戊酰胺，4，4-二甲基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)環(huán)己烷甲酰胺，
三氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，五氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，2-羥基-N-(2-嗎啉代乙基)-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-(2-嗎啉代丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羥基苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羥基苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(N，N-二異丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(N，N-二異丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-(2-哌啶子基乙基)-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，
2-羥基-N-(2-哌啶子基丙基)-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(硫代嗎啉-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(硫代嗎啉-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(全氫氮雜革-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(全氫氮雜革-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-嗎啉代乙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-嗎啉代丙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基乙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基丙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代嗎啉-1-基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代嗎啉-1-基)丙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)丙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯胺，N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]苯胺，4-(6-乙酰氨基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，N-(3-甲氧基丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)嗎啉代乙酰胺，
N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)嗎啉代乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌啶子基乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)硫代嗎啉代乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌嗪-1-基乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吡咯烷-1-基乙酰胺，2-(N，N-二乙氨基)-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二丙氨基)乙酰胺，4-(6-氨基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]苯甲酰胺，3-[3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(3-哌啶子基丙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(N，N-二丙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(N，N-二丙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，二羥基-4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷，4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛，4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]芐胺三鹽酸鹽，4-(4-氧代-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟，3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑三鹽酸鹽，
N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4’-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二鹽酸鹽，N-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-嗎啉代乙酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三鹽酸鹽，4’-(1-乙?；?1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，3-[4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，3-(4-異氰酸根合苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，2-(二乙氨基)乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-嗎啉代乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，3-(二芐氨基)丙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，1-甲基-2-丙氧基乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-(1-甲基四氫-1H-2-吡咯基)乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-(二乙氨基)-1-甲基乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，
N-[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-嗎啉代乙基)脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(二-甲氨基)-1-甲基乙基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-四氫-2-呋喃基甲脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-呋喃甲基)脲，N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-環(huán)丁基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-哌啶子基乙基)脲，N-芐基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(二乙氨基)丁基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-噻吩基)乙基]脲，N-[3-(二乙氨基)丙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[(1-乙基四氫-1H-2-吡咯基)甲基]脲，N-(2，5-二氟芐基)-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]脲，
N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2，3-二羥基丙基)脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酰胺，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-azetane甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺，N-芐基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-甲脲，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-1-哌嗪甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)脲，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N-甲脲，N，N-二[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吡啶甲基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(3-吡啶甲基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(4-吡啶甲基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-羥乙基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[7-(二-甲氨基)庚基]脲及其藥學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)體。
另外由式I代表的具體化合物如下表所示。這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明內(nèi)。 X＝(CH2)n表1 X＝(CH2)n表2 表3
R1＝H
本發(fā)明進(jìn)一步包括這些化合物在藥物組合物中的用途，該組合物包含藥學(xué)上有效量的上述化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。這些藥物組合物對個體給藥，能夠延緩或終止以血管生成為輔的疾病中的血管生成發(fā)展，或者治療水腫、積液、滲出液或腹水和其它與血管通透性過高有關(guān)的疾病。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明化合物具有抗血管生成性質(zhì)。這些抗血管生成性質(zhì)至少在部分程度上基于血管生成發(fā)展所必需的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的抑制作用。出于這個原因，這些化合物作為活性試劑，能夠治療疾病狀態(tài)，例如關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管瘤、心肌血管生成、冠狀與腦側(cè)副管、缺血性四肢血管生成、傷口愈合、與消化性潰瘍螺桿菌有關(guān)的疾病、骨折、貓抓熱、潮紅、新生血管性青光眼和視網(wǎng)膜病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟的視網(wǎng)膜病或與衰老有關(guān)的黃斑變性。另外，這些化合物有些作為活性試劑，能夠治療實體腫瘤、惡性腹水、造血系統(tǒng)癌癥和過度增殖性病癥，例如甲狀腺增生(尤其是Grave氏病)和囊腫(例如以多囊性卵巢綜合征(Stein-Leventhal綜合征)為特征的卵巢基質(zhì)血管過多)，因為為了生長和/或轉(zhuǎn)移，這樣的疾病需要血管細(xì)胞增殖。
進(jìn)而，某些化合物作為活性試劑，能夠治療灼傷、慢性肺疾病、中風(fēng)、息肉、過敏、慢性與變應(yīng)性炎癥、卵巢過度刺激綜合征、與腦腫瘤有關(guān)的腦水腫、高空、創(chuàng)傷或低氧誘發(fā)的腦或肺水腫、眼與黃斑水腫、腹水、和其它表現(xiàn)為血管通透性過高、積液、滲出液、蛋白質(zhì)外滲或水腫的疾病。化合物還將可用于治療這樣的病癥，其中蛋白質(zhì)外滲引起纖維蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促進(jìn)了基質(zhì)增生(例如纖維變性、硬變和腕管綜合征)。
VEGF的獨(dú)特之處在于它們是已知有助于血管通透性過高和水腫形成的唯一的血管生成生長因子。的確，與很多其它生長因子的表達(dá)或給藥有關(guān)的血管通透性過高和水腫似乎是通過VEGF的產(chǎn)生而介導(dǎo)的。炎性細(xì)胞因子刺激VEGF產(chǎn)生。低氧導(dǎo)致大量組織內(nèi)顯著的VEGF增量調(diào)節(jié)，由此導(dǎo)致涉及梗塞、阻塞、缺血、貧血或循環(huán)功能缺損的情形，通常引起VEGF/VPF介導(dǎo)的應(yīng)答。血管通透性過高、有關(guān)的水腫、跨內(nèi)皮交換改變和經(jīng)常伴有血細(xì)胞滲出的大分子外滲能夠?qū)е逻^度的基質(zhì)沉積、異常的基質(zhì)增生、纖維變性等。因此，VEGF介導(dǎo)的通透性過高能夠明顯有助于具有這些病因?qū)W特征的病癥。
設(shè)想上述病癥通過涉及KDR/VEGFR-2和/或Flt-1/VEGFR-1酪氨酸激酶的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的介導(dǎo)作用，達(dá)到顯著程度。通過抑制這些酪氨酸激酶的活性，上述病癥的發(fā)展被抑制了，因為疾病狀態(tài)的血管生成或血管通透性過高因素被嚴(yán)重縮減了。本發(fā)明化合物的作用通過其對特定酪氨酸激酶的選擇性，導(dǎo)致副作用的最小化，而如果使用較低選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，則會發(fā)生這些副作用。
本發(fā)明化合物對蛋白激酶具有抑制活性。也就是說，這些化合物通過蛋白激酶調(diào)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。本發(fā)明化合物抑制絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶類的蛋白激酶。尤其是，這些化合物選擇性地抑制KDR/FLK-1/VEGFR-2酪氨酸激酶的活性。某些本發(fā)明化合物還抑制其它下列激酶的活性酪氨酸激酶、例如Flt-1/VEGFR-1，8rc亞族激酶、例如Lck、Src、fyn、yes等。另外，有些本發(fā)明化合物顯著抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如在細(xì)胞周期進(jìn)程中起到重要作用的CDK。本發(fā)明這類化合物對特定蛋白激酶的效力和特異性經(jīng)常能夠通過改變?nèi)〈男再|(zhì)、數(shù)量和排列(即R1、R2、R3、R4、R5和R6)和構(gòu)象限制加以改變和優(yōu)化。另外，某些化合物的代謝產(chǎn)物也可以具有顯著的蛋白激酶抑制活性。
本發(fā)明化合物當(dāng)對需要這些化合物的個體給藥時，抑制這些個體血管通透性過高和水腫的形成。這些化合物據(jù)信通過抑制KDR酪氨酸激酶的活性起作用，后者參與血管通透性過高和水腫形成的過程。KDR酪氨酸激酶也可以稱之為FLK-1酪氨酸激酶、NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸激酶。當(dāng)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或另一種活化配體(例如VEGF-C、VEGF-D或HIV Tat蛋白)與位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的KDR酪氨酸激酶受體結(jié)合時，KDR酪氨酸激酶被活化。在這種KDR酪氨酸激酶活化作用之后，出現(xiàn)血管的通透性過高，體液從血流穿過血管壁進(jìn)入組織間隙，由此形成水腫區(qū)。這種應(yīng)答還經(jīng)常伴有血細(xì)胞滲出。類似地，過度的血管通透性過高能夠破壞重要組織和器官(例如肺和腎)內(nèi)跨越內(nèi)皮的正常分子交換，由此導(dǎo)致大分子外滲和沉積。KDR刺激作用據(jù)信有利于隨后的血管生成過程，在對該刺激作用的急性應(yīng)答之后，延長了的KDR酪氨酸激酶刺激作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與趨化性和新血管的生成。抑制KDR酪氨酸激酶活性可以通過阻滯活化配體的產(chǎn)生、阻滯活化配體與KDR酪氨酸激酶受體結(jié)合、防止受體的二聚作用和磷酸轉(zhuǎn)移作用、抑制KDR酪氨酸激酶的酶活性(抑制酶的磷酸化功能)或一些其它干擾下游信號的機(jī)理(D.Mukhopedhyay等《癌癥研究》581278-1284(1998)及其參考文獻(xiàn))，由此可以抑制和最小化通透性過高以及有關(guān)的外滲、隨后的水腫形成與基質(zhì)沉積、和血管生成應(yīng)答。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性而不顯著抑制Flt-1酪氨酸激酶(Flt-1酪氨酸激酶也稱之為VEGFR-1酪氨酸激酶)活性的性質(zhì)。KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶是通過VEGF分別與KDR酪氨酸激酶受體和Flt-1酪氨酸激酶受體結(jié)合而被活化的。由于Flt-1酪氨酸激酶活性可以介導(dǎo)內(nèi)皮供養(yǎng)和血管功能中的重要環(huán)節(jié)，因此對這種酶活性的抑制作用可引起毒副作用。至少，這種抑制作用對阻滯血管生成應(yīng)答、血管通透性過高的誘發(fā)和水腫的形成來說是不必要的，因此對個體來說是浪費(fèi)的和沒有價值的。某些優(yōu)選的本發(fā)明化合物是獨(dú)一無二的，因為它們抑制被活化配體所活化的一種VEGF-受體酪氨酸激酶(KDR)的活性，但不抑制也是被某些活化配體所活化的其它受體酪氨酸激酶，例如Flt-1。優(yōu)選的本發(fā)明化合物因此在它們的酪氨酸激酶抑制活性上是選擇性的。
本發(fā)明化合物還可用于治療潰瘍--細(xì)菌性、真菌性、莫倫氏潰瘍——和潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明化合物還可用于治療這樣的疾病，其中在病毒感染中出現(xiàn)所不需要的血管生成、水腫或基質(zhì)沉積，例如單純性皰疹、帶狀皰疹、AIDS、卡波濟(jì)氏肉瘤、原生動物感染與弓形體病、子宮內(nèi)膜異位、卵巢刺激過強(qiáng)綜合征、全身性狼瘡、肉樣瘤病、滑膜炎、克羅恩氏病、鐮狀細(xì)胞性貧血、Lyme氏病、類天皰瘡、佩吉特氏病、粘滯性過高綜合征、奧斯勒-韋伯-朗杜氏病、慢性炎癥、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，以及創(chuàng)傷、放射或中風(fēng)繼發(fā)的水腫。
本發(fā)明化合物還可用于治療眼部疾病，例如眼部與黃斑水腫、眼部新血管疾病、鞏膜炎、放射狀角膜切開術(shù)、眼色素層炎、玻璃體炎、近視、視覺凹點、慢性視網(wǎng)膜脫落、激光后并發(fā)癥、結(jié)膜炎、眼底黃斑癥和伊耳斯氏病，以及視網(wǎng)膜病和黃斑變性。
本發(fā)明化合物還可用于治療心血管疾病，例如動脈粥樣硬化、再狹窄、血管阻塞和頸動脈阻塞性疾病。
本發(fā)明化合物還可用于治療與癌癥有關(guān)的適應(yīng)癥，例如實體腫瘤、肉瘤(尤其是尤因氏肉瘤和骨肉瘤)、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、造血系統(tǒng)惡性腫瘤(包括白血病和淋巴瘤)、腫瘤誘發(fā)的胸膜或心包積液和惡性腹水。
本發(fā)明化合物還可用于治療糖尿病，例如青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病和微血管病。
已設(shè)想上述病癥通過涉及VEGF受體(例如KDR和Flt-1)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性的介導(dǎo)作用，達(dá)到顯著程度。通過抑制這些受體酪氨酸激酶的活性，上述病癥的發(fā)展被抑制了，因為疾病狀態(tài)的血管生成因素被嚴(yán)重縮減了。本發(fā)明化合物的作用通過其對特定酪氨酸激酶的選擇性，導(dǎo)致副作用的最小化，而如果使用較低選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，則會發(fā)生這些副作用。
另一方面，本發(fā)明提供如上文最初定義的式I化合物(包括附帶條件)，這些化合物用作藥物，尤其是作為蛋白激酶活性的抑制劑，例如酪氨酸激酶活性、絲氨酸激酶活性和蘇氨酸激酶活性的抑制劑。另一方面，本發(fā)明提供如上文最初定義的式I化合物(包括附帶條件)在藥物制備中的用途，這些藥物用于抑制蛋白激酶活性。
本發(fā)明中，適用下列定義“藥學(xué)上可接受的鹽”指這樣的鹽，它們保留游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)，它們是通過與下列酸的反應(yīng)而得到的，無機(jī)酸、例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或有機(jī)酸、例如磺酸、羧酸、有機(jī)磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、乳酸、酒石酸等。
“烷基”指飽和的脂族烴，包括具有1至4個碳的直鏈和支鏈基團(tuán)。
“烷氧基”指“O-烷基”，其中的“烷基”是如上所述定義的。
藥物制劑本發(fā)明化合物本身或其與適當(dāng)載體或賦形劑混合的藥物組合物可以對人類患者按一定劑量給藥，治療或改善血管通透性過高、水腫和有關(guān)的病癥。這些化合物的混合物還可以以單純的混合物或適當(dāng)配制的藥物組合物形式對患者給藥。治療學(xué)上的有效劑量進(jìn)一步指化合物足以防止或減弱不適當(dāng)?shù)男卵苄纬?、過度增殖性病癥的發(fā)展、水腫、與VEGF有關(guān)的通透性過高和/或與VEGF有關(guān)的低血壓。本申請化合物的制劑與給藥技術(shù)可以參見《Remington藥物科學(xué)》MackPublishing Co.，Easton，PA新版。
給藥途徑適合的給藥途徑例如可以包括口服、滴眼、直腸、經(jīng)粘膜、局部或腸內(nèi)給藥；腸胃外釋放，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。
或者，化合物可以按局部方式而不是全身方式給藥，例如將化合物直接注射到水腫部位，經(jīng)常是藥庫或緩釋制劑的形式。
此外，可以采用靶向藥物釋放系統(tǒng)進(jìn)行給藥，例如涂有內(nèi)皮細(xì)胞特異性抗體的脂質(zhì)體。
組合物/制劑本發(fā)明的藥物組合物可以按本身已知的方式加以制備，例如借助常規(guī)的混合、溶解、造粒、成丸、磨光、乳化、包封、包埋或凍干處理。
按照本發(fā)明采用的藥物組合物因此可以按常規(guī)方式加以配制，其中使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成藥學(xué)上可以使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑。
用于注射時，本發(fā)明藥物可以配制成水溶液，優(yōu)選為生理學(xué)上相容的緩沖溶液，例如Hanks溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖溶液。用于經(jīng)粘膜給藥時，在制劑中采用適合于待透入屏障的滲透劑。這樣的滲透劑是本領(lǐng)域公知的。
用于口服給藥時，化合物易于這樣配制，將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體混合。這樣的載體使本發(fā)明化合物能夠配制成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊劑、液體、凝膠、糖漿劑、結(jié)晶漿液、懸浮液等，所治療的患者口服攝入之。口服藥物制劑可以這樣得到，將活性化合物與固體賦形劑混合，可選地研磨所得混合物，加工該混合物為顆粒，如果需要的話加入適當(dāng)?shù)闹鷦?，得到片劑或糖衣丸芯。適合的賦形劑尤其是填充劑，例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，可以加入崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
糖衣丸芯具有適當(dāng)?shù)陌?。為此，可以使用濃縮的糖溶液，其中可以可選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、涂漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦璋轮屑尤肴玖匣蛏兀澡b別或區(qū)分不同組合的活性化合物劑量。
可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合式膠囊以及由明膠與一種增塑劑、例如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊。推入配合式膠囊可以含有活性成分與下列的混合物，填充劑、例如乳糖，粘合劑、例如淀粉，和/或潤滑劑、例如滑石或硬脂酸鎂，以及可選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可以加入穩(wěn)定劑。所有口服給藥制劑的劑量都應(yīng)當(dāng)適合于這樣的給藥方式。
用于經(jīng)頰給藥時，組合物可以采取按常規(guī)方式配制的片劑或錠劑。
用于吸入給藥時，按照本發(fā)明采用的化合物適宜以噴霧劑的形式從加壓包裝或噴霧器中釋放出來，這要用到適合的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供一個閥門加以確定，以釋放計量的量。用在吸入器或吹入器中的諸如明膠等的膠囊和藥筒可以配制成含有化合物與適合的粉末基質(zhì)、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
化合物可以配制成腸胃外注射給藥的方式，例如藥團(tuán)注射或連續(xù)輸注。注射制劑可以存在于單位劑型內(nèi)，例如安瓿或多劑容器，另加入防腐劑。組合物可以采取諸如在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液的形式，并且可以含有制劑用試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶性活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸液可以制成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺乙?。適合的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖?？蛇x地，懸液還可以含有適合的穩(wěn)定劑或提高化合物溶解度的試劑，以便制備高濃縮的溶液。
或者，活性成分可以是粉末的形式，使用前與適合的載體構(gòu)成制劑，例如無菌無熱原的水。
化合物還可以配制在直腸組合物中，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。
除了前述制劑以外，化合物還可以配制成藥庫制劑。這類長期發(fā)揮作用的制劑可以通過植入給藥(例如皮下或肌內(nèi)植入，或者通過肌內(nèi)注射)。因此，例如，化合物可以用適合的聚合材料或疏水材料(例如配制成在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂進(jìn)行配制，或者配制成微溶性衍生物，例如微溶性鹽。
