專利名稱：A晶型8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1s,6s－2,8－二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷－8－基)－6 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有確定晶型的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、其制備方法及其在藥物制劑中的應(yīng)用。
在下文中，式(I)的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸稱作CCDC。 CCDC在DE-A 19 633 805或PCT申請(qǐng)?zhí)?7 903 260.4中是已知的，根據(jù)這些出版物，它是在助劑堿的存在下，在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中，將7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應(yīng)來(lái)制備的。將水加入到混合物中，然后用二氯甲烷從水中萃取CCDC，除去萃取劑將其分離。這樣得到的粉末，其晶型是不明確的。更確切地說(shuō)，該粉末多半是無(wú)定形的，且可能含有不同晶型的混合物。即使偶然形成了單一的晶型，但怎樣進(jìn)行萃取并能夠獲得確定的形式，是不清楚的。然而，制備藥劑的前提是，對(duì)于存在不同晶型的活性化合物，用來(lái)制劑的是哪一種晶型，事先一定要清楚。
此外，按照上述制備方法獲得的部分無(wú)定形的粉末是吸濕性的。無(wú)定形固體，特別是吸濕性固體，例如由于其松散而密度低，比較差的流動(dòng)性能，所以進(jìn)行藥物加工時(shí)難以處理。另外，考慮到所生產(chǎn)的固體制劑中活性化合物的含量或穩(wěn)定性，吸濕性固體的處理需要特殊的加工技術(shù)和設(shè)備，以實(shí)現(xiàn)可重現(xiàn)的結(jié)果。
因此，本發(fā)明的目的是制備具有確定晶型的CCDC，由于它的物理特性，特別是晶體性能和對(duì)水的特性，因而在藥物制劑中易于加工處理。
本發(fā)明通過(guò)新的CCDC晶型達(dá)到了這一目的，以下該晶型稱作A晶型。
因此，本發(fā)明提供了A晶型的CCDC，通過(guò)X-射線粉末衍射圖對(duì)其進(jìn)行了表征，具有高強(qiáng)度和中強(qiáng)度(＞30％相對(duì)強(qiáng)度)的反射信號(hào)(2θ)，列于下表1中。
表1A晶型的粉末-X射線衍射圖2θ6.708.9212.4413.6615.9617.6021.4221.7828.97A晶型特征性的粉末-X射線衍射圖還表示在附

圖1中。
此外，本發(fā)明CCDC的A晶型的另外一些性質(zhì)，也不同于CCDC的其它形式，這些性質(zhì)本身或者和其它參量一起，可用于表征本發(fā)明CCDC的A晶型。
特別地，用差熱分析(DTA)測(cè)定的熔點(diǎn)249-252℃表征了A晶型的CCDC。特征性的差熱分析圖表示在附圖2中。
還用在KBr中所測(cè)定的紅外光譜表征了A晶型的CCDC，如附圖3所示。
此外，A晶型的CCDC可以通過(guò)以下給出的制備方法獲得，由此對(duì)其予以表征將未知晶型的或無(wú)定形的CCDC溶解于熱水或熱的醇/水混合物中，隨后加入醇，冷卻至室溫后，分離出沉淀的固體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用的醇是乙醇或異丙醇。
A晶型的CCDC出人意料地穩(wěn)定，并且即使較長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存，也不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌突驘o(wú)定形形式。此外，與無(wú)定形CCDC相比較，A晶型在大氣中吸收水分少得多。鑒于此，它非常適于制備片劑或其它固體制劑。由于其穩(wěn)定性，使得這些制劑具有所期望的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性。因此，采用A晶型，可以按照明確指定的方式來(lái)制備穩(wěn)定的CCDC固體制劑。
在人藥和獸藥領(lǐng)域，A晶型的CCDC對(duì)致病菌是高活性的，其應(yīng)用范圍之廣與CCDC相一致。
用于表征CCDC的A晶型的X-射線粉末衍射圖，是采用由Stoe公司生產(chǎn)的、具有位置敏感探測(cè)器(ortsempfindlichemDetektor)(PSD2)的透射衍射計(jì)(Transmissions diffraktometer)STADI-P測(cè)得的。
差熱分析的熔點(diǎn)是采用由Mettler-Toledo公司生產(chǎn)的DSC 820設(shè)備測(cè)得的。將A晶型的CCDC樣品于鋁坩堝中暴露在大氣下以10K/min的速率加熱。
IR光譜是采用由Biorad公司生產(chǎn)的FTS 60A設(shè)備在KBr中測(cè)得的。
以下的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的闡明而不是限定。下述實(shí)施例所用的稀釋劑/堿體系是特別優(yōu)選的。對(duì)比實(shí)施例將3.07g7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1.39g(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷、2.24g1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、29.5ml二甲基甲酰胺和29.5ml乙腈組成的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將反應(yīng)混合物在60℃浴溫下濃縮，并將殘留物置移至10ml水中，所得溶液用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH7并濾去固體，將濾液振蕩萃取三次，每次用二氯甲烷20ml。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過(guò)濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在60℃浴溫下濃縮，得到2.4g淺棕色固體，其X-射線粉末衍射圖如附圖4所示，因此主要是無(wú)定形的。
在95％的大氣相對(duì)溫度(采用水中沉積有Na2HPO4×12H2O飽和溶液形成)下，按照該方法所獲得的固體，在一天內(nèi)吸收大約17％重量的水。
得到530g固體，其X-射線粉末衍射圖如附圖1所示，差熱分析圖如附圖2所示，IR光譜如附圖3所示。
在95％的大氣相對(duì)濕度(采用水中沉積有Na2HPO4×12H2O的飽和溶液形成)下，按照該方法所獲得的固體，在一天內(nèi)吸收大約3％重量的水。
權(quán)利要求
1.A晶型的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)，其特征在于它的X-射線粉末衍射圖具有以下高強(qiáng)度和中強(qiáng)度的反射信號(hào)(2θ)2θ6.708.9212.4413.6615.9617.6021.4221.7828.97
2.A晶型的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)，其特征在于它的X-射線粉末衍射圖具有以下高強(qiáng)度和中強(qiáng)度的反射信號(hào)(2θ)2θ6.708.9212.4413.6615.9617.6021.4221.7828.97并具有通過(guò)DTA測(cè)定的249-252℃熔點(diǎn)。
3.A晶型的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(CCDC)，它是通過(guò)將未知晶型的CCDC或無(wú)定形CCDC溶于水或水/醇混合物，然后加入醇進(jìn)行熱沉淀而獲得的。
4.制備權(quán)利要求1的A晶型CCDC的方法，其特征在于將未知晶型的CCDC或無(wú)定形CCDC溶于水或水/醇混合物，加入醇后進(jìn)行熱沉淀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制備A晶型的CCDC的方法，其特征在于所用的醇為乙醇或異丙醇。
6.藥物，其特征在于除了常規(guī)的輔劑和載體以外，它還包括權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的A晶型CCDC。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的A晶型CCDC在制備藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的A晶型CCDC在抗菌組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有確定晶型的式(Ⅰ)的8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1S,6S－2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸、其制備方法及其在藥物制劑中的應(yīng)用。該晶型可以通過(guò)其特征性的X－射線粉末衍射圖和差熱分析圖(見(jiàn)說(shuō)明書(shū)),區(qū)別于其它晶型的式(Ⅰ)8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1S,6S－2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸。
文檔編號(hào)A61P31/02GK1328558SQ99813686
公開(kāi)日2001年12月26日 申請(qǐng)日期1999年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月25日
發(fā)明者T·希姆勒, W·哈倫巴赫, H·拉斯特 申請(qǐng)人:拜爾公司