用于本發(fā)明疏水性化合物的藥物載體的實例是一種助溶劑系統(tǒng)，其中包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水可混合性有機(jī)聚合物和含水相。助溶劑系統(tǒng)可以是VPD助溶劑系統(tǒng)。VPD是3％w/v苯甲醇、8％w/v非極性表面活性劑聚山梨酸酯80與65％w/v聚乙二醇300的無水乙醇溶液。VPD助溶劑系統(tǒng)(VPD5W)由用5％葡萄糖水溶液稀釋為1∶1的VPD組成。這種助溶劑系統(tǒng)充分溶解疏水性化合物，全身給藥后其本身產(chǎn)生低毒性。自然，可以在相當(dāng)程度上改變助溶劑系統(tǒng)的比例而不會破壞它的溶解性和毒性特征。此外，可以改變助溶劑組分的種類例如，可以使用其它低毒性非極性表面活性劑代替聚山梨酸酯80；可以改變聚乙二醇級分大?。黄渌锵嗳菪跃酆衔锟梢蕴鎿Q聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其它糖或多糖可以取代葡萄糖。
或者，可以采用疏水性藥物化合物的其它釋放系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是熟知的疏水性藥物的釋放載體實例?？梢圆捎媚承┯袡C(jī)溶劑，例如二甲基亞砜，盡管通常以更高的毒性為代價。另外，化合物可以用緩釋系統(tǒng)釋放，例如固體疏水性聚合物的半透過性基質(zhì)，其中含有治療劑。公認(rèn)的緩釋材料有很多，都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。因其化學(xué)性質(zhì)而異，緩釋膠囊可以釋放化合物長達(dá)幾周至100天以上。因治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性而異，可以采用另外的蛋白質(zhì)穩(wěn)定化策略。
藥物組合物還可以包含適合的固體或凝膠相載體或賦形劑。這類載體或賦形劑實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠、和聚合物，例如聚乙二醇。
可以提供本發(fā)明的很多有機(jī)分子化合物與藥學(xué)上相容的抗衡離子的鹽。藥學(xué)上相容的鹽可以是與很多酸形成的，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽比相應(yīng)的游離堿形式更易溶于水性或其它質(zhì)子溶劑。
有效劑量適用于本發(fā)明的藥物組合物包括這樣的組合物，其中含有達(dá)到預(yù)期目的有效量的活性成分。更具體地說，治療有效量意謂有效防止受治療者現(xiàn)有癥狀的發(fā)展或減輕現(xiàn)有癥狀的量。有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
關(guān)于任何用在本發(fā)明方法中的化合物，最初可以根據(jù)細(xì)胞測定法估計治療有效劑量。例如，可以在細(xì)胞和動物模型中用公式計算劑量，使循環(huán)濃度范圍包括在細(xì)胞測定法中測定的IC50(即，達(dá)到給定蛋白激酶活性半數(shù)最大抑制的供試化合物濃度)。在有些情況下，在3至5％血清白蛋白的存在下測定IC50是適當(dāng)?shù)模驗檫@樣的測定接近血漿蛋白質(zhì)對化合物的結(jié)合效應(yīng)。這樣的信息能夠用于更精確地測定對人類有用的劑量。而且，全身給藥最優(yōu)選的化合物在血漿內(nèi)可安全實現(xiàn)的水平下有效地抑制完整細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶信號。
治療學(xué)上的有效劑量指導(dǎo)致患者癥狀改善的化合物的量。該化合物的毒性和治療功效可以在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游飪?nèi)通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作加以測定，例如測定最大耐受劑量(MTD)和ED50(50％最大應(yīng)答的有效劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比例是治療指數(shù)，可以表示為MTD與ED50之間的比。治療指數(shù)高的化合物是優(yōu)選的。從這些細(xì)胞培養(yǎng)物測定法和動物研究中獲得的數(shù)據(jù)可用于計算人用劑量范圍。這些化合物的劑量優(yōu)選地位于包括ED50在內(nèi)的循環(huán)濃度范圍內(nèi)，極少或沒有毒性。劑量可以在該范圍內(nèi)變化，這取決于所采用的劑型和所利用的給藥途徑。各醫(yī)師根據(jù)患者的狀況可以選擇確切的制劑、給藥途徑和劑量(例如參見Fingl等，1975《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》第1章第1頁)。在危象的治療中，可能需要接近MTD的急性藥團(tuán)或輸液的給藥，以獲得快速應(yīng)答。
劑量和間隔可以進(jìn)行具體調(diào)整，使活性部分的血漿水平足以維持激酶調(diào)制作用或最低有效濃度(MEC)。每種化合物的MEC各不相同，不過可以從體外數(shù)據(jù)估計之；例如，使用本文所述的測定法達(dá)到50-90％抑制作用所需濃度。達(dá)到MEC所需劑量將取決于個體特征和給藥途徑。不過，HPLC測定法或生物測定法可用于測定血漿濃度。
劑量間隔也可以用MEC值加以確定?；衔飸?yīng)當(dāng)使用這樣一種方案給藥，即維持血漿水平在MEC以上達(dá)10-90％的時間，優(yōu)選為30-90％，最優(yōu)選為50-90％，直到實現(xiàn)所需的癥狀改善。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可以與血漿濃度無關(guān)。
所給藥的化合物量當(dāng)然將取決于受治療者、受治療者的體重、疾病的嚴(yán)重性、給藥方式和臨診醫(yī)師的判斷。
包裝如果需要的話，化合物可以存在于包裝或分散裝置內(nèi)，其中可以含有一個或多個含有活性成分的單位劑型。包裝例如可以包含金屬或塑料箔，例如泡面包裝(blister pack)。包裝或分散裝置可以附帶給藥說明。配制在相容性藥物載體內(nèi)的、包含本發(fā)明化合物的組合物也可以制備、放置在適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)，標(biāo)注治療適應(yīng)癥。
在有些制劑中，使用本發(fā)明化合物的極小顆粒形式可能是有利的，例如通過流體能量研磨所得到的顆粒。
在本發(fā)明組合物中，如果需要的話，活性化合物可以伴有其它相容性藥理活性成分。例如，本發(fā)明化合物可以與一種或多種另外的藥物試劑結(jié)合給藥，這些試劑抑制或防止VEGF的產(chǎn)生、減弱對VEGF的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答、阻滯細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制血管通透性過高、減少炎癥、抑制或防止水腫的形成或新血管形成。本發(fā)明化合物可以先于、后于或與另外的藥物試劑同時給藥，無論哪種給藥過程都是適當(dāng)?shù)摹Ａ硗獾乃幬镌噭┌ǖ幌抻诳顾[甾族化合物、NSAIDS、ras抑制劑、抗TNF劑、抗IL1劑、抗組胺劑、PAF拮抗劑、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、NO合成酶抑制劑、PKC抑制劑和PI3激酶抑制劑。本發(fā)明化合物和另外的藥物試劑加和地或協(xié)同地發(fā)揮作用。因此，抑制血管生成、血管通透性過高和/或水腫的形成的這樣一種物質(zhì)組合的給藥比單獨(dú)給藥能夠在更大程度上減輕過度增殖性病癥、血管生成、血管通透性過高或水腫的有害作用。在惡性病癥的治療中，預(yù)期與抗增殖性或細(xì)胞毒性化學(xué)療法或放射療法結(jié)合。
本發(fā)明還包含式I化合物作為藥物的用途。
Src和Syk家系激酶都在免疫功能的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。Src家系目前包括Fyn、Lck、Fgr、Fes、Lyn、Src、Yes、Hck和B1k。Syk家系目前認(rèn)為僅包括Zap和Syk。Janus家系激酶參與生長因子和前炎性細(xì)胞因子信號通過大量受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)。盡管對Tec家系激酶成員BTK和ITK在免疫生物學(xué)中的作用的認(rèn)識還不充分，它們受抑制劑調(diào)制這一點可以證實在治療學(xué)上是有益的。激酶RIP、IRAK-1、IRAK-2、NIK、IKK-1和IKK-2參與關(guān)鍵的前炎性細(xì)胞因子TNF和IL-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。由于能夠抑制這些激酶的一種或多種，式I化合物可以充當(dāng)免疫調(diào)制劑，可用于同種移植物的供養(yǎng)和自身免疫病癥的治療。通過調(diào)節(jié)T-細(xì)胞活化作用或炎性過程加強(qiáng)作用的能力，這些化合物可用于治療這樣的自身免疫疾病。由于宿主對實體器官移植物或骨髓移植物對宿主的排斥現(xiàn)象，移植受到目前免疫抑制劑毒性的限制，而將受益于治療指數(shù)改善的有效藥物?；蚨ㄏ?qū)嶒炓呀?jīng)證明了Src在破骨細(xì)胞生物學(xué)中的重要作用，這種細(xì)胞負(fù)責(zé)骨吸收。式I化合物通過它們調(diào)節(jié)Src的能力，也可用于骨質(zhì)疏松癥、骨硬化病、佩吉特氏病、腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥的治療和骨轉(zhuǎn)移瘤的治療。
大量蛋白激酶已經(jīng)證明是原致瘤性的。染色體斷裂(在染色體5上的ltk激酶斷裂點)、象Abl基因那樣與BCR易位(費(fèi)城染色體)、諸如c-Kit或EGFR等中的截斷、或突變(例如Met)導(dǎo)致調(diào)節(jié)障礙的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，使它們從原致瘤性轉(zhuǎn)化為致瘤性產(chǎn)物。在其它腫瘤中，腫瘤形成受到自分泌或副分泌配體/生長因子受體相互作用的驅(qū)使。src家系激酶成員通常參與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，由此加強(qiáng)腫瘤形成，它們可以通過過度表達(dá)或突變而成為致瘤性的。通過抑制這些蛋白質(zhì)的蛋白激酶活性，可以破壞疾病過程。血管再狹窄可能涉及FGF和/或PDGF促進(jìn)的平滑肌與內(nèi)皮細(xì)胞增殖過程。FGFr或PDGFr激酶活性的抑制作用可以是抑制這種現(xiàn)象的有效策略。因此，抑制正?；虍惓-kit、c-met、c-fms、src家系成員、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr和其它受體或胞溶性酪氨酸激酶的激酶活性的式I化合物可對良性與新生性增殖性疾病的治療具有重要意義。
在很多病理學(xué)條件下(例如原發(fā)性實體腫瘤與轉(zhuǎn)移瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、由不適當(dāng)眼部新血管形成引起的失明、牛皮癬和動脈粥樣硬化)，疾病進(jìn)程依持續(xù)性血管生成而定。經(jīng)常由疾病組織或有關(guān)炎性細(xì)胞產(chǎn)生的多肽生長因子和它們相應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體酪氨酸激酶(例如KDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、Tie-2/Tek和Tie)對刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長、移行、組織、分化和建立必要的新功能脈管系統(tǒng)來說是必需的。作為VEGF的“血管通透性因子”活性介導(dǎo)血管通透性過高的結(jié)果，VEGFR激酶的VEGF刺激作用據(jù)信也在下列病理學(xué)條件下起到重要作用腫瘤腹水、腦與肺水腫、胸膜與心包積液、遲發(fā)型過敏反應(yīng)、創(chuàng)傷、灼傷、局部缺血繼發(fā)的組織水腫與器官機(jī)能障礙、糖尿病并發(fā)癥、子宮內(nèi)膜異位、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、心肺旁路術(shù)后低血壓與通透性過高、和導(dǎo)致青光眼的眼水腫或由不適當(dāng)新血管形成引起的失明。除了VEGF以外，最近鑒定的VEGF-C和VEGF-D、以及HIV-Tat蛋白也能通過刺激VEGFR激酶引起血管通透性過高應(yīng)答。Tie-2也在選定的造血干細(xì)胞群內(nèi)被表達(dá)，其中它可能在細(xì)胞的募集、粘連、調(diào)節(jié)和分化中起作用(《血液》89，4317-4326(1997))；這種表達(dá)Tie-2的細(xì)胞群可以充當(dāng)循環(huán)血管生成內(nèi)皮祖代。某些能夠阻滯內(nèi)皮細(xì)胞特異性激酶活性的根據(jù)式I的試劑因此能夠抑制涉及這些情形的疾病進(jìn)程。
式I化合物或其鹽、或含有治療學(xué)上有效量它們的藥物組合物因此可用于良性與新生性增殖性疾病和免疫系統(tǒng)病癥的治療。這樣的疾病包括自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、I型糖尿病、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、炎性腸疾病、重癥肌無力和全身性紅斑狼瘡；牛皮癬、器官移植排斥(例如腎排斥、移植物對宿主的疾病)、良性與新生性增殖性疾病、人類癌癥，例如肺、乳腺、胃、膀胱、結(jié)腸、胰腺、卵巢、前列腺和直腸癌癥，和造血性惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)，以及涉及不適當(dāng)血管形成的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟的視網(wǎng)膜病、由與衰老有關(guān)的黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新血管形成和人類嬰兒血管瘤。另外，這些抑制劑可用于治療涉及VEGF介導(dǎo)的水腫、腹水、積液和滲出液的病癥，例如包括黃斑水腫、腦水腫和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)。
本發(fā)明化合物還可用于上述疾病的預(yù)防。
本發(fā)明在進(jìn)一步的方面提供式I化合物或其鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療哺乳動物、特別是人類的血管通透性過高、血管生成依賴性病癥、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)病癥。
本發(fā)明還提供治療血管通透性過高、不適當(dāng)新血管形成、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)病癥的方法，該方法包括在需要時將治療學(xué)上有效量的式I化合物對哺乳動物、特別是人類給藥。
通過下述操作可以測定化合物抑制這些蛋白激酶的體外效力。
化合物的效力可以通過供試化合物相對于對照而言抑制外源性底物(例如合成的肽(Z.Songyang等《自然》373536-539))磷酸化作用的量加以測定。
用桿狀病毒群系統(tǒng)產(chǎn)生KDR酪氨酸激酶使用從HUVEC細(xì)胞分離的cDNA，通過PCR生成人KDR細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(aa789-1354)的編碼序列。另外在該蛋白質(zhì)的N-末端引入多-His6序列。將該片段克隆到轉(zhuǎn)染載體pVL1393的Xbal和Notl部位。通過用BaculoGold轉(zhuǎn)染試劑(PharMingen)進(jìn)行共轉(zhuǎn)染，生成重組桿狀病毒群(BV)。對重組BV進(jìn)行噬斑純化，通過Western分析驗證之。關(guān)于蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，使SF-9細(xì)胞生長在SF-900-II培養(yǎng)基內(nèi)，濃度為2x106/ml，按每個細(xì)胞0.5噬斑形成單位(MOI)進(jìn)行感染。感染后48小時收獲細(xì)胞。
KDR的純化向來自1L細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞顆粒中加入50ml Triton X-100溶胞緩沖液(20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％TritonX-100，1mM PMSF，10μg/ml抑肽酶，1μg/m1亮肽素)，溶解表達(dá)SF-9細(xì)胞的(His)6KDR(aa789-1354)。將溶胞產(chǎn)物在4℃Sorval SS-34離心機(jī)內(nèi)以19,000rpm離心30分鐘。將溶胞產(chǎn)物裝入5ml NiCl2螯合瓊脂糖柱，用50mMHEPES，pH 7.5、0.3MNaCl平衡。用含有0.25M咪唑的相同緩沖液洗脫KDR。用SDS-PAGE和測量激酶活性的ELISA測定法(見下)分析柱餾分。使純凈的KDR交換在25mMHEPES，pH 7.5、25mM NaCl、5mM DTT緩沖液內(nèi)，儲存在-80℃下。
人Tie-2激酶的產(chǎn)生和純化使用從人胎盤模板分離的cDNA，通過PCR生成人Tie-2細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(aa775-1124)的編碼序列。在N-末端引入多-His6序列，將該構(gòu)建物克隆到轉(zhuǎn)染載體pVL1939的Xbal和Notl部位。通過用BaculoGold轉(zhuǎn)染試劑(PharMingen)進(jìn)行共轉(zhuǎn)染，生成重組BV。對重組BV進(jìn)行噬斑純化，通過Western分析驗證之。關(guān)于蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，使SF-9昆蟲細(xì)胞生長在SF-900-II培養(yǎng)基內(nèi)，濃度為2×106/ml，按0.5MOI進(jìn)行感染。用于篩選的His-標(biāo)記激酶的純化類似于KDR所述。
人Flt-1酪氨酸激酶的產(chǎn)生和純化使用桿狀病毒群表達(dá)載體pVL1393(Phar Mingen，LosAngeles，CA)。將編碼多-His6的核苷酸序列置于編碼人Flt-1全部細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域(氨基酸786-1338)的核苷酸區(qū)域的5’位置。使用從HUVEC細(xì)胞分離的cDNA文庫，通過PCR生成編碼激酶結(jié)構(gòu)域的核苷酸序列。組氨酸殘基使蛋白質(zhì)的親和純化能夠以類似于KDR和ZAP70的方式進(jìn)行。感染SF-9昆蟲細(xì)胞，多重性為0.5，感染后48小時收獲。
EGFR酪氨酸激酶來源EGFR購自Sigma(Cat#E-3641；500單位/50μ1)，EGF配體是從Oncogene Research Products/Calbiochem獲得的(Cat#PF011-100)。
ZAP70的表達(dá)所用桿狀病毒群表達(dá)載體是pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。將編碼氨基酸M(H)6 LVPR9S的核苷酸序列置于編碼全部ZAP70(氨基酸1-619)的區(qū)域5’位置。使用從Jurkat不死化T-細(xì)胞分離的cDNA文庫，通過PCR生成編碼ZAP70編碼區(qū)域的核苷酸序列。組氨酸殘基使蛋白質(zhì)的親和純化能夠進(jìn)行(參見下文)。LVPR9S橋構(gòu)成識別序列，用于通過凝血酶的蛋白分解作用，使從酶中能夠除去親和標(biāo)記。感染SF-9昆蟲細(xì)胞，感染多重性為0.5，感染后48小時收獲。
ZAP70的提取和純化在由20mM Tris，pH 8.0、137mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1mM PMSF、1μg/ml亮肽素、10μg/ml抑肽酶與1mM原釩酸鈉組成的緩沖液中溶解SF-9細(xì)胞。將可溶性溶胞產(chǎn)物裝入螯合瓊脂糖HiTrap柱(Pharmacia)，在50mM HEPES，pH 7.5、0.3M NaCl中平衡。融合蛋白用250mM咪唑洗脫。酶儲存在含有50mM HEPES，pH7.5、50mMNaCl與5mM DTT的緩沖液中。
Lck來源Lck或Lck的截斷形式可以在商業(yè)上獲得(例如來自UpstateBiotechno logy Inc.(Saranac Lake，N.Y.)和Santa CruzBiotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca.))，或者使用常規(guī)方法從已知的天然或重組來源純化。
PTK的酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)用于檢測和測量酪氨酸激酶活性的存在。ELISA是按照已知方法進(jìn)行的，例如Voller等，1980“酶聯(lián)免疫吸附測定法”，《臨床免疫學(xué)手冊》第2版，Rose和Friedman編，359-371頁，美國微生物學(xué)會，華盛頓特區(qū)。
修改所公開的方案，使其適合測定特異性PTK的活性。例如，下面提供用于進(jìn)行ELISA實驗的優(yōu)選方案。為了測定化合物對其它受體PTK家系成員以及非受體酪氨酸激酶的活性而修改這些方案，這完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)。為了測定抑制劑的活性，在測定中采用通用的PTK底物(例如聚(Glu4 Tyr)的無規(guī)共聚物，20,000-50,000MW)以及ATP(通常為5μM)，濃度大約兩倍于表現(xiàn)Km。
下列操作用于測定本發(fā)明化合物對KDR、Flt-1、Tie-2、EGFR和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制效果緩沖液和溶液PGT聚(Glu Tyr)4∶1在-20℃下儲存粉末。將粉末溶于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，得到50mg/ml溶液。在-20℃下儲存1ml等分試樣。在制備平板時用GibcoPBS稀釋至250μg/ml。
反應(yīng)緩沖液100mM Hepes，20mM MgCl2，4mM MnCl2，5mM DTT，0.02％BSA，200μM NaVO4，pH 7.10ATP在-20℃下儲存100mM等分試樣。用水稀釋至20μM。
洗滌緩沖液含有0.1％吐溫20的PBS。
抗體稀釋緩沖液0.1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液。
TMB底物使用前將TMB底物與過氧化物溶液按9∶1混合，或者使用來自Neogen的K-藍(lán)底物。
終止溶液1M磷酸。
操作1、平板的制備將PBS中的PGT儲備溶液(50mg/ml，冷凍)稀釋至250μg/ml。在Corning改性平底高親和性ELISA平板(Corning#25805-96)的每孔內(nèi)加入125μl。向空白小孔內(nèi)加入125μl PBS。覆蓋上密封條，在37℃下恒溫過夜。用250μl洗滌緩沖液洗滌1次，在37℃干燥恒溫箱內(nèi)干燥約2小時。將涂有樣本的平板儲存在4℃密封袋內(nèi)備用。
2、酪氨酸激酶反應(yīng)
-在20％DMSO水溶液中制備4x濃度的抑制劑溶液。
-制備反應(yīng)緩沖液。
-制備酶溶液，以便在50μ1內(nèi)有所需的單位數(shù)，例如對KDR來說，反應(yīng)中制成1ng/μl，每孔共計50ng。儲存在冰上。
-用100mM儲備水溶液制成20μM的4x ATP溶液。儲存在冰上。
-每孔加入50μl酶溶液(通常為5-50ng酶/孔，這取決于激酶的特異性活性)。
-加入25μl 4x抑制劑。
-加入25μl 4x ATP，用于抑制劑測定。
-在室溫下恒溫10分鐘。
-每孔加入50μl 0.05N HCI終止反應(yīng)。
-洗滌平板。
**最終反應(yīng)濃度5μM ATP，5％DMSO。
3、抗體結(jié)合-將1mg/ml等分試樣PY20-HRP(Pierce)抗體(磷酸酪氨酸抗體)用0.1％BSA的PBS溶液稀釋至50ng/ml，分2步稀釋(100x，然后200x)。
-每孔加入100μl Ab。在室溫下恒溫1小時。在4℃下恒溫1小時。
-洗滌平板4次。
4、顏色反應(yīng)-制備TMB底物，每孔加入100μl。
-在650nm下監(jiān)測0D，直至達(dá)到0.6。
-用1M磷酸終止。在平板讀數(shù)器上搖動。
-立即在450nm下讀取OD。
最佳恒溫時間和酶反應(yīng)條件因不同的酶制劑而有輕微變化，每批憑經(jīng)驗加以確定。
關(guān)于Lck，所用反應(yīng)緩沖液是100mM MOPSO，pH 6.5、4mM MnCl2、20mM MgCl2、5mM DTT、0.2％BSA、200mM NaVO4，測定條件類似上述。
式I化合物可以在疾病治療中具有治療學(xué)應(yīng)用，這些疾病涉及已經(jīng)被鑒定的、包括本文沒有提到的、以及尚未被鑒定的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，它們都被式I化合物所抑制。所有本文例證的化合物都在50微摩爾或以下的濃度下顯著抑制KDR激酶。有些本發(fā)明化合物還在50微摩爾或以下的濃度下顯著抑制其它PTK，例如1ck。
Cdc2來源人重組酶和測定緩沖液可以從商業(yè)來源獲得(New EnglandBiolabs，Beverly，MA.USA)，或者可以用常規(guī)方法從已知的天然或重組來源純化。
Cdc2測定所用方案隨所購試劑提供，僅作微小改變。簡言之，反應(yīng)在緩沖液中進(jìn)行，其組成為50mM Tris，pH 7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2(商品緩沖液)，其中補(bǔ)充有新鮮的300μM ATP(31μCi/ml)和30μg/ml IIIss型組蛋白，以上為最終濃度。反應(yīng)體積為80μl，含有酶單位，時間為20分鐘，溫度為25℃，存在或不存在抑制劑。加入120μl 10％乙酸終止反應(yīng)。從未結(jié)合的標(biāo)記中分離底物，方法是將混合物點在磷酸纖維素試紙上，用75mM磷酸洗滌3次，每次5分鐘。在液體閃爍劑的存在下用β計數(shù)器測量。
某些本發(fā)明化合物在50μM以下的濃度下顯著抑制cdc2。
PKC激酶來源PKC的催化亞單位可以從商業(yè)來源獲得(Calbiochem)。
PKC激酶測定采用放射性激酶測定法，按照已發(fā)表過的操作進(jìn)行(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》3166，1220-1227(1990))。簡言之，所有反應(yīng)都在激酶緩沖液中進(jìn)行，其組成為50mMTris-HCl，pH 7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、100μM ATP、8μM肽、5％DMSO和33P ATP(8Ci/mM)。將化合物與酶在反應(yīng)容器內(nèi)混合，加入ATP和底物混合物引發(fā)反應(yīng)。加入10μl終止緩沖液(5mMATP的75mM磷酸溶液)終止反應(yīng)后，將一部分混合物點在磷酸纖維素濾器上。點上的樣本用75mM磷酸洗滌3次，溫度為室溫，時間為5至15分鐘。用液體閃爍計數(shù)法量化所結(jié)合的放射標(biāo)記。
Erk2酶來源重組鼠酶和測定緩沖液可以從商業(yè)來源獲得(New EnglandBiolabs，Beverly，MA.USA)，或者可以用常規(guī)方法從已知的天然或重組來源純化。
Erk2酶測定簡言之，反應(yīng)在緩沖液中進(jìn)行，其組成為50mM Tris，pH 7.5、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Brij、5％DMSO和10mM MgCl2(商品緩沖液)，其中補(bǔ)充有新鮮的100μM ATP(31μCi/ml)和30μM髓磷脂堿性蛋白，采用供應(yīng)商所推薦的條件。反應(yīng)體積和測定所結(jié)合的放射性的方法如PKC測定法所述(參見上文)。
T-細(xì)胞活化作用的體外模型一旦被有絲分裂素或抗原活化，T-細(xì)胞被誘導(dǎo)分泌IL-2，這是一種支持它們隨后的增殖期的生長因子。因此，人們可以測量從原代T-細(xì)胞或適當(dāng)T-細(xì)胞系中產(chǎn)生的IL-2或細(xì)胞本身的增殖，作為表示T-細(xì)胞活化作用的指標(biāo)。這兩種測定法都詳細(xì)描述在文獻(xiàn)中，它們的參數(shù)也有充分的引證(《免疫學(xué)中的流行方案》Vol 2，7.10.1-7.11.2)。
簡言之，T-細(xì)胞可以通過與變應(yīng)原刺激器細(xì)胞的共培養(yǎng)而被活化，這種過程被稱為單向混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)。按照廠商的指導(dǎo)，應(yīng)答器和刺激器外周血液單核細(xì)胞通過Ficoll-Hypaque梯度(Pharmacia)加以純化。刺激器細(xì)胞在有絲分裂上通過用絲裂霉素C(Sigma)處理或γ照射而被滅活。在有或沒有供試化合物的存在下，將應(yīng)答器與刺激器細(xì)胞共培養(yǎng)，二者比例為2比1。通常，將105個應(yīng)答器與5×104個刺激器混合，平板接種(體積200μl)在U底微量滴定板(CostarScientific)中。將細(xì)胞在RPMI 1640中培養(yǎng)，其中補(bǔ)充有熱滅活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)或從男性供體匯集的人AB血清、以及5×10-5M 2-巰基乙醇和0.5％DMSO。培養(yǎng)物用0.5μCi3H胸苷(Amersham)進(jìn)行脈沖處理，一天后收獲(通常在第三天)。收獲培養(yǎng)物(Betaplate收獲器，Wallac)，用液體閃爍法測定同位素的攝取(Betaplate，Wallac)。
相同培養(yǎng)物系統(tǒng)可用于通過測量IL-2的產(chǎn)生而測定T-細(xì)胞活化作用。培養(yǎng)開始后十八至二十四小時，除去上清液，按照廠商的指導(dǎo)，用ELISA(R and D Systems)測量IL-2濃度。
T-細(xì)胞活化作用的體內(nèi)模型可以在動物模型中試驗化合物的體內(nèi)效力，這些模型已知可直接測量T-細(xì)胞活化作用，或者已經(jīng)證實T-細(xì)胞是效應(yīng)器。恒定比例的T-細(xì)胞受體與單克隆抗-CD3抗體(Ab)的連接反應(yīng)能夠體內(nèi)活化T-細(xì)胞。在這種模型中，對BALB/c小鼠腹膜內(nèi)給以10μg抗-CD3 Ab，兩小時后進(jìn)行驅(qū)血法。接受供試藥物的動物預(yù)先用單劑化合物處理，一小時后進(jìn)行抗-CD3 Ab給藥。用ELISA測量前炎性細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的血清水平，它們是T-細(xì)胞活化作用的指示器。相似的模型采用這樣的體內(nèi)T-細(xì)胞，先用特異性抗原啟動，例如鑰孔血藍(lán)蛋白(KLH)，然后用相同抗原進(jìn)行引流淋巴結(jié)細(xì)胞的次級體外挑戰(zhàn)。如前文所述，細(xì)胞因子的測量用于估計所培養(yǎng)細(xì)胞的活化狀態(tài)。簡言之，在第0天，對C57BL/6小鼠皮下免疫接種乳化在完全Freund佐劑(CFA)中的100μgKLH。在免疫接種前一天，動物預(yù)先用化合物處理，隨后在免疫接種后的第一天、第二天和第三天再用化合物處理。在第4天收獲引流淋巴結(jié)，將它們的細(xì)胞按6×106/ml培養(yǎng)在組織培養(yǎng)基(RPMI1640，其中補(bǔ)充有熱滅活的胎牛血清(HycloneLaboratories)、5×10-5M 2-巰基乙醇和0.5％DMSO)中達(dá)二十四小時和四十八小時。然后用ELISA估計培養(yǎng)物上清液的自分泌T-細(xì)胞生長因子白介素-2(IL-2)和/或IFN-γ水平。
還可以在人疾病的動物模型中試驗鉛化合物。這些模型例如是實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)和膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA)。EAE模型模擬人多發(fā)性硬化，在大鼠和小鼠中都有描述(《美國實驗生物學(xué)會聯(lián)合會會志》52560-2566，1991；鼠模型《實驗室研究》4(3)278，1981；嚙齒動物模型《免疫學(xué)雜志》146(4)1163-8，1991)。簡言之，對小鼠或大鼠免疫接種髓磷脂堿性蛋白(MBP)或其神經(jīng)肽衍生物、和CFA。加入細(xì)菌毒素可以誘發(fā)急性疾病，例如百日咳博代氏桿菌。T-細(xì)胞從MBP/肽免疫接種動物的過繼轉(zhuǎn)移誘發(fā)復(fù)發(fā)性/弛張性疾病。
用II型膠原免疫接種DBA/1小鼠可以誘發(fā)CIA(《免疫學(xué)雜志》142(7)2237-2243)。早在抗原挑戰(zhàn)后十天，小鼠即發(fā)展為關(guān)節(jié)炎的跡象，并且可以長達(dá)免疫接種后九十天。在EAE和CIA模型中，化合物都可以進(jìn)行預(yù)防性給藥，或者在疾病發(fā)作時給藥。有效的藥物應(yīng)當(dāng)降低嚴(yán)重性和/或發(fā)病率。
某些抑制一種或多種血管生成受體PTK和/或參與介導(dǎo)炎性應(yīng)答的蛋白激酶、例如lck的本發(fā)明化合物在這些模型中能夠降低關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性和發(fā)病率。
還可以在小鼠同種移植物模型中試驗化合物，既可以是皮膚的(《免疫學(xué)年評》10333-58，1992；《移植術(shù)》57(12)1701-17D6，1994)，也可以是心臟的(《美國解剖學(xué)雜志》113273，1963)。簡言之，將全厚皮膚移植物從C57BL/6小鼠移植到BALB/c小鼠上。從第六天開始，每天檢查移植物的排斥跡象。在小鼠新生心臟移植模型中，將新生心臟從C57BL/6小鼠異位移植到成年CBA/J小鼠的耳廓上。移植后四至七天心臟開始搏動，用解剖顯微鏡尋找搏動的中止，可以通過觀察對排斥作出估計。
細(xì)胞受體PTK測定下列細(xì)胞測定用于測定不同本發(fā)明化合物對KDR/VEGFR2的活性水平和作用。相似的受體PTK測定采用特異性配體刺激物，使用本領(lǐng)域熟知的工藝可以設(shè)計用于其它酪氨酸激酶。
人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)內(nèi)VEGF-誘發(fā)的KDR磷酸化作用，用蛋白質(zhì)印跡法測量1、HUVEC細(xì)胞(來自所匯集的供體)購自Clonetics(San Diego，CA)，按照廠商指導(dǎo)進(jìn)行培養(yǎng)。僅取早期細(xì)胞傳代(3-8代)用于本測定。使用完全EBM培養(yǎng)液(Clonetics)，將細(xì)胞在100mm平皿(用于組織培養(yǎng)的Falcon；Becton Dickinson；Plymouth，England)中培養(yǎng)。
2、關(guān)于評價化合物的抑制活性，使細(xì)胞受胰蛋白酶作用，按0.5-1.0×105個細(xì)胞/孔接種在6-孔群集平板(CostarCambridge，MA)的每個小孔內(nèi)。
3、接種后3-4天，平板是90-100％融合的。從所有小孔內(nèi)除去培養(yǎng)液，小孔用5-10ml PBS清洗，與5ml EBM基礎(chǔ)培養(yǎng)液恒溫18-24小時，培養(yǎng)液中不加入添加劑(即血清饑餓)。
4、向細(xì)胞中加入抑制劑在1ml EBM培養(yǎng)液中的系列稀釋液(最終濃度25μM、5μM或1μM)，在37℃下恒溫一小時。然后向所有小孔內(nèi)加入在2ml EBM培養(yǎng)液中的人重組VEGF165(R&D Systems)，最終濃度為50ng/ml，在37℃下恒溫10分鐘。未被處理的或僅用VEGF處理的對照細(xì)胞用于估計背景磷酸化作用和VEGF對磷酸化的誘導(dǎo)作用。
所有小孔然后用5-10ml含有1mM原釩酸鈉(Sigma)的冷PBS清洗，將細(xì)胞溶解和刮取在200μlRIPA緩沖液(50mM Tris-HCl，pH 7，150mM NaCl，1％NP-40，0.25％脫氧膽酸鈉，1mM EDTA)中，該緩沖液含有蛋白酶抑制劑(PMSF 1mM，抑肽酶1μg/ml，胃酶抑素1μg/ml，亮肽素1μg/ml，釩酸Na 1mM，氟化Na 1mM)和1μg/ml脫氧核糖核酸酶(所有化學(xué)品均來自Sigma Chemical Company，St Louis，MO)。使溶胞產(chǎn)物在14,000rpm下自旋30分鐘，以排除細(xì)胞核。
然后加入冷(-20℃)乙醇(2體積)沉淀出等量蛋白質(zhì)，時間最短為1小時，最長為過夜。使顆粒狀物在含有5％β-巰基乙醇的Laemli樣本緩沖液(BioRad；Hercules，CA)中重組，沸騰5分鐘。將蛋白質(zhì)用聚丙烯酰胺凝膠電泳(6％，1.5mm Novex，San Diego，CA)解析，用Novex系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上。用牛血清白蛋白(3％)阻滯后，蛋白質(zhì)用抗-KDR多克隆抗體(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或抗-磷酸酪氨酸單克隆抗體(4G10，UpstateBiotechnology，Lake Placid，NY)作為探針在4℃下探測過夜。用山羊抗兔或山羊抗小鼠IgG的HRP-綴合F(ab)2洗滌并恒溫1小時后，用發(fā)射化學(xué)發(fā)光(ECL)系統(tǒng)(Amersham Life Science，ArlingtonHeight，IL)觀察譜帶。某些本發(fā)明化合物實例在不到50μM的濃度下顯著抑制VEGF-誘發(fā)的KDR酪氨酸激酶磷酸化作用。
體內(nèi)子宮水腫模型本測定法測量化合物抑制小鼠子宮重量急性增加的能力，這種現(xiàn)象發(fā)生在雌激素刺激后的前幾個小時內(nèi)。這種子宮重量增加的早期發(fā)作已知是由水腫引起的，而水腫是由子宮脈管系統(tǒng)通透性增加所導(dǎo)致的。Cullinan-Bove和Koss(《內(nèi)分泌學(xué)》(1993)，133829-837)證明在雌激素刺激的子宮水腫與子宮內(nèi)增加的VEGF mRNA表達(dá)之間存在密切而短暫的關(guān)系。這些結(jié)果已經(jīng)利用中和抗VEGF單克隆抗體得到確認(rèn)，該抗體顯著減少雌激素刺激后子宮重量的急性增加(WO97/42187)。因此，這種系統(tǒng)可以充當(dāng)VEGF信號和有關(guān)通透性過高與水腫的體內(nèi)抑制模型。
材料所有激素均購自Sigma(St.Louis，MO)或Cal Biochem(La Jolla，CA)，為凍干的粉末，并且按照供應(yīng)商的指導(dǎo)制備。
載體組分(DMSO，Cremaphor EL)購自Sigma(St.Louis，MO)。
小鼠(Balb/c，8-12周齡)購自Taconic(Germantown，NY)，按照制度性《動物護(hù)理與使用委員會準(zhǔn)則》(Animal Care and UseCommittee Guidelines)圈養(yǎng)在無病原體的動物設(shè)施內(nèi)。
方法第1天對Balb/c小鼠腹膜內(nèi)(i.p.)注射12.5單位妊娠母馬血清促性腺激素(PMSG)。
第3天小鼠接受15單位人絨膜促性腺激素(hCG)i.p.。
第4天小鼠隨機(jī)分組，每組5-10只。將供試化合物通過i.p.、i.v.或p.o.途徑給藥，這取決于溶解度和載體，劑量為1-100mg/kg。載體對照組僅接受載體，留兩組不進(jìn)行治療。
三十分鐘后，對實驗組、載體組和一組未治療組i.p.注射17β-雌二醇(500μg/kg)。2-3小時后，通過吸入CO2處死動物。沿中線切開后，分離每只子宮，截取子宮頸下方至子宮與輸卵管連接處的部分。除去脂肪和結(jié)締組織，注意不要破壞子宮的完整性，然后稱重。比較治療組與未治療組或載體處理組的平均重量。用學(xué)生檢驗測定顯著性。非刺激的對照組用于監(jiān)測雌二醇應(yīng)答。
結(jié)果證明，當(dāng)通過不同途徑進(jìn)行全身給藥時，某些本發(fā)明化合物抑制水腫的形成。
某些本發(fā)明化合物是血管生成受體酪氨酸激酶的抑制劑，它們也能夠在新血管形成的Matrigel植入物模型中顯示活性。Matrigel新血管形成模型涉及新血管的形成，具有清楚的皮下植入的細(xì)胞外基質(zhì)的“大理石花紋”，這是由產(chǎn)生前血管生成因子的腫瘤細(xì)胞的存在而誘發(fā)的(例如參見Passaniti，A.等《實驗室研究》(1992)，67(4)，519-528；《解剖學(xué)記錄》(1997)，249(1)，63-73；《國際癌癥雜志》(1995)，63(5)，694-701；《血管生物學(xué)》(1995)，15(11)，1857-6)。模型優(yōu)選地持續(xù)3-4天，終點包括在從未經(jīng)抑制劑治療的動物中除去相形對照而言的植入物之后的目視/圖象可見新血管形成、顯微鏡微管密度測定和血紅蛋白量化(Drabkin法)。模型或者可以采用bFGF或HGF作為刺激物。
某些本發(fā)明化合物抑制一種或多種致瘤性、原致瘤性或增殖依賴性蛋白激酶、或血管生成受體PTK，還抑制小鼠原發(fā)性小鼠、大鼠或人異種移植腫瘤的生長或抑制鼠模型轉(zhuǎn)移瘤。
范例I、合成式I化合物環(huán)系的合成有兩種一般方法，參見美國專利3,843,665和美國專利3,843,666。
在美國專利3,843,665中，吡唑環(huán)的環(huán)化是這樣進(jìn)行的，在催化量的酸的存在下，在惰性溶劑中，加熱式II化合物與式III的芳族磺酰肼。反應(yīng)進(jìn)行5至30小時，優(yōu)選地在75℃至100℃的溫度下進(jìn)行，得到其中R1是氫的式I化合物， 其中p是0、1、2；W是低級烷基；R2、R3、R4、R5、R6和X是如前文所定義的。式II化合物是這樣制備的，在酸或堿催化劑的存在下，將適當(dāng)官能化的式IV化合物用式V醛處理(Braun，R.A.；Mosher，W.A.《美國化學(xué)會會志》1958，80，2749)。 制備其中R1是氫的式I化合物環(huán)系的第二種方法參見美國專利3,843,666，在惰性溶劑中，例如芳烴，將通式VI化合物與催化量的有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸加熱至75至l75℃達(dá)6至24小時， 其中R2、R3、R4、R5、R6和X是如前文所定義的。
式VI化合物是這樣制備的，在惰性溶劑中，將通式VII化合物用肼處理。反應(yīng)在15至20℃下進(jìn)行長達(dá)24小時。
或者，式I化合物可以這樣制備，式VII化合物直接與肼反應(yīng)，無需分離式VI化合物，例如在惰性溶劑中，例如甲醇，在酸催化劑的存在下，例如乙酸，在60℃至所用惰性溶劑沸點的溫度下，加熱式VII化合物與肼。
式I化合物還可以這樣制備，在惰性溶劑中，例如甲醇，在15℃至所用惰性溶劑沸點的溫度下，式XVI化合物與肼反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X是如前文所定義的。
通式VII化合物是這樣制備的，在堿性條件下，將式VIII化合物用式V醛處理。反應(yīng)在惰性溶劑中、在5℃至10℃的溫度下進(jìn)行3至6小時， 其中Y是任意常規(guī)的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽，R3、R4、R5、R6和X是如前文所定義的。
式VII化合物也可以這樣制備，在惰性溶劑中，例如甲醇、二氯甲烷、水或其混合物，在0℃至100℃的溫度下，可選地在堿的存在下，例如氫氧化鈉，式II化合物與環(huán)氧化劑反應(yīng)，例如過氧化氫。
VI的環(huán)化也可以這樣進(jìn)行，用無機(jī)酸處理，例如鹽酸、硫酸或磷酸。反應(yīng)在低級烷醇中、在15℃至20℃的溫度下進(jìn)行12至48小時。反應(yīng)產(chǎn)物IX然后可以這樣芳化為I，在直鏈醚或環(huán)醚中與有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸加熱至50℃至150℃的溫度達(dá)8至30小時。 化合物IX可以這樣二乙酰化，在惰性溶劑中，例如芳烴，在35℃至200℃的溫度下，用式(RxCO)2O(X)酸酐處理5至8小時，其中Rx是C1-4烷基，得到式XI化合物。 化合物XI然后可以這樣芳化為化合物XII，在惰性溶劑中與無機(jī)酸或有機(jī)酸加熱至35℃至200℃的溫度達(dá)4至8小時。最后，化合物XII可以這樣轉(zhuǎn)化為I，在惰性溶劑中，例如水或低級醇，在堿金屬或堿土金屬氫氧化物的存在下，加熱至50℃至150℃的溫度達(dá)8至30小時。 通式II化合物可以這樣環(huán)化為式XIII化合物，在惰性溶劑中，例如甲醇，在35-150℃的溫度下與肼反應(yīng)。 式I化合物可以這樣制備，可選地在惰性溶劑的存在下，例如烴，在15至250℃的溫度下，式XIII化合物與脫氫劑反應(yīng)，例如硫、氧、鈀、二氧化錳或二氧化鉛。
上述轉(zhuǎn)化的具體實例可以在美國專利3,843,665和3,843,666中找到。
橋連羰基可以通過相應(yīng)腙的Wolf-Kishner還原轉(zhuǎn)化為亞甲基(Mosher，W.A.，Tawfik，E.-Z.，Lipp，D.W.《有機(jī)化學(xué)雜志》1971，36，3890)。
橋連羰基官能化的其它方法和具體實例可以在日本專利申請JP60130521A2和B.Loev，美國專利3,004,983(1960)中找到。
式I化合物可以這樣制備，在-78℃至25℃的溫度下，式XIV化合物 與強(qiáng)堿反應(yīng)，例如正丁基鋰，然后與式R2COG(XV)化合物反應(yīng)，其中R2是如前文所定義的，G代表C1-6烷氧基。
式IV、VIII、XIV、XV和XVI化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備。
其中X代表SO或SO2的式I化合物可以這樣制備，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法氧化其中X代表S的式I化合物，例如使用適當(dāng)摩爾當(dāng)量的3-氯過苯甲酸。
其中X代表式C＝NOR7基團(tuán)的式I化合物可以這樣制備，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，其中X代表羰基的式I化合物與式H2NOR7化合物反應(yīng)。
其中R2＝4-吡啶基的式I化合物可以進(jìn)一步在吡啶環(huán)的2-位官能化，反應(yīng)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如吡啶-N-氧化物介導(dǎo)的重排。
式I化合物中某些取代基可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法相互轉(zhuǎn)換。例如，烷氧基取代基可以與適合的醚裂解試劑反應(yīng)，例如氫溴酸、三溴化硼或鹽酸吡啶，得到具有羥基取代基的式I化合物?；蛘?，具有烷氧基取代基的式I化合物可以這樣制備，烷基化具有羥基取代基的式I化合物。羧酸酯取代基可以轉(zhuǎn)化為羧基或酰胺取代基，羧酸取代基可以轉(zhuǎn)化為羧酸酯或酰胺取代基。硝基取代基可以還原為胺，胺可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法?；?。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，某些取代基可能與上述方法中的有些試劑反應(yīng)。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)使用可供替代的方法，或者應(yīng)當(dāng)在反應(yīng)前保護(hù)反應(yīng)性取代基，在反應(yīng)后去保護(hù)。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，它們僅供示例。每個實施例的最終產(chǎn)物通過一個或多個下列操作加以特征鑒定高效液相色譜；元素分析；核磁共振光譜；紅外光譜；和高分辨率質(zhì)譜。使用下列縮寫IMS＝工業(yè)用甲醇變性酒精LCMS＝液相色譜/質(zhì)譜實施例1a)在氮?dú)庀拢瑢⒍滠?1-酮(10.0g)、乙醇(35ml)、水合肼(10.0ml)與冰乙酸(2.0ml)的混合物在回流下沸騰1小時?；旌衔锢鋮s至20℃，混合物減壓濃縮，得到固體，過濾收集，得到二氫茚-1-酮腙，m.p.84-86℃。
b)在0℃、氮?dú)庀?，將正丁基鋰溶?15.0ml的2.5M己烷溶液)滴加到來自a)的腙(1.82g)在四氫呋喃(40ml)中的混合物中，并攪拌?；旌衔镌?℃下攪拌0.5小時，然后歷經(jīng)10分鐘滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(1.41g)，混合物在0℃下攪拌20分鐘。加入稀鹽酸(40ml，3M)，混合物在回流下沸騰1小時?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，分層。含水層用碳酸氫鈉中和，用乙醚萃取，得到棕色的油。該油用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)作為移動相，得到3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，m.p.185-187℃。
實施例2a)按照類似于實施例1的方式，在0℃、氮?dú)庀?，將二氫?1-酮腙(3.55g)溶于四氫呋喃(80ml)，并攪拌。向溶液中加入正丁基鋰(28.8ml的2.5M己烷溶液)，混合物在0℃下攪拌0.5小時。加入3-甲氧基苯甲酸乙酯(2.16g)，然后加入3M鹽酸(80ml)，混合物如實施例1所述進(jìn)行操作，得到3-(3-甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，m.p.172-174℃。
b)在-40℃下，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.58ml的1M溶液)加入到來自a)的產(chǎn)物(0.30g)在二氯甲烷(30ml)中的懸液中，并在氮?dú)庀聰嚢??；旌衔镌?40℃至-20℃下攪拌0.5小時，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌0.5小時，然后倒入甲醇100ml中。加入二氧化硅，混合物預(yù)先被吸附在二氧化硅上，然后用快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚洗脫(1∶2.5，提高乙酸乙酯的比例直至達(dá)到100％乙酸乙酯，最后使用乙酸乙酯/甲醇(1∶1))。收集適當(dāng)?shù)牟糠?，合并，從乙醇中重結(jié)晶，得到3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.302-304℃。
實施例3在氮?dú)庀?，?-苯甲酰基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮(1.50g，Maybridge Chemical Company，Tintagel，England)、水合肼(0.3ml)與丁-1-醇(50ml)的混合物在回流下沸騰7.5小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到固體，用二氧化硅快速柱色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯(7.5∶1)作為移動相。收集適當(dāng)部分，合并，蒸發(fā)，得到固體，用乙醚研制，過濾，得到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.236-238℃。
實施例4在0-5℃、攪拌下，將3-氯過苯甲酸(450mg，60％純)的二氯甲烷(30ml)溶液歷經(jīng)15分鐘滴加到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑(400mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中。混合物在5-15℃下攪拌4小時，然后用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到固體，用二氧化硅色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶3)作為移動相。收集適當(dāng)部分，合并，蒸發(fā)，得到固體，用乙醚研制，過濾，得到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4-氧化物，m.p.222-224℃。
實施例5在0-5℃、攪拌下，將3-氯過苯甲酸(440mg，60％純)的二氯甲烷(30ml)溶液歷經(jīng)15分鐘滴加到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑(190mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中?；旌衔镌?-15℃下攪拌4小時，2小時后加入更多的3-氯過苯甲酸(220mg)。反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到固體，將其溶于乙酸乙酯(100ml)，用1M氫氧化鈉溶液(50ml)、然后用水洗滌，然后干燥，過濾，蒸發(fā)，得到固體，用乙醚研制，過濾，得到3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4，4-二氧化物，m.p.266-268℃。
實施例6將3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮(1.28g，如JP 60-130521所述制備)、鹽酸羥胺(0.5g)、乙酸鈉(0.8g)、水(10ml)與甲醇(100ml)的混合物在回流下沸騰66小時。加入更多的鹽酸羥胺(0.5g)、乙酸鈉(0.8g)和水(10ml)，混合物再在回流下沸騰16小時。再加入鹽酸羥胺(0.5g)和乙酸鈉(0.8g)，混合物再在回流下沸騰20小時?；旌衔镞^濾，濾液減壓濃縮，直到開始結(jié)晶為止?；旌衔锢鋮s，過濾，得到固體，用水洗滌，干燥，得到3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，m.p.280℃(分解)。
實施例7a)將二氫茚-1-酮(3.3g)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g)、哌啶(0.6ml)與冰乙酸(0.5ml)的混合物在蒸汽浴上加熱3小時。所得固體在工業(yè)用甲醇變性酒精(200ml)中沸騰，然后趁熱過濾。所得固體殘余物用工業(yè)用甲醇變性酒精洗滌，干燥，得到4-(1-氧代亞二氫茚-2-基甲基)苯甲酸甲酯，m.p.194-198℃。
b)將來自a)的產(chǎn)物(1.5g)懸浮在甲醇(10ml)與二氯甲烷(15ml)中，在0-5℃下攪拌，同時加入2M氫氧化鈉溶液(2.7ml)，然后加入30％過氧化氫(100vol.1.1ml)?；旌衔镌?-5℃下攪拌5分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌24小時。向混合物中加入二氯甲烷(100ml)，然后用鹽水洗滌(2×50ml)，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到4-(1-氧代螺[二氫化茚-2，2’-環(huán)氧乙烷]-3’-基)苯甲酸甲酯，m.p.160-163℃。含水相用5M鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取，得到4-(1-氧代螺[二氫化茚-2，2’-環(huán)氧乙烷]-3’-基)苯甲酸，m.p.220℃，分解。
c)將4-(1-氧代螺[二氫化茚-2，2’-環(huán)氧乙烷]-3’-基)苯甲酸(750mg)、甲醇(30ml)與水合肼(0.16ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌，同時加入冰乙酸(6滴)。混合物在回流下沸騰24小時，然后在環(huán)境溫度下放置24小時，然后冷卻至0℃，過濾，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，m.p.224-226℃。
實施例8將來自實施例7b的4-(1-氧代螺[二氫化茚-2，2’-環(huán)氧乙烷]-3’-基)苯甲酸(780mg)、甲醇(50ml)、水合肼(0.18ml)和冰乙酸(6滴)在回流下沸騰24小時?；旌衔镌诒欣鋮s，過濾，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸，m.p.＞320℃。
實施例9將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸(1.05g)與無水四氫呋喃(30ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌，同時加入三乙胺(1.1ml)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時，然后冷卻至3℃，在3-9℃下歷經(jīng)5至10分鐘滴加氯甲酸甲酯(1.2ml)?；旌衔镌?-9℃下攪拌1小時，然后在快速攪拌下加入到濃氨水溶液(70ml，SG 0.880)中。混合物在5℃下攪拌2小時，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度?；旌衔餃p壓濃縮，然后用1M氫氧化鈉溶液(200ml)處理?；旌衔飻嚢?.5小時，然后過濾。所得固體與2M氫氧化鈉溶液(50ml)攪拌6小時，然后放置在環(huán)境溫度下18小時?；旌衔镞^濾，得到固體，用水洗滌，干燥。該固體用二氧化硅快速色譜純化，用二氯甲烷/工業(yè)用甲醇變性酒精/三乙胺(25∶2.5∶1.5)作為移動相。合并適當(dāng)部分，濃縮，得到殘余物，用水洗滌，在40℃真空下干燥，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.290-293℃。
實施例10和11a)將N-(1-氧代二氫茚-5-基)乙酰胺(10.0g，MaybridgeChemical Co.Ltd)、苯甲醛(6.73g)、冰乙酸(1.06g)與哌啶(10.8g)的混合物在氮?dú)庀录訜嶂?0℃。加入甲醇(200ml)，混合物冷卻，然后過濾，得到N-(2-亞芐基-1-氧代二氫茚-5-基)乙酰胺(13.47g)。
b)將來自上述a)的產(chǎn)物(9.20g)、二氯甲烷(30ml)和甲醇(30ml)在20℃下攪拌，然后加入2M氫氧化鈉溶液(15ml)和過氧化氫(6.6ml，100體積)，并在20℃下攪拌?；旌衔镌?0℃下攪拌24小時。進(jìn)一步加入過氧化氫(3ml，100體積)，混合物攪拌24小時?；旌衔镉帽宜嶂泻停^濾收集所得固體，得到N-(1-氧代-3’-苯基螺[二氫化茚-2，2’-環(huán)氧乙烷]-5-基)乙酰胺，m.p.195-197℃。
c)將來自b)的產(chǎn)物(2.0g)溶于乙醇(30ml)，然后加入水合肼(0.34g)，然后加入冰乙酸(30滴)?；旌衔镌诨亓飨路序v5小時，然后冷卻。過濾收集固體，用二氧化硅快速柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為移動相，得到N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，m.p.275-276℃，為實施例10。
來自色譜的某些部分含有除實施例10以外的另一種化合物。合并這些部分，在減壓下蒸發(fā)。將所得殘余物溶于乙酸乙酯，用2M鹽酸萃取。合并后的酸萃取液用2M氫氧化鈉溶液堿化，過濾，得到3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺，m.p.228-230℃，為實施例11。
實施例12a)將二氫茚-1-酮(20.0g)、4-硝基苯甲醛(27.0g)、冰乙酸(3.0g)與哌啶(3.06g)的混合物在95℃、氮?dú)庀录訜?.5小時?；旌衔锢鋮s至20℃，過濾，得到固體，從工業(yè)用甲醇變性酒精中重結(jié)晶，得到2-(4-硝基亞芐基)二氫茚-1-酮。
b)將來自a)的產(chǎn)物(28.0g)與二氯甲烷(100ml)和甲醇(100ml)在20℃下攪拌，然后加入2M氫氧化鈉溶液(50ml)，然后加入過氧化氫(20ml，100體積)?；旌衔镌?0℃下攪拌24小時。進(jìn)一步加入過氧化氫(10.0ml，100體積)，混合物再攪拌24小時。進(jìn)一步加入過氧化氫(10ml，100體積)，混合物攪拌64小時。反應(yīng)混合物用冰乙酸中和，過濾收集所生成的固體，干燥，得到3’-(4-硝基苯基)-1-氧代螺[二氫化茚-2，2’-環(huán)氧乙烷]。
c)將來自b)的產(chǎn)物(10.0g)溶于乙醇(180ml)，向所得溶液中加入水合肼(1.78g)，然后加入冰乙酸(30滴)?；旌衔镌诨亓飨路序v5小時，然后冷卻至20℃，在該溫度下放置18小時。過濾收集固體，從丙酮中重結(jié)晶，得到3-(4-硝基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，m.p.267-270℃。
實施例13將來自實施例12的產(chǎn)物(3.0g)懸浮在工業(yè)用甲醇變性酒精(200ml)中，加入5％碳上的鈀(250mg)，然后加入甲酸銨(2.05g)?；旌衔飻嚢?，在70℃下加熱3小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，然后過濾。濾液減壓濃縮，用二氯甲烷研制，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，m.p.253-254℃。
實施例14在溫?zé)嵯?，?-(4-吡啶基)-4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑(100mg，商業(yè)上可從Aldrich得到的化合物)溶于四氫呋喃(5-10ml)，然后加入3-氯過苯甲酸(1.25摩爾當(dāng)量，70-75％純)。混合物在55-60℃下加熱4小時。過濾收集沉淀，用四氫呋喃、然后用乙醚洗滌，得到4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)吡啶1-氧化物。
實施例15將來自實施例14的N-氧化物(150mg)溶于三氯氧化磷(6ml)?；旌衔镌诨亓飨路序v4小時。在減壓下除去過量三氯氧化磷，殘余物用飽和碳酸鈉溶液洗滌，產(chǎn)物用氯仿萃取，洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到3-(2-氯-4-吡啶基)-4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑。
實施例16將來自實施例14的N-氧化物(25mg)懸浮在二甲基甲酰胺(200μl)中，向該懸液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(5摩爾當(dāng)量)和三乙胺(3摩爾當(dāng)量)?；旌衔镌?10℃下加熱12小時，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過濾，蒸發(fā)，用快速柱色譜純化，用20-40％乙腈的二氯甲烷溶液作為移動相，得到4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈。
實施例17將來自實施例16的產(chǎn)物(50mg)懸浮在乙醇(1ml)與水(0.5ml)的混合物中，其中還含有碳酸鈉(1摩爾當(dāng)量)和鹽酸羥胺(2摩爾當(dāng)量)。混合物在回流下沸騰4小時，然后冷卻。過濾收集所生成的沉淀，得到4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺肟。
實施例18向來自實施例16的產(chǎn)物(50mg)與DMSO(600μl)的混合物中加入碳酸鉀(1摩爾當(dāng)量)，然后滴加過氧化氫(250μl的30％溶液)。在加入完成后的幾分鐘內(nèi)，有沉淀生成?；旌衔飻嚢?小時，然后加入水。過濾收集沉淀，得到4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺。
實施例19將碳上的鈀(10％，一匙尖)加入到來自實施例16的產(chǎn)物(50mg)在三氟乙酸的甲醇溶液(5ml的5％v/v三氟乙酸的甲醇溶液)中的懸液中，混合物保持在氫氣氛下達(dá)24小時，并攪拌?；旌衔镞^濾除去催化劑，濾液減壓濃縮(至約0.5ml)。加入氯化氫乙醚溶液(20ml)，過濾收集所生成的沉淀，干燥，得到{[4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}氯化銨。
實施例20將來自實施例19的產(chǎn)物(100mg)懸浮在甲酸丙酯(10ml)與乙醇(1.5ml)中。該混合物在回流下沸騰，2分鐘后加入三乙胺(0.5ml)?；旌衔镌诨亓飨路序v4小時，然后冷卻，用二氯甲烷(50ml)稀釋?；旌衔镉盟礈?，然后干燥，過濾，蒸發(fā)，得到殘余物，用乙醚和二氯甲烷研制，得到N-{[4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}甲酰胺。
實施例21-24下列實施例是商業(yè)上可得到的，或者可以按照類似于實施例1-6所述的方法加以制備。
實施例213-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟。
實施例223-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟(可從Menai得到)。
實施例233-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮(是商業(yè)上可得到的，或者可以按照類似于JP 60-130521所述方法加以制備)。
實施例243-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑。
實施例25將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸(0.8g)、甲胺的乙醇溶液(0.27ml的33％w/w溶液)、4-吡咯烷基吡啶(0.47g)、二異丙基碳二亞胺(0.5ml)與二氯甲烷(30ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。加入更多的甲胺的乙醇溶液(0.3ml的33％w/w溶液)、4-吡咯烷基吡啶(0.5g)和二異丙基碳二亞胺(1ml)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。在50℃減壓下除去溶劑?；旌衔锉３衷谡婵障逻_(dá)2小時，然后加入二氯甲烷(50ml)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌20小時，然后放置72小時。過濾除去固體，用二氧化硅快速柱色譜純化，用甲苯/乙酸(10∶1)、然后用乙酸乙酯作為移動相，得到N-甲基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.182-188℃。
實施例26a)在-78℃、氮?dú)庀?，將二異丙氨基化?27.2ml的2.0M庚烷/THF/乙基苯溶液)滴加到攪拌著的5-甲氧基二氫茚-1-酮叔丁氧羰基腙(5.0g)的四氫呋喃(150ml)溶液中，并攪拌。加入完成后，混合物在-78℃下攪拌1.5小時，然后滴加噻吩-2-羧酸乙酯(3.39g)的四氫呋喃(25ml)溶液?；旌衔镌?78℃下攪拌1.5小時，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。30分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液以終止反應(yīng)，分層。含水層用乙醚萃取。合并后的有機(jī)相用2M鹽酸洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到殘余物，將其溶于二氯甲烷(100ml)，加入三氟乙酸(0.35ml)。混合物在環(huán)境溫度、氮?dú)夥障聰嚢?，然后用快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃(4∶1)作為移動相，得到6-甲氧基-2-叔丁氧羰基-3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑。
b)在-78℃、氮?dú)夥障?，將三溴化硼的二氯甲烷溶?1.35ml的1M溶液)加入到來自a)的產(chǎn)物(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并攪拌?；旌衔镌?78℃下攪拌2小時，然后使混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在該溫度下攪拌18小時。用水終止混合物的反應(yīng)，分離有機(jī)層。含水層用二氯甲烷萃取，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-醇，m.p.＞300℃。
實施例27a)在環(huán)境溫度、氮?dú)庀拢?-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(400mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.48ml)，并攪拌，然后加入苯甲酰氯(0.4ml)?；旌衔飻嚢?小時，然后放置18小時。混合物過濾，得到4’-(1-苯甲?；?1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，m.p.241℃。
b)將來自a)的產(chǎn)物(0.35g)溶于甲醇(20ml)，加入2M氫氧化鈉溶液(3.85ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時，然后過濾收集固體，在60℃真空中干燥2小時，得到4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺水合物，m.p.273-274℃。
實施例28a)在環(huán)境溫度下，向攪拌著的甲醇鈉(1.28g)的甲醇(50ml)溶液中滴加硫代水楊酸甲酯(2.0g)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后滴加2-(溴乙酰)噻吩(2.26g)的甲醇(50ml)溶液。加入完成后，混合物在回流下沸騰3小時，然后冷卻，加入10％含水鹽酸(100ml)。過濾收集固體，干燥，然后從乙醇中重結(jié)晶，得到2-噻吩甲酰苯并[b]噻吩-3-醇。
b)在氮?dú)庀?，將來自a)的產(chǎn)物(500mg)、水合肼(106mg)與正丁醇(5ml)的混合物在回流下沸騰7小時。混合物在真空下濃縮，得到膠狀物，從乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃中結(jié)晶，得到固體，用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃(3∶7)作為移動相。收集適當(dāng)?shù)牟糠?，蒸發(fā)，得到3-(2-噻吩基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.236-238℃。
實施例29將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(0.3g)與N，N-二乙基亞乙二胺(1ml)的混合物在150℃下加熱3.5小時，然后在180℃下加熱2小時。將混合物冷卻，溶于工業(yè)用甲醇變性酒精，該溶液預(yù)先被吸附到二氧化硅上，裝入快速柱頂部。柱子用二氯甲烷/工業(yè)用甲醇變性酒精/三乙胺(25∶2∶1)洗脫，得到固體，與水?dāng)嚢?小時，過濾，在60℃真空下干燥，得到N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.172-174℃。
實施例30將4-(1-氧代亞二氫茚-2-基甲基)苯酚(1.67g，《Chem.Ber.》1901，34，413)、對甲苯磺酰肼(1.95g)、對甲苯磺酸(0.27g)與乙醇(15ml)的混合物在回流下沸騰72小時。在減壓下除去溶劑，殘余物用二氧化硅快速柱色譜純化，用石油醚b.p.60-80℃/乙酸乙酯(1∶1)作為移動相。收集適當(dāng)部分，合并，蒸發(fā)，得到殘余物，用石油醚b.p.60-80℃研制，得到固體，從乙醇中結(jié)晶，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.266-268℃。
實施例31將3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.29g)、碳酸亞乙酯(0.11g)、痕量固體氫氧化鈉(-匙尖20-40目顆粒)與無水二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在氮?dú)庀聰嚢?，?00℃下加熱45分鐘。外部溫度上升至140℃，混合物在該溫度下加熱3.5小時。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，混合物用稀氫氧化鈉水溶液、然后用水洗滌。有機(jī)相干燥，過濾，蒸發(fā)，得到殘余物，用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯作為移動相。收集適當(dāng)部分，合并，蒸發(fā)，得到固體，用二乙醚研制，過濾，得到2-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙醇，m.p.203-205℃。
實施例32將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸(0.37g)、二氯甲烷(20ml)與草酰氯(0.26ml)的混合物在15-20℃下攪拌，然后加入二甲基甲酰胺(3滴)?；旌衔镌?5-20℃下攪拌30分鐘，然后在40℃下溫?zé)?小時。在減壓下除去溶劑，得到固體，將其溶于二氯甲烷(20ml)，然后加入苯胺(0.13ml)和三乙胺(0.38ml)。混合物在環(huán)境溫度、氮?dú)庀聰嚢?小時，然后用水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到固體，用二氧化硅快速柱色譜純化，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，m.p.186-190℃。
實施例33將3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(2.4g)、無水碳酸鉀(1.2g)、2-溴乙酸乙酯(1.2ml)與無水二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時?；旌衔镉枚燃淄?200ml)稀釋，用水、然后用1N氫氧化鈉溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到油，用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚b.p.60-80℃(1∶2)作為移動相。合并適當(dāng)?shù)牟糠?，蒸發(fā)，得到3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯，m.p.134-136℃。
實施例34將3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯(0.66g)、1M氫氧化鈉溶液(4ml)與乙醇(20ml)的混合物在蒸汽浴上加熱30分鐘。在減壓下除去溶劑，殘余物與1M鹽酸(20ml)在環(huán)境溫度下攪拌1小時?；旌衔镞^濾，得到3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸，m.p.246-248℃。
實施例35按照類似于實施例33的方式，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.20g)與4-溴丁酸乙酯(0.16g)反應(yīng)，得到4-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯，m.p.142-148℃。
實施例36按照類似于實施例34的方式，4-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.36g)與1M氫氧化鈉溶液(5ml)在乙醇(10ml)中反應(yīng)，得到4-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸，m.p.216-217℃。
實施例37在環(huán)境溫度下，將4-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酸(0.24g)在無水四氫呋喃(5ml)中攪拌，加入三乙胺(0.20ml)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后在冰浴中冷卻，然后加入氯甲酸甲酯(0.2ml)?；旌衔镌诒囟认聰嚢?4、時，然后通過移液管滴加濃氨溶液(SG0.880，5ml)。混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后在減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用二氧化硅快速柱色譜純化，用二氯甲烷/IMS/三乙胺(8∶1∶1)作為移動相。合并適當(dāng)?shù)牟糠?，蒸發(fā)，得到4-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]丁酰胺，m.p.200-202℃。
實施例38a)在0℃、氮?dú)庀?，將氯乙酰?0.3g)加入到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(0.6g)、二氯甲烷(20ml)與三乙胺(0.27g)的混合物中，并攪拌。進(jìn)一步加入三乙胺(0.37ml)和氯乙酰氯(0.21ml)，混合物再攪拌1小時。混合物過濾，用水洗滌，得到4’-(1-氯乙酰基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氯乙酰苯胺。
b)在氮?dú)庀拢瑢?’-(1-氯乙?；?1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氯乙酰苯胺(0.7g)、四氫呋喃(40ml)與嗎啉(0.61g)的混合物在回流下沸騰5小時。加入碳酸鉀(0.97g)，混合物再在回流下沸騰1小時。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，得到4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)嗎啉代乙酰苯胺，m.p.291-292℃。
實施例39將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰氯((500mg)其制備方法是實施例8產(chǎn)物(1.45g)與草酰氯(1.5ml)在二氯甲烷(100ml)與DMF(8滴)中反應(yīng)，然后蒸發(fā)溶劑)、二氯甲烷(50ml)、2-嗎啉代乙醇(0.22ml)與三乙胺(0.5ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時?；旌衔镉盟?、然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥，過濾，蒸發(fā)，得到油，用二氧化硅快速柱色譜純化，用二氯甲烷/IMS(10∶1)作為移動相，得到油，再次用快速柱色譜純化，用二氯甲烷/IMS(25∶1)作為移動相，得到產(chǎn)物2-嗎啉代乙基4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸酯，為固體，m.p.168-172℃。
實施例40將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(2.2g，實施例7)與N，N-二乙基亞乙二胺(7ml)的混合物在回流下沸騰5小時?；旌衔锢鋮s，在環(huán)境溫度下放置16小時。加入石油醚b.p.60-80℃(50ml)，然后傾析，留下膠狀物，如上進(jìn)一步用石油醚處理，將殘余膠狀物溶于二氯甲烷，用二氧化硅快速柱色譜純化，用二氯甲烷/IMS/三乙胺(25∶2∶1)作為移動相，得到固體，將其溶于乙醇(70ml)，然后使干燥氯化氫氣體通過溶液。過濾收集所沉淀的固體，用乙醇洗滌，干燥，得到N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，m.p.230℃。
實施例41-50步驟1在隔板密封的試管內(nèi)，將二氯甲烷∶甲醇的1∶1混合物(體積比)(1ml)通過GilSon 215液體裝置加入到原料烯酮(約50mg，見表A)中，然后加入2M氫氧化鈉水溶液(1摩爾當(dāng)量，見表A)，然后加入100體積含水過氧化氫(1.8摩爾當(dāng)量)。所得溶液/懸液然后在環(huán)境溫度下?lián)u動20小時。LCMS分析后，進(jìn)一步向每支反應(yīng)試管內(nèi)加入100體積含水過氧氧化氫(1.8摩爾當(dāng)量)，這次是用手通過帶塑料尖的移液管加入的。向含有顯著量不溶物的試管內(nèi)還進(jìn)一步加入1∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇(1ml)。然后繼續(xù)搖動24小時。
所有反應(yīng)均用t.l.c.分析，向判斷為反應(yīng)不完全的試管內(nèi)進(jìn)一步加入100體積含水過氧化氫(1.8摩爾當(dāng)量)，仍然是通過帶塑料尖的移液管加入的(參見表A中用x3表示的反應(yīng))。將這些反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。
反應(yīng)溶液/懸液在二氯甲烷(約5ml)與水(約2ml)之間保持平衡，通過Empore過濾藥筒濾出有機(jī)相，用二氯甲烷(約2ml)洗滌。二氯甲烷相蒸發(fā)，殘余物進(jìn)一步在真空中干燥。
表A
至于相應(yīng)的2，3-環(huán)氧酮，稱它們?yōu)椴襟E1產(chǎn)物。
步驟2在隔板密封的試管內(nèi)，向來自步驟1的產(chǎn)物中通過Gilson 215液體裝置加入正丁醇(2ml)，然后加入水合肼(2摩爾當(dāng)量，以步驟1所用原料烯酮的量計)的10體積％正丁醇溶液(見表B)。最后向每支試管內(nèi)用手通過注射器加入冰乙酸(2滴)。反應(yīng)在100℃下加熱，并在用t.l.c.分析監(jiān)測的基礎(chǔ)上，搖動如表B所示時間。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，必要的話用石油醚b.p.40-60℃稀釋。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)牟糠郑谡婵罩懈稍?。必要的話，產(chǎn)物進(jìn)一步用制備型HPLC純化(見表B)，得到最終的吡唑。產(chǎn)物用LCMS分析，條件附后。
表B反應(yīng)細(xì)節(jié)
收率/LCMS
實施例41
3-(3-硝基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑?qū)嵤├?23-(4-硫代甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑?qū)嵤├?33-(2-萘基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑?qū)嵤├?43-(4-二氟甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑?qū)嵤├?53-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑?qū)嵤├?63-(4-溴-2-噻吩基)-4，5-二氫茚并[1，2-c]吡唑?qū)嵤├?73-(4-芐氧基苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑?qū)嵤├?86，7-二甲氧基-3-(3-苯氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑?qū)嵤├?93-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑?qū)嵤├?06，7，8-三甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑LC柱 5 HYPERSIL BDS C18(100×2.1mm)移動相 0.1％甲酸MeCN(梯度見下)條件 10-100％MeCN 8分鐘(梯度) 100％MeCN 1分鐘100-10％MeCN 2分鐘(分析時間共計11分鐘)流速 1ml/min
波長范圍 206-320nm注射體積 10μlMS電離 APcI+ve/-ve質(zhì)量范圍 150-500m/z錐體(cone)電壓 20實施例51a)將4-羥基-3-(羥甲基)苯甲醛(1.08g)、二氫茚-1-酮(0.94g)、乙醇(30ml)與5M氫氧化鈉水溶液(1.6ml)的混合物在回流下沸騰6.5小時?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，在該溫度下放置16小時?；旌衔镉盟?45ml)稀釋，然后在冷卻下加入5M鹽酸(1.6ml)。過濾收集所生成的沉淀，用水洗滌，干燥，得到2-(4-羥基-3-(羥甲基)亞芐基)-1-二氫茚酮，m.p.194-195℃。
b)將來自a)的產(chǎn)物(0.85g)、對甲苯磺酰肼(0.9g)、對甲苯磺酸(0.12g)與乙醇(15ml)的混合物在回流下沸騰4.5小時。在環(huán)境溫度、減壓下除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)層，用水洗滌，通過移液管除去二氯甲烷，得到膠狀物。該膠狀物用二氧化硅快速柱色譜純化，用10％和20％IMS的二氯甲烷溶液作為移動相。收集適當(dāng)?shù)牟糠?，合并，蒸發(fā)，得到固體，用二乙醚研制，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羥甲基苯酚，m.p.＞300℃。
實施例52-55按照類似于實施例51的方式，通過二氫茚-1-酮與適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)，制備下列實施例。
實施例522-甲氧基-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.189-199℃，從3-羥基-4-甲氧基苯甲醛制備。
實施例532-氯-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.235-236℃，從3-氯-4-羥基苯甲醛制備。
實施例542-甲氧基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.243-244℃，從4-羥基-3-甲氧基苯甲醛制備。
實施例553-氯-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，m.p.231-233℃，從2-氯-4-羥基苯甲醛制備。
實施例56在環(huán)境溫度下，將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.28g，實施例30)、碳酸鉀(0.16g)與2-溴乙酰胺(0.16g)的混合物一起在無水二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌4天，然后在環(huán)境溫度下放置9天?；旌衔镉枚燃淄?50ml)稀釋，用1M氫氧化鈉水溶液、然后用水洗滌。過濾收集萃取過程中剩余的一些不溶物。固體用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯作為移動相。收集適當(dāng)?shù)牟糠?，合并，蒸發(fā)，得到2-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙酰胺，m.p.247-248℃。
實施例57將4’-(1-氯乙?；?1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氯乙酰苯胺(1.0g)的THF(40ml)溶液，二乙胺(0.73g)與碳酸鉀(1.38g)的混合物在回流下沸騰6小時，然后冷卻至20℃，在該溫度下放置16小時。將混合物倒入水/乙酸乙酯(各50ml)中，分離有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)，得到油性固體，用二氧化硅快速柱色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為移動相，然后再用色譜純化，用乙酸乙酯、然后用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為移動相。收集適當(dāng)?shù)牟糠?，合并，蒸發(fā)，得到4，-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二乙氨基乙酰苯胺，m.p.99-100℃。
實施例58a)將4-氰基苯甲酰甲基溴(3.0g)、硫代水楊酸甲酯(2.25g)、甲醇鈉(1.52g)與乙醇(100ml)的混合物在回流下沸騰3.5小時?；旌衔锢鋮s，用2M鹽酸(100ml)稀釋。過濾收集適當(dāng)?shù)牟糠?，從乙醇中重結(jié)晶，得到2-(4-氰基苯甲?；?-3-羥基苯并[b]噻吩。
b)將水合肼(5ml)通過4A分子篩(5g)加入到來自a)的產(chǎn)物(2.0g)的乙醇(100ml)溶液中，溶液中還含有冰乙酸(1滴)?；旌衔镌诨亓飨路序v24小時，然后過濾。濾液減壓濃縮，所得殘余物用二氧化硅快速柱色譜純化，用二乙醚/石油醚b.p.60-80℃(1∶1)作為移動相，得到固體，從乙醇/水中重結(jié)晶，得到4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，m.p.290-292℃(分解)。
實施例59按照類似于實施例58的方式，硫代水楊酸甲酯(2.76g)、4-硝基苯甲酰甲基溴(4.0g)、甲醇鈉(1.94g)與乙醇(200ml)的混合物得到2-(4-硝基苯甲?；?-3-羥基苯并[b]噻吩，取2.25g與水合肼(6ml)按類似于實施例58的方式反應(yīng)，得到3-(4-氨基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.113-115℃。
實施例60按照類似于實施例58的方式，4-甲氧基苯甲酰甲基溴(0.81g)與硫代水楊酸甲酯(5.0g)在甲醇鈉和甲醇中反應(yīng)，得到2-(4-甲氧基苯甲?；?-3-羥基[b]噻吩，后者與水合肼反應(yīng)，得到3-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.185-187℃。
實施例61在-78℃、氮?dú)庀拢瑢⑷寤?3.0ml的1.0M二氯甲烷溶液)加入到來自實施例60的產(chǎn)物(210mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并攪拌。混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在該溫度下攪拌2天后，向混合物中加入氯化銨水溶液以終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)，得到殘余物，用二氧化硅快速柱色譜純化，用二氯甲烷、然后用遞增量甲醇(直至15％甲醇)的二氯甲烷溶液作為移動相。收集適當(dāng)?shù)牟糠?，合并，蒸發(fā)，得到3-(4-羥基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，m.p.137-139℃。
實施例625-氨基二氫茚-1-酮(2.5g)與苯甲酰氯(2.63g)在二氯甲烷與三乙胺中反應(yīng)，得到5-苯甲酰氨基二氫茚-1-酮，后者與苯甲醛按類似于實施例7a)的方式反應(yīng)，得到N-(2-亞芐基-1-氧代二氫茚-5-基)苯甲酰胺，后者與過氧化氫按類似于實施例7b)的方式反應(yīng)，得到中間體，后者與水合肼按類似于實施例7c)的方式反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)過色譜純化，得到-(3N-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，m.p.271℃。
實施例63將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚與含有2M氫氧化鈉水溶液(0.41ml)的水(20ml)攪拌。小心地溫?zé)釕乙海缓笤诃h(huán)境溫度下攪拌1.5小時，然后加入乙醇(20ml)，得到幾乎為完全的溶液。在減壓下除去溶劑，殘余物在真空下干燥。固體用二乙醚(10ml)研制，過濾，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚鈉鹽，m.p.＞300℃。
表1、2和3所示化合物是按照類似于實施例7b和7c的方式制備的。或者，這些化合物是按照類似于實施例30的方式制備的。
實施例64將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(100mg)與N-(2-氨基乙基)嗎啉(0.5ml)的混合物在150℃下攪拌5小時?；旌衔锢鋮s，用石油醚b.p.40-60℃(20ml)洗滌。將混合物溶于二氯甲烷/IMS/三乙胺(25∶2∶1)混合物，用二氧化硅快速柱色譜純化，用相同的溶劑混合物作為移動相。收集適當(dāng)?shù)牟糠?，合并，蒸發(fā)，得到膠狀物，將其溶于二氯甲烷，用水洗滌，然后干燥，過濾，蒸發(fā)，得到固體，用乙醚研制，過濾，得到N-(2-嗎啉代乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺一水合物，m.p.210-214℃。
實施例65按照類似于實施例7a的方式，二氫茚-1-酮與4-氰基苯甲醛反應(yīng)，所得中間體產(chǎn)物與過氧化氫按類似于實施例7b的方式反應(yīng)，得到中間體螺環(huán)化合物，后者與水合肼按類似于實施例7c的方式反應(yīng)，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈，m.p.245℃。
實施例666-甲氧基-2-(4-硫代甲氧基亞芐基)-1-四氫萘酮與過氧化氫反應(yīng)，然后與水合肼反應(yīng)，反應(yīng)遵循實施例41-50所述的一般操作，得到7-甲氧基-3-(4-甲磺酰苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑(C19H18N2O3S MWt 354，M+測量，HPLC純度66％)。
實施例67在氮?dú)庀拢瑢?-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4-(1H)-酮(2.4g)懸浮在甲苯(40ml)中，在20℃下加入三甲基鋁(2.2ml的2M庚烷溶液)，并攪拌?；旌衔镌?0℃下加熱16小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，倒在含有濃鹽酸(30ml)的碎冰(約600ml)上。過濾收集所沉淀的固體，從乙酸乙酯重結(jié)晶，趁熱過濾，得到4-甲基-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-4-醇，m.p.154-155℃。
實施例68二羥基4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷 在氮?dú)夥罩校瑢?-(4-溴苯基)-4H-茚并[1，2-c]吡唑(2.0g，6.43mmol)的無水THF(50ml)溶液加入到攪拌著的氫化鉀(35％wt的礦物油分散系，0.365g，6.75mmol)的無水THF(50ml)懸液中。10分鐘后，混合物冷卻至約-78℃，加入叔丁基鋰(1.5M戊烷溶液，8.78ml，13.18mmol)，混合物攪拌約15分鐘。向該紅色溶液中加入三異丙基硼酸酯的THF溶液(1.56ml，6.75mmol)，混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。加入鹽酸(1M，150ml)，溶液攪拌約30分鐘，用乙醚萃取(3×200ml)。合并后的乙醚萃取液然后用氫氧化鈉萃取(3×100ml)。合并后的堿性萃取液用鹽酸(2M)酸化，過濾所沉淀出來的固體，在真空下干燥，得到二羥基4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷(602mg，34％)。Mpt＞300℃實施例69 4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛 在氮?dú)夥障拢瑢?-(4-溴苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑(4.0g，12.2mmol)的無水THF(200ml)溶液滴加到攪拌著的氫化鉀(35％wt的礦物油分散系，1.53g，13.4mmol)懸液中，保持溫度為約0℃。加入完成后，反應(yīng)混合物在約0℃下攪拌約15分鐘，然后冷卻至約-78℃。然后滴加叔丁基鋰(1.5M戊烷溶液，17ml，25.62mmol)，混合物攪拌約45分鐘。然后滴加無水DMF(61mmol)，保持溫度為約-78℃。所得混合物在該溫度下攪拌約1小時，溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中小心地加入鹽酸(1M，200ml)以終止反應(yīng)，分出兩層。含水層用乙醚萃取(2×200ml)。合并后的萃取液和有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(1×200ml)、水(3×200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到蠟狀紅色固體(1.3g)，用快速色譜純化(用20％乙酸乙酯/80％60-80石油醚洗脫)，得到4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛(200mg，6％)。Mpt 261-3℃實施例70 4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]芐胺三鹽酸鹽 將4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛(0.1g，0.36mmol)、3-(咪唑-1-基)丙胺(0.058g，0.47mmol)與冰乙酸(0.03ml，0.47mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在室溫下攪拌約1小時。然后一次性加入固體三乙酰氧基硼氫化鈉(0.084g，0.4mmol)，所得混合物在室溫下攪拌約16小時。另外加入一部分三乙酰氧基硼氫化鈉(0.084g，0.4mmol)，混合物再攪拌24小時。將反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)上，攪拌約30分鐘，分層，含水層用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并后的萃取液和有機(jī)層用水洗滌(1×25ml)，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮，得到蠟狀固體，將其溶于乙醇。加入兩滴(濃)鹽酸，溶液冷卻，刮取固體，過濾除去之，在真空中干燥，得到4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]芐胺三鹽酸鹽(0.09g，50％)。Mpt 206-208℃實施例71 4-(4-氧代-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯 將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(6.3g，實施例7)、鉍酸鈉(31g)、冰乙酸(180ml)與水(60ml)的混合物在回流下沸騰約3.5小時。進(jìn)一步加入鉍酸鈉(33g)，混合物在回流下沸騰約24小時，然后冷卻。加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)反應(yīng)混合物的pH為8-9。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，殘余固體用乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到棕色固體。該固體在甲醇(50ml)中沸騰，冷卻，濾出固體，然后干燥，得到4-(4-氧代-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，m.p.235℃(分解)。
實施例72 4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟
將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈(730mg，實施例65)、鹽酸羥胺(0.4g)、碳酸鈉(0.8g)與乙醇(30ml)的混合物在回流下沸騰約16小時。在約50℃、減壓下除去溶劑，殘余物與水(70ml)攪拌。混合物用乙酸乙酯萃取，合并后的有機(jī)相干燥，過濾，蒸發(fā)，得到固體。該固體用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到固體，用二乙醚洗滌，干燥，得到4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟，m.p.＞300℃。
實施例73 3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑三鹽酸鹽 將N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺(2.75g，實施例29)與無水四氫呋喃(100ml)的混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢瑁峙尤霘浠囦X(3.4g)。反應(yīng)混合物然后在回流下沸騰約2.5小時，然后在冰/水浴中冷卻。加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。然后分離出有機(jī)相，用鹽水(25ml)洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到黃色的油。該油用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(7∶2∶1)作為洗脫劑，得到淡黃色膠狀物。將該膠狀物溶于熱乙醇(5ml)，加入鹽酸(濃，0.6ml)，然后在減壓下除去溶劑。膠狀固體殘余物在乙醇(10ml)中沸騰，在冰中冷卻。過濾收集所沉淀的固體，用乙醇洗滌，得到3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑三鹽酸鹽，m.p.225℃。
實施例74 N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺 a)將4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(1g)溶于二氯甲烷(30ml)，加入三乙胺(0.62ml)。反應(yīng)混合物然后冷卻至約0℃，歷經(jīng)5分鐘滴加苯磺酰氯(0.57ml)。反應(yīng)混合物然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌約2小時。進(jìn)一步加入苯磺酰氯(0.57ml)和三乙胺(0.62ml)，繼續(xù)在環(huán)境溫度下攪拌約4小時。然后加入二乙醚(80ml)和水(40ml)。過濾出固體沉淀，用碳酸氫鈉水溶液(40ml)和二乙醚(40ml)洗滌。固體進(jìn)一步用二氧化硅快速柱色譜純化，用二氯甲烷作為洗脫劑。合并早期部分，在真空中除去溶劑，得到N-[4-(1-苯磺?；?1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，為棕色固體(0.35g)，m.p.251-252℃，后期部分得到棕色固體(0.76g)，m.p.267-268℃。
b)將N-[4-(1-苯磺酰基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺(0.56g)懸浮在甲醇(40ml)中，在環(huán)境溫度下加入2N氫氧化鈉水溶液(5.3ml)。得到澄清的溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約20分鐘，然后倒在2N鹽酸水溶液(75ml)上。有無色固體沉淀出來，過濾收集之(0.42g)。使固體在碳酸氫鈉水溶液(25ml)與乙酸乙酯(25ml)之間分配，在環(huán)境溫度下攪拌約30分鐘。然后過濾收集，在約60℃真空中干燥，得到N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，為無色固體(0.14g)，m.p.286-288℃。
實施例75 N-(2-嗎啉代乙基)-4’-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二鹽酸鹽
在環(huán)境溫度、氮?dú)庀拢瑢?’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)嗎啉代乙酰胺(1.5g，實施例38)溶于四氫呋喃(80ml)，歷經(jīng)10分鐘分批加入氫化鋰鋁(0.6g)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌約6小時，然后倒在飽和硫酸鈉水溶液(75ml)上，用二乙醚萃取(2×75ml)。合并后的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，得到黃色的油(2.24g)，用二氧化硅快速色譜純化，用甲醇與二氯甲烷的1∶20至1∶4梯度混合物作為洗脫劑。合并適當(dāng)?shù)牟糠?，在真空中蒸發(fā)，得到黃色固體(0.83g)。將該固體溶于乙醇(10ml)，加入濃鹽酸(0.5ml)。過濾收集所沉淀的無色固體，得到N-(2-嗎啉代乙基)-4’-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二鹽酸鹽(0.94g)，m.p.284-285℃。
實施例76 N-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-嗎啉代乙酰胺 a)將3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺(2.0g)溶于二氯甲烷(70ml)，加入三乙胺(2.3ml)。所得混合物冷卻至約0℃，加入氯乙酰氯(1.3ml)。反應(yīng)混合物然后在環(huán)境溫度、氮?dú)庀聰嚢?0小時。過濾收集所沉淀的無色固體，在約60℃真空中干燥，得到N-(1-氯乙?；?3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-氯乙酰胺(2.04g)，無需進(jìn)一步純化即可用在下面的階段。
b)將N-(1-氯乙?；?3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-氯乙酰胺(1.0g)溶于四氫呋喃(30ml)，加入嗎啉(0.87ml)。混合物然后在回流下加熱約90分鐘，冷卻至環(huán)境溫度，倒在水(100ml)上。過濾收集所沉淀的固體，在約60℃真空中干燥，得到N-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-嗎啉代乙酰胺，為棕色固體(0.87g)，m.p.141-148℃。
實施例77 N-(2-嗎啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三鹽酸鹽 在環(huán)境溫度、氮?dú)庀?，將N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-嗎啉代乙酰胺(0.6g)溶于四氫呋喃(40ml)，歷經(jīng)約10分鐘分批加入氫化鋰鋁(0.24g)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌約24小時。進(jìn)一步加入氫化鋰鋁(0.24g)，混合物再在環(huán)境溫度下攪拌約24小時。然后倒在飽和硫酸鈉水溶液(30ml)上，用二乙醚萃取(2×30ml)。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，得到黃色的油，用二氧化硅快速色譜純化，用甲醇與二氯甲烷的1∶20混合物作為洗脫劑。合并適當(dāng)?shù)牟糠?，在真空中蒸發(fā)，得到黃色固體。將該固體溶于乙醇(5ml)，加入濃鹽酸(10滴)。過濾收集所沉淀的無色固體，得到N-(2-嗎啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三鹽酸鹽(0.18g)，m.p.180-182℃。
實施例78 4’-(1-乙酰基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺 a)將4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺(1g)溶于二氯甲烷(40ml)，加入三乙胺(1.14ml)，然后加入乙酸酐(0.85ml)。反應(yīng)混合物然后在環(huán)境溫度、氮?dú)庀聰嚢?小時。過濾收集所沉淀的無色固體，用水洗滌，在約60℃真空中干燥，得到4’-(1-乙酰基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，為無色固體(0.84g)，m.p.245-246℃。
b)將4’-(1-乙?；?1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺(1.0g)懸浮在甲醇(40ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(15ml)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌約20分鐘，然后倒在2N鹽酸水溶液(75ml)上，過濾收集所沉淀的無色固體，在約60℃真空中干燥，得到4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺二鹽酸鹽(0.96g)，m.p.295-304℃。
實施例79 3-[4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑 將4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚(0.76g，實施例30)、4-(2-羥乙基)嗎啉(0.85g)、三苯膦(1.77g)與二氯甲烷(20ml)的混合物一起在冰/水浴冷卻下攪拌，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.16g)。所得混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢杓s24小時。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用二氧化硅快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/乙醇(25％)洗脫，得到固體。該固體用二乙醚(10ml)研制，過濾，用二乙醚洗滌，在約65℃下干燥，得到3-[4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，m.p.175-6℃。

實施例112 3-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑?qū)?-(4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈(50mg，0.184mmol)溶于5ml THF。向其中加入900mg(15eq)三丁基疊氮化錫。反應(yīng)混合物加熱約24小時，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行HPLC。此時仍剩余一些原料；反應(yīng)冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)，向其中加入過量1N HCl。有沉淀生成，過濾，干燥，得到33mg白色固體。HPLC/MS確認(rèn)有產(chǎn)物生成MH+316.2，保留時間1.73分鐘。
實施例113-159的實驗數(shù)據(jù)三環(huán)吡唑、脲和氨基甲酸酯。
LC條件(分析級)柱PECOSPHERE，C18，3μm，33×4.6mm梯度 在4.5分鐘內(nèi)從100％pH 4.5，50mM NH4OAc/H2O至100％CH3CN流速 3.5ml/minLC/MS純化條件柱HypersilBDS，C18，5°，100×21.2mm梯度 一般在8.5分鐘內(nèi)從100％pH 4.5，50mMNH4OAc/H2O至100％CH3CN，但因所需分離而異。
流速 25ml/min熔點在電熱9100熔點顯微鏡上，在開口的毛細(xì)管內(nèi)記錄熔點，未經(jīng)校正。
IR使用KBr顆粒，在惠普Nicolete Impact 400FT-IR分光光度計上記錄IR光譜。僅報導(dǎo)最強(qiáng)和最顯著的譜帶。
3-(4-異氰酸根合苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑2向4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸1(5.8g，20.99mmol)的DMF(200ml)溶液中加入二苯基磷酰疊氮化物(5.22ml，23.09mmol)和Et3N(3.35ml，23.09mmol)。反應(yīng)混合物加熱至約80℃達(dá)約4小時，直至觀察到不再有N2氣放出。濾出淺白色沉淀，用EtOAc(3×5ml)和Et2O(3×5ml)洗滌。固體在真空下干燥，定量得到2，無需進(jìn)一步純化即可用在下面的步驟中。Mp 338-339℃.IR(KBr)2132，1723，1582，1520 實施例113-121O-取代的N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯的一般操作向適當(dāng)醇的THF溶液中加入NaH(12eq)，反應(yīng)混合物在約20℃下攪拌約45分鐘。加入固體3-(4-異氰酸根合苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑2。反應(yīng)混合物在約45℃下攪拌約3小時。加入2MHCl至pH＝7，粗物質(zhì)用EtOAc萃取?？焖偕V純化(CH2Cl2/MeOH)得到純的氨基甲酸酯3。
實施例1132-(二乙氨基)乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯向N，N-二乙基乙醇胺(0.368ml，2.75mmol)的THF(5ml)溶液中加入NaH(60％的礦物油分散系，113mg，2.75mmol)。反應(yīng)混合物在約20℃下攪拌約1小時，然后加入固體3-(4-異氰酸根合苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑2(58mg，0.22mmol)。反應(yīng)混合物在約45℃下攪拌約3小時。向反應(yīng)混合物中加入H2O以終止反應(yīng)，產(chǎn)物用EtOAc萃取。粗物質(zhì)用SiO2快速色譜純化(MeOH/CH2Cl2，10/90)，得到51mg(62％)純產(chǎn)物。LC/MS 391(M＋1)；LC保留時間2.68分鐘。
實施例1142-嗎啉代乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯分離到56mg(66％)純產(chǎn)物。LC/MS 405(M＋1)；LC保留時間2.69分鐘。
實施例1153-(二芐氨基)丙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯分離到34mg(35％)純產(chǎn)物。LC/MS 530(M＋1)；LC保留時間4.18分鐘。
實施例1162-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸鹽分離到19mg(26％)純產(chǎn)物。LC/MS 407(M＋1)；LC保留時間2.65分鐘。
實施例1172-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸鹽分離到32mg(42％)純產(chǎn)物。LC/MS 420(M＋1)；LC保留時間2.80分鐘。
實施例1181-甲基-2-丙氧基乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯分離到42mg(59％)純產(chǎn)物。LC/MS 392(M＋1)；LC保留時間3.60分鐘。
實施例1192-(1-甲基四氫-1H-2-吡咯基)乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯分離到4mg(7％)純產(chǎn)物。LC/MS 403(M＋1)；LC保留時間2.81分鐘。
實施例1202-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸鹽分離到32mg(43％)純產(chǎn)物。LC/MS 407(M＋1)；LC保留時間2.62分鐘。
實施例121
2-(二乙氨基)-1-甲基乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯乙酸鹽分離到7mg(9％)純產(chǎn)物。LC/MS 405(M＋1)；LC保留時間2.84分鐘。 實施例122-159N’-取代的N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲4的一般操作向3-(4-異氰酸根合苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑2的甲苯懸液中加入Et3N(5eq)和適當(dāng)?shù)陌?5eq)。反應(yīng)混合物在約95℃下攪拌0.5至5小時。濾出固體，用EtOAc和Et2O洗滌，在真空中干燥，得到所需的脲4。
實施例122N-[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲將3-(4-異氰酸根合苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑2(75mg，0.274mmol)、Et3N(0.191ml，1.37mmol)、N，N-二乙基亞乙基二胺(0.112ml，1.37mmol)的甲苯(3ml)懸液加熱至約95℃達(dá)約3小時。濾出白色固體，用EtOAc洗滌，在真空下干燥，得到61mg(57％)純產(chǎn)物。LC/MS 390(M＋1)；LC保留時間2.76分鐘。
實施例123N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-嗎啉代乙基)脲分離到84mg(76％)純產(chǎn)物。LC/MS 404(M＋1)；LC保留時間2.50分鐘。
實施例124N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺分離到32mg(49％)純產(chǎn)物。LC/MS 359(M＋1)；LC保留時間3.36分鐘。
實施例125N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]脲分離到57mg(55％)純產(chǎn)物。LC/MS 376(M＋1)；LC保留時間2.72分鐘。
實施例126N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-四氫-2-呋喃基甲脲分離到57mg(56％)純產(chǎn)物。LC/MS 375(M＋1)；LC保留時間2.98分鐘。
實施例127N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-呋喃甲基)脲分離到66mg(65％)純產(chǎn)物。LC/MS 371(M＋1)；LC保留時間3.34分鐘。
實施例128N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲分離到75mg(64％)純產(chǎn)物。LC/MS 425(M＋1)；LC保留時間3.45分鐘。
實施例129N-環(huán)丁基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]分離到60mg(64％)純產(chǎn)物。LC/MS 345(M＋1)；LC保留時間3.28分鐘。
實施例130N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-哌啶子基乙基)脲分離到64mg(58％)純產(chǎn)物。LC/MS 402(M＋1)；LC保留時間2.84分鐘。
實施例131N-芐基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲分離到47mg(45％)純產(chǎn)物。LC/MS 381(M＋1)；LC保留時間3.40分鐘。
實施例132N-[4-(二乙氨基)丁基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲分離到62mg(54％)純產(chǎn)物。LC/MS 418(M＋1)；LC保留時間2.76分鐘。
實施例133N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-噻吩基)乙基]脲分離到65mg(59％)純產(chǎn)物。LC/MS 401(M＋1)；LC保留時間3.44分鐘。
實施例134N-[3-(二乙氨基)丙基]-N’-[4-(1，4-二二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲分離到50mg(45％)純產(chǎn)物。LC/MS 404(M＋1)；LC保留時間2.73分鐘。
實施例135N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[(1-乙基四氫-1H-2-吡咯基)甲基]脲分離到53mg(48％)純產(chǎn)物。LC/MS 402(M＋1)；LC保留時間2.89分鐘。
實施例136N-(2，5-二氟芐基)-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲分離到15mg(13％)純產(chǎn)物。LC/MS 417(M＋1)；LC保留時間3.50分鐘。
實施例137N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]脲分離到34mg(33％)純產(chǎn)物。LC/MS 379(M＋1)；LC保留時間2.66分鐘。
實施例138N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]脲分離到4mg(1％)純產(chǎn)物。LC/MS 365(M＋1)；LC保留時間2.48分鐘。
實施例139N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2，3-二羥基丙基)脲分離到8mg(8％)純產(chǎn)物。LC/MS 365(M＋1)；LC保留時間2.54分鐘。
實施例140N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酰胺分離到68mg(71％)純產(chǎn)物。LC/MS 437(M＋1)；LC保留時間3.13分鐘。
實施例141N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲脲分離到54mg(63％)純產(chǎn)物。LC/MS 390(M＋1)；LC保留時間2.60分鐘。
實施例142N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-azetane甲酰胺分離到48mg(66％)純產(chǎn)物。LC/MS 331(M＋1)；LC保留時間2.86分鐘。
實施例143N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺分離到63mg(63％)純產(chǎn)物。LC/MS 454(M＋1)；LC保留時間3.53分鐘。
實施例144N-芐基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-甲脲分離到60mg(69％)純產(chǎn)物。LC/MS 395(M＋1)；LC保留時間3.41分鐘。
實施例145N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)脲分離到50mg(63％)純產(chǎn)物。LC/MS 363(M＋1)；LC保留時間2.78分鐘。
實施例146N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺分離到49mg(48％)純產(chǎn)物。LC/MS 464(M－1)；LC保留時間3.45分鐘。
實施例147N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲脲分離到55mg(67％)純產(chǎn)物。LC/MS 376(M＋1)；LC保留時間2.48分鐘。
實施例148N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺分離到16mg(20％)純產(chǎn)物。LC/MS 374(M＋1)；LC保留時間2.48分鐘。
實施例149N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪甲酰胺分離到11mg(11％)純產(chǎn)物。LC/MS 452(M＋1)；LC保留時間3.04分鐘。
實施例150N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-1-哌嗪甲酰胺分離到47mg(45％)純產(chǎn)物。LC/MS 476(M＋1)；LC保留時間3.26分鐘。
實施例151N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺分離到46mg(48％)純產(chǎn)物。LC/MS 436(M＋1)；LC保留時間3.58分鐘。
實施例152N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)脲分離到31mg(37％)純產(chǎn)物。LC/MS 407(M＋1)；LC保留時間3.25分鐘。
實施例153N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N-甲脲分離到36mg(43％)純產(chǎn)物。LC/MS 379(M＋1)；LC保留時間2.62分鐘。
實施例154N，N-二[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲分離到50mg(47％)純產(chǎn)物。LC/MS 489(M＋1)；LC保留時間2.61分鐘。
實施例155N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吡啶甲基)脲分離到38mg(45％)純產(chǎn)物。LC/MS 382(M＋1)；LC保留時間2.85分鐘。
實施例156N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(3-吡啶甲基)脲分離到26mg(31％)純產(chǎn)物。LC/MS 382(M＋1)；LC保留時間2.70分鐘。
實施例157N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(4-吡啶甲基)脲分離到43mg(51％)純產(chǎn)物。LC/MS 382(M＋1)；LC保留時間2.69分鐘。
實施例158N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-羥乙基)脲分離到7mg(8％)純產(chǎn)物。LC/MS 335(M＋1)；LC保留時間2.57分鐘。
實施例159N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[7-(二甲氨基)庚基]脲分離到57mg(48％)純產(chǎn)物。LC/MS 432(M＋1)；LC保留時間2.85分鐘。
實施例160-209化合物的合成 測定約85％*條件AEtOH，室溫(對于脂族伯胺)*條件Bp-TSA(催化劑)，甲苯，回流(對于仲胺或芳族胺)
實施例A下列說明闡述本發(fā)明化合物在藥物組合物制備中的用途。在該說明中，術(shù)語“活性化合物”表示本發(fā)明的任意化合物，但是確切地說是上述實施例之一的最終產(chǎn)物。
a)膠囊劑在膠囊劑的制備中，將10重量份活性化合物與240重量份乳糖解聚集并摻合。將混合物裝入硬膠囊內(nèi)，每粒膠囊含有單位劑量或一部分單位劑量的活性化合物。
b)片劑從下列成分制備片劑。
重量份活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3將活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、摻合，所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。將干顆粒與硬脂酸鎂和其余淀粉摻合。然后在壓片機(jī)內(nèi)壓制混合物，得到片劑，每片含有含有單位劑量或一部分單位劑量的活性化合物。
c)腸衣片按照上述(b)方法制備片劑。使用20％乙酸鄰苯二甲酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液，按常規(guī)方式將片劑包腸衣。
d)栓劑在栓劑的制備中，將100重量份活性化合物結(jié)合在1300重量份甘油三酯栓劑基質(zhì)中，將混合物制成栓劑，每支含有治療學(xué)上有效量的活性化合物。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參照優(yōu)選的實施方式加以確切地表現(xiàn)和描述，不過對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將不言而喻的是，可以進(jìn)行各種方式和細(xì)節(jié)上的改變，而不背離如所附權(quán)利要求書所定義的發(fā)明精神和范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員至多通過使用常規(guī)的實驗法，將認(rèn)識到或者將能夠確定等價于本文具體所述發(fā)明的具體實施方式
的其它方式。這樣的等價方式也涵蓋在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.抑制蛋白激酶活性的方法，包括將由式I代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X代表a)取代的亞甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基團(tuán)，其中的R8代表H、可選被取代的C1-4烷基或可選被取代的苯基，f)式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基團(tuán)，其中的p是0、1或2；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是l)若X代表羰基或取代的亞甲基，R1是氫，R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不是吡啶基、苯基或被C1-2烷基、鹵素原子、低級烷氧基、羥基或氨基取代的苯基，和2)若X是式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，R1是氫，R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；以足夠的濃度對所述激酶給藥，以抑制所述激酶的酶活性。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述蛋白激酶是酪氨酸激酶。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶是受體酪氨酸激酶或非受體酪氨酸激酶。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述酪氨酸激酶選自由KDR、flt-1、TIE-2、Lck、Src、fyn和yes組成的組。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述酪氨酸激酶的活性影響血管生成。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用是抗血管生成的。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述酪氨酸激酶的所述抑制作用抑制疾病狀態(tài)的發(fā)展，該疾病狀態(tài)選自癌癥、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管瘤、心肌血管生成、冠狀與腦側(cè)副血管形成、缺血性四肢血管生成、角膜疾病、潮紅、新生血管性青光眼、黃斑變性、早熟的視網(wǎng)膜病、傷口愈合、潰瘍、與螺桿菌屬有關(guān)的疾病、骨折、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病性視網(wǎng)膜病、貓抓熱和甲狀腺增生。
8.權(quán)利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶的活性影響血管通透性過高或水腫的產(chǎn)生。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用是抗水腫的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用抑制疾病狀態(tài)的發(fā)展，該疾病狀態(tài)選自灼傷、創(chuàng)傷、慢性肺疾病、中風(fēng)、息肉、囊腫、滑膜炎、牛皮癬、慢性與變應(yīng)性炎癥、黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟的視網(wǎng)膜病、卵巢過度刺激綜合征、肺與腦水腫、瘢痕瘤、纖維變性、硬變、腕管綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腹水和與腫瘤有關(guān)的積液與水腫。
11.權(quán)利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶的抑制作用具有抗腫瘤作用。
12.權(quán)利要求2的方法，其中所述酪氨酸活性的抑制作用與抗生育力或墮胎作用有關(guān)。
13.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式S(O)p基團(tuán)，其中的p代表0、1或2；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是1)若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，且X代表SO2，則R2不代表苯基，和2)若X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不代表2，4-二氯苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸被柞；籽趸?-氨基甲?；趸?-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲?；趸?苯基、4-氨基甲?；籽趸交?-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲?；趸?苯基、3-氨基甲?；籽趸交?-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲?；交?、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；鵠苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基氨基甲?；?丙氧基]苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、3-氨基甲?；趸?、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羥基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；蚇-苯基氨基甲?；?、羧基、硝基和氨基。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲?；?、、6-(N-苯基氨基甲?；?、3-嗎啉代丙氧基和2-嗎啉代乙氧基。
19.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表氧；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不代表苯基、2，4-二甲基苯基或2，4-二氯苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲?；趸?、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲?；-甲基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；?和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲?；籽趸交?-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲?；趸?苯基、3-氨基甲酰基甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；鵠苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羥基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；蚇-苯基氨基甲?；?、羧基、硝基和氨基。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲?；?、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基。
25.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式NR8基團(tuán)；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲?；籽趸?、3-氨基甲?；趸?-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；?和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲?；?4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲?；趸?苯基、4-氨基甲?；籽趸交?、3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、3-氨基甲?；籽趸交?、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?、4-N-苯基氨基甲?；交?、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；鵠苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲?；籽趸?、羥基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；蚇-苯基氨基甲?；?、羧基、硝基和氨基。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲?；?、6-(N-甲基氨基甲酰基)、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基。
31.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，且X代表C＝NOH，則R2不代表4-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸被柞；籽趸?-氨基甲?；趸?、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲?；-甲基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲?；?4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲?；籽趸交?-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲?；趸?苯基、3-氨基甲?；籽趸交?、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲?；交?-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?、4-N-苯基氨基甲?；交?、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基]苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基。
35.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、3-氨基甲?；趸?、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲?；籽趸?、羥基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲?；?、羧基、硝基和氨基。
36.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表637-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲酰基)、6-(N-苯基氨基甲?；?、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基。
37.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表取代的亞甲基或羰基；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是1)若X代表羰基或取代的亞甲基，R1是氫，且R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不是吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基或被C1-2烷基、鹵素原子、低級烷氧基、羥基或氨基取代的苯基；2)若X代表亞甲基，R1是氫，R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；和3)若X代表羰基，R2代表苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基，則R3、R4、R5和R6不是三氟甲基；和4)若X代表羰基，R2代表苯基，R3代表溴，R4代表羥基，且R5代表甲氧基，則R6不是氫，和5)若X代表羰基，且R3、R4、R5和R6代表氫，則R6不是芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸被柞；籽趸?、3-氨基甲?；趸?、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；-苯基氨基甲?；?和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲?；?4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲?；趸?苯基、4-氨基甲?；籽趸交?、3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲?；趸?苯基、3-氨基甲?；籽趸交?、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲?；交?-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?、4-N-苯基氨基甲?；交?、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；鵠苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲?；趸?-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羥基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；蚇-苯基氨基甲酰基)、羧基、硝基和氨基。
42.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲?；?-(N-甲基氨基甲?；?、6-(N-苯基氨基甲?；?、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基。
43.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6是如前文所定義的；其條件是若X是式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，R1是氫，且R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，其條件是若n是2，且R3、R4、R5和R6各自代表氫或甲氧基，則R2不代表3-羧基吡啶-2-基、3-甲酯基吡啶-2-基或2-羧基苯基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、氨基甲酰基甲氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；-苯基氨基甲?；?和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
46.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲酰基-4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲?；趸?苯基、4-氨基甲酰基甲氧基苯基、3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲?；趸?苯基、3-氨基甲?；籽趸交?-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲?；交?-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?-N-苯基氨基甲?；交?-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；鵠苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基。
47.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲?；趸?-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲?；籽趸⒘u基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲?；-甲基氨基甲?；蚇-苯基氨基甲?；?、羧基、硝基和氨基。
48.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲?；?、6-(N-甲基氨基甲酰基)、、6-(N-苯基氨基甲酰基)、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基。
49.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表a)取代的亞甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基團(tuán)，其中的R8代表H、可選被取代的C1-4烷基或可選被取代的苯基，f)式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基團(tuán)，其中的p是0、1或2；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都是可選被取代的；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，或鹵素e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-7烷基取代，h)式NRdR6基團(tuán)，其中的Re和Re獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，I)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是至少R3、R4、R5和R6之一或R2上的取代基代表下列之一a)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，b)C1-6烷基，被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，或鹵素d)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc是如上所定義的，e)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中R2代表可選被取代的苯基、萘基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的吡啶基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吡咯基。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中R2代表2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每個都是可選被取代的，萘基和可選為單、二和三取代的苯基，其中的取代基選自可選被取代的烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、氨基甲?；籽趸?、3-氨基甲?；趸?-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-4-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基)、低級烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟和氯)、芳基(尤其是苯基)、羥基、芳氧基(尤其是苯氧基)、芳烷氧基(尤其是芐氧基)、二低級烷基氨基(尤其是二甲氨基)、多鹵素低級烷基、多鹵素低級烷氧基(尤其是二氟甲氧基)、硝基、氰基、低級烷硫基(尤其是甲硫基)、羧基、低級烷氧基羰基(尤其是甲酯基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲?；?尤其是氨基甲?；?、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基)和吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中R2代表4-吡啶基、2-甲酰氨基甲基-4-吡啶基、2-氨基甲基-4-吡啶基、2-(羥基脒基)-4-吡啶基、2-氨基甲?；?4-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、2-氯-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、5-甲基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)呋喃-2-基、苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、4-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-(3-氨基甲酰基丙氧基)苯基、4-氨基甲?；籽趸交?-(3-嗎啉代丙氧基)苯基、3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基、3-(3-羧基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、3-(3-氨基甲?；趸?苯基、3-氨基甲?；籽趸交?、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羥基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氟-2-氯苯基、4-甲硫基苯基、4-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-甲酯基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氰基苯基、4-N-甲基氨基甲?；交?、4-N-苯基氨基甲酰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-羧基苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；鵠苯基、4-(丙-1-烯氧基)苯基、3-(2-羥基乙氧基)苯基、3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；?丙氧基]苯基、4-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、4-[3-(N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基、2-呋喃基、5-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基、3-溴-2-噻吩基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；籽趸?苯基、3-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?丙氧基-苯基]、4-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲氧基)苯基、4-(嗎啉代乙酰氨基)苯基和4-[3-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基)丙氧基]苯基。
53.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素(尤其是氟)、可選被取代的低級烷氧基(尤其是甲氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-羧基丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-氨基甲?；已趸?、3-氨基甲酰基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-(全氫噻嗪-1-基)乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-(全氫噻嗪-4-基)丙氧基、氨基甲酰基甲氧基、羥基丙氧基、羥基乙氧基、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基)、酰氨基(尤其是乙酰氨基和苯甲酰氨基)、可選被取代的氨基甲酰基(尤其是氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；蚇-苯基氨基甲?；?、羧基、硝基和氨基。
54.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表6，7-二甲氧基、6，7，8-三甲氧基、6-氟、6-乙酰氨基、7-甲氧基、6-氨基甲酰基、6-(N-甲基氨基甲?；?、、6-(N-苯基氨基甲?；?、(3-嗎啉代)丙氧基和(2-嗎啉代)乙氧基。
55.化合物，選自3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4-氧化物，3-苯基-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑4，4-二氧化物，3-(2-噻吩基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-苯基茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，3-(3，4-二甲氧基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，3-(4-甲基苯基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮肟，3-(2-噻吩基)茚并[1，2-c]吡唑-4(1H)-酮，3-苯基-1H-苯并呋喃并[3，2-c]吡唑，1，4-二氫-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，1，4-二氫-4-甲基-3-苯基吡唑并[4，3-b]吲哚，4，4-二甲基-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-嗎啉代丙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)嗎啉代乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，3-嗎啉代-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-甲基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰苯胺，N-(2-二乙氨基乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，3-[3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-醇，6-(2-嗎啉代乙氧基)-3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酸乙酯，3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，N-(2-二乙氨基乙基)-3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基乙酰胺，4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸，4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酸乙酯，4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，N-(2-二乙氨基乙基)-4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-{3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基}丁酰胺，3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，N-甲基-3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰胺，3-(2-噻吩基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-甲酰苯胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺，3-(4-硝基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)吡啶1-氧化物，3-(2-氯-4-吡啶基)-4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲腈，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺肟，4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶甲酰胺，{[4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}氯化銨，N-{[4-(4，5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-基)-2-吡啶基]甲基}甲酰胺，2-[3-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙醇，2-嗎啉代乙基4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸酯，3-(3-硝基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(4-硫代甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(2-萘基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(4-二氟甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(4-乙酰氨基苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，3-(4-溴-2-噻吩基)-4，5-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-(4-芐氧基苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，6，7-二甲氧基-3-(3-苯氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，6，7，8-三甲氧基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羥甲基)苯酚，2-甲氧基-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，2-氯-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，2-甲氧基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，3-氯-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯酚，2-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯氧基]乙酰胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二乙氨基乙酰苯胺，4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，3-(4-氨基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，3-(4-羥基苯基)-1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲腈，7-甲氧基-3-(4-甲磺酰苯基)-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，4-甲基-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-4-醇，N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二異丙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二異丙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-哌啶子基乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-哌啶子基丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-嗎啉代丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(硫代嗎啉-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(硫代嗎啉-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(全氫氮雜革-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(全氫氮雜革-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-異丙基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-丁-2-基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-甲基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-乙基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-戊基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-溴乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3，3，3-三氟丙-1-基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(環(huán)丙甲基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(環(huán)己甲基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-氯環(huán)戊基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二甲氨基)丙-2-基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-己基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-叔丁基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[7-(N，N-二甲氨基)庚基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-甲基丁-2-基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-戊基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-仲丁基-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2，5-二氯戊基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2，2-二氟乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(2-氯乙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二甲氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌啶子基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-甲基高哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)高哌嗪-1-基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二丙氨基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)二甲氨基乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)氟代乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，5-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，4-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，5-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2，3-二氟苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4-硝基苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-硝基苯甲酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3，3，3-三氟丙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)異丁酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)異戊酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基丁酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-甲基戊酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-乙基丁酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)新戊酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-4，4-二甲基戊酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)環(huán)己酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)三氟乙酰苯胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)五氟丙酰苯胺，氟代-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，3，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，4-氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2-氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，3-氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2，4-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2，3-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，2，5-二氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，4-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，3-硝基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)苯甲酰胺，3，3，3-三氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)異丁酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)異戊酰胺，2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，2-甲基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，2-乙基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丁酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)新戊酰胺，4，4-二甲基-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)戊酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)環(huán)己烷甲酰胺，三氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，五氟-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)丙酰胺，4’-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，2-羥基-N-(2-嗎啉代乙基)-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-(2-嗎啉代丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羥基苯甲酰胺，N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-羥基苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(N，N-二異丙氨基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(N，N-二異丙氨基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-(2-哌啶子基乙基)-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-(2-哌啶子基丙基)-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(硫代嗎啉-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(硫代嗎啉-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(高哌嗪-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(高哌嗪-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[2-(全氫氮雜革-1-基)乙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，2-羥基-N-[3-(全氫氮雜革-1-基)丙基]-5-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-嗎啉代乙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-嗎啉代丙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基乙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-哌啶子基丙基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代嗎啉-1-基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(硫代嗎啉-1-基)丙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(哌嗪-1-基)丙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯胺，N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，N-[3-(N，N-二乙氨基)丙基]-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二丙氨基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二丙氨基)丙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]苯胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]苯胺，4-(6-乙酰氨基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，N-(3-甲氧基丙基)-4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)嗎啉代乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)嗎啉代乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌啶子基乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)硫代嗎啉代乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)哌嗪-1-基乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)吡咯烷-1-基乙酰胺，2-(N，N-二乙氨基)-N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺，N-(3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-(二丙氨基)乙酰胺，4-(6-氨基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]苯甲酰胺，3-[3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(3-嗎啉代丙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(2-哌啶子基乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[3-(3-哌啶子基丙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(N，N-二乙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-{3-[2-(N，N-二丙氨基)乙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，和3-{3-[3-(N，N-二丙氨基)丙氧基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，及其藥學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)體。
56.化合物，選自 X＝(CH2)n表1 及其藥學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)體。
57.化合物，選自 X＝(CH2)n表2 及其藥學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)體。
58.化合物，選自 表3 及其藥學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)體。
59.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1所定義的式I化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
60.如權(quán)利要求1所定義的式I化合物，用作藥物。
61.如權(quán)利要求1所定義的式I化合物，用作抑制蛋白激酶活性的藥物。
62.如權(quán)利要求1所定義的式I化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于抑制蛋白激酶活性。
63.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是對映異構(gòu)形式、是與一種或多種其它所述化合物的混合物形式、或者既是對映異構(gòu)形式也是與一種或多種其它所述化合物的混合物形式。
64.權(quán)利要求1的方法，其中所述蛋白激酶是絲氨酸激酶。
65.權(quán)利要求1的方法，其中所述蛋白激酶是蘇氨酸激酶。
66.權(quán)利要求2的方法，其中所述酪氨酸激酶是KDR。
67.化合物，選自二羥基-4-(4H-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基硼烷，4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)苯甲醛，4-(1H-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]芐胺三鹽酸鹽，4-(4-氧代-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酸甲酯，4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺肟，3-{4-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基]苯基}-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑三鹽酸鹽，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]苯磺酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-4’-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基苯胺二鹽酸鹽，N-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基)-2-嗎啉代乙酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-3-苯基-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-6-基胺三鹽酸鹽，4’-(1-乙?；?1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)乙酰苯胺，3-[4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基]-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，3-[2-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4-吡啶基]-4，5-二氫-2H-苯并[g]吲唑，3-(4-異氰酸根合苯基)-1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑，2-(二乙氨基)乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-嗎啉代乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，3-(二芐氨基)丙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-[乙基(2-羥乙基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，1-甲基-2-丙氧基乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-(1-甲基四氫-1H-2-吡咯基)乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-[2-(二甲氨基)乙氧基]乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，2-(二乙氨基)-1-甲基乙基N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]氨基甲酸酯，N-[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-嗎啉代乙基)脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶甲酰胺，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-四氫-2-呋喃基甲脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-呋喃甲基)脲，N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-環(huán)丁基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-哌啶子基乙基)脲，N-芐基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(二乙氨基)丁基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-噻吩基)乙基]脲，N-[3-(二乙氨基)丙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[(1-乙基四氫-1H-2-吡咯基)甲基]脲，N-(2，5-二氟芐基)-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2，3-二羥基丙基)脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酰胺，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-1-azetane甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-氟苯基)-1-哌嗪甲酰胺，N-芐基-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-甲脲，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲脲，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]1-哌嗪甲酰胺，N1-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-4-苯基-1-哌嗪甲酰胺，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N，N-二(2-甲氧基乙基)脲，N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N-甲脲，N，N-二[2-(二乙氨基)乙基]-N’-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-吡啶甲基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(3-吡啶甲基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(4-吡啶甲基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-(2-羥乙基)脲，N-[4-(1，4-二氫茚并[1，2-c]吡唑-3-基)苯基]-N’-[7-(二甲氨基)庚基]脲。
68.化合物，選自 R1＝H
69.化合物，選自
70.化合物，選自
71.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式S(O)p基團(tuán)，其中的p代表0、1或2；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式RhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的部分取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的部分取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式 NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎林、哌嗪和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是1)若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，且X代表SO2，則R2不代表苯基，和2)若X代表S且R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不代表2，4-二氯苯基。
72.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表氧；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的部分取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎啉、哌嗪及N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不代表苯基、2，4-二甲基苯基或2，4-二氯苯基。
73.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式NR8基團(tuán)；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的部分取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，1)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素。
74.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRJ氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的部分取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的部分取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rr代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是若R1、R3、R4、R5和R6各自代表氫，且X代表C＝NOH，則R2不代表4-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
75.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表取代的亞甲基或羰基；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基；和R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是1)若X代表羰基或取代的亞甲基，R1是氫，且R3、R4、R5和R6各自代表氫，則R2不是吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基或被C1-2烷基、鹵素原子、低級烷氧基、羥基或氨基取代的苯基；2)若X代表亞甲基，R1是氫，R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；和3)若X代表羰基，R2代表苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基，則R3、R4、R5和R6不是三氟甲基；和4)若X代表羰基，R2代表苯基，R3代表溴，R4代表羥基，且R5代表甲氧基，則R6不是氫，5)若X代表羰基，且R3、R4、R5和R6代表氫，則R6不是芳基。
76.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，l)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，其條件是若X是式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，R1是氫，且R3、R4、R5和R6之二獨(dú)立地代表氫、原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，且其它兩個代表氫，則R2不是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，它們每個都是未取代的，或具有兩個或更少取代基的苯基，其中的取代基是原子量為約19至36的鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，其條件是若n是2，且R3、R4、R5和R6各自代表氫或甲氧基，則R2不代表3-羧基吡啶-2-基、3-甲酯基吡啶-2-基或2-羧基苯基。
77.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表a)取代的亞甲基，b)羰基，c)氧，d)式-C＝NOR7基團(tuán)，其中的R7代表H或C1-4烷基，e)式NR8基團(tuán)，其中的R8代表H、可選被取代的C1-4烷基或可選被取代的苯基，f)式(CH2)n基團(tuán)，其中的n是1、2或3，或g)式S(O)p基團(tuán)，其中的p是0、1或2；R1代表H；R2代表芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它們每個都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代a)鹵素，b)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，c)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、COOH、式NRhRj氨基或式CONRhRj酰胺，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接；或鹵素，d)可選被取代的苯氧基，e)羥基，f)式CORa或SO2Ra基團(tuán)，其中的Ra是羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)；其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基(C0-C6)烷基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基(雜環(huán)基＝四氫呋喃基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、吡啶基和噻吩基)，其中的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基(C0-C6)烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、(C1-C6)-羥基、鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-O-(C1-C6)烷基-羥基、C3-12環(huán)烷基或式NRhRj氨基；其中Rh和Rj獨(dú)立地代表氫、(C1-C12)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝四唑、吡啶、哌啶、吡嗪、咪唑、三唑、嗎啉和哌嗪)、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烯基-(C0-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表四、五、六或七元雜環(huán)，該環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、S和N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基或雜環(huán)取代，或者Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成可選被取代的4、5、6或7元環(huán)，其中所述的環(huán)可選地含有一個或多個另外選自O(shè)、N和S的雜原子，并且所述的環(huán)可選地被(C1-C6)烷基、吡啶基、苯基(C0-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基取代，其中的苯基部分可選地被一個或多個選自下組的取代基取代Br、Cl、F、I、羥基、硝基、氨基、單或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，g)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、S(O)2-苯基、苯基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中的雜環(huán)烷基是具有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的四、五、六或七元雜環(huán)，或者Rd和Re各自獨(dú)立地是式CORf基團(tuán)，其中Rf代表氫、NRbRc、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷氧基、烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代 鹵素、羥基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、可選被(C1-C6)烷基取代的吡咯烷、或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，h)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rh代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，i)硝基，j)可選被取代的苯基C1-6烷基，k)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，l)氰基，m)C3-6烯氧基，n)吡啶氧基或吡啶硫基，其中的吡啶環(huán)可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代三氟甲基或硝基，o)羥基脒基，p)氨基甲基，q)甲酰氨基甲基，r)C1-6烷硫基，s)苯基，t)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，u)CHO，v)二羥基硼烷，w)四唑基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表a)H，b)鹵素，c)C1-6烷基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，d)C1-6烷氧基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、C1-6烷氧基、鹵素或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如下所定義的，其條件是這些基團(tuán)不與連接烷氧基氧的碳連接，e)可選被取代的苯氧基，f)羥基，g)式CORa基團(tuán)，其中的Ra代表羥基、C1-6烷氧基，或者Ra代表式NRbRc基團(tuán)，其中的Rb和Rc獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或苯基，其中的烷基和苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基，(C3-C6)雜環(huán)烷基-(C0-C6)烷基(雜環(huán)烷基＝吡啶、嗎啉、哌嗪，和N-甲基哌嗪)或者Rh和Rj與它們所連接的氮原子一起代表五、六或七元飽和雜環(huán)，該環(huán)可選地含有另外選自O(shè)、S或N的雜原子，并且可選地被C1-6烷基取代，h)式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基或式CORf基團(tuán)，其中的Rf代表氫、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、苯基C1-6烷基或苯基，其中在每種情況中的烷基、環(huán)烷基和苯基都可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、硝基或式NRhRj氨基，其中的Rh和Rj是如上所定義的，i)式O(CH2)mRg基團(tuán)，其中的m是2、3、4或5，且Rg代表羥基或式NRdRe基團(tuán)，其中的Rd和Re是如上所定義的；或者Rg代表式CORa基團(tuán)，其中的Ra是如上所定義的，且m是1、2、3、4或5，j)硝基，k)可選被取代的苯基C1-6烷基，1)可選被取代的苯基C1-6烷氧基，m)氰基，或o)C2-4烯基或C2-4炔基，它們每個都可選地被苯基取代，該苯基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些具有4,5(3,4)－二環(huán)稠合的3－芳基或3－雜芳基吡唑,它們是蛋白激酶活性的抑制劑,其中有些是新穎的化合物,還涉及含有這些吡唑的藥物組合物和制備這些吡唑的方法。
文檔編號A61P19/08GK1335836SQ9981474
公開日2002年2月13日 申請日期1999年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月6日
發(fā)明者K·J·多伊勒, P·拉弗提, R·W·斯蒂爾, D·J·威爾金斯, M·霍克雷, L·D·阿諾德, A·M·埃里克森 申請人:巴斯福股份公司