專利名稱：用作神經(jīng)保護(hù)劑的新穎化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)保護(hù)劑的、新穎的苯基噁唑、噻唑、噁唑啉、噁二唑和苯并噁唑類化合物。
神經(jīng)變性的過程可以涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的多種區(qū)域，神經(jīng)變性臨床表現(xiàn)是功能性連接的神經(jīng)元回路的破壞及神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)和受影響的細(xì)胞系統(tǒng)的形態(tài)組織的相應(yīng)改變。
CNS正常功能的先決條件是不同生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)上連接的神經(jīng)元系統(tǒng)之間的充分協(xié)調(diào)的相互作用，當(dāng)神經(jīng)元回路的一個(gè)構(gòu)件在其結(jié)構(gòu)或生物化學(xué)實(shí)體上改變時(shí)，功能系統(tǒng)中便產(chǎn)生不平衡并必然激活補(bǔ)償機(jī)制以維持生理平衡。
神經(jīng)變性最嚴(yán)重的也許是中風(fēng)后見到的類型，該類型的腦缺血導(dǎo)致大腦神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和局部血管的死亡。中風(fēng)常導(dǎo)致癱瘓、喪失記憶、不能交談、甚至死亡。據(jù)信活性氧中間體在導(dǎo)致中風(fēng)受害者大腦死亡中起作用。
另一種腦缺血形式是全局缺血，它對(duì)于選擇性脆弱的神經(jīng)元重要群組可能是毀滅性的。全局腦缺血通常見于心臟經(jīng)受纖維性顫動(dòng)期間心跳停止的受害者中。由全局缺血造成的神經(jīng)元死亡通常發(fā)生在經(jīng)歷了心跳停止的心臟發(fā)病的受害者身上，而心跳停止是心臟發(fā)病患者的常見現(xiàn)象。據(jù)信各種活性氧形式也是在全局缺血后的再灌注期間導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的原因之一，由全局或局部缺血或在移植期間產(chǎn)生的缺血-再灌輸損傷也能夠影響身體的其它主要器官如腎、肝和心臟。這些器官的再灌注期間產(chǎn)生的活性氧中間體被認(rèn)為對(duì)其產(chǎn)生顯著的損傷。
據(jù)信其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病是由引起活性氧中間體生成的過程而被加劇和引發(fā)的。帕金森氏病(PD)的特征是移動(dòng)的幅度和速度減小。在阿爾茨海默氏病(AD)中，認(rèn)知故障是主要的臨床癥狀。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(例如，肌萎縮性側(cè)索硬化，ALS)中，中樞錐體、末梢運(yùn)動(dòng)原系統(tǒng)或兩者都有的變性是臨床影像(picture)的原因。
自發(fā)產(chǎn)生的PD是一種運(yùn)動(dòng)障礙，其中的癥狀學(xué)由三種主要臨床癥狀確定靜止時(shí)顫動(dòng)、僵直和運(yùn)動(dòng)不能(Fahn，1989)。疾病的過程是漸進(jìn)的，長期以來，抗膽堿能藥物是僅有的有效治療震顫麻痹綜合癥的方法。L-3，4-二氫苯基丙氨酸(L-DOPA)療法的有益效果在很大程度上增加了患者生命的希望。然而，在該病的晚期，占支配地位的是L-DOPA療法的復(fù)雜性與L-DOPA響應(yīng)性缺乏。PD治療中的限制因素是許多抗震顫麻痹藥物的精神病潛在性。
ALS是慢性進(jìn)行性變性病癥，其典型形式為時(shí)有時(shí)無。ALS患者中最突出的病理變化是在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)層、腦干和脊髓中丟失大量的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。
認(rèn)知衰退是由喪失記憶、定向障礙和伴隨發(fā)生的生命樂趣喪失顯示的AD的主要臨床標(biāo)準(zhǔn)癥狀(criteria)。只有在死亡后，才能夠通過存在于大腦中的許多淀粉樣蛋白和神經(jīng)炎斑塊進(jìn)行病理學(xué)確診。
目前，神經(jīng)變性障礙的藥理治療限于對(duì)癥治療，不能改變潛在疾病的進(jìn)程。
同時(shí)，因?yàn)槟壳笆袌鰧?duì)于上述疾病的治療不能使受影響的人群滿足，所以需要更安全、修正得更好的藥物，該藥物減緩與局灶性或全局性缺血、ALS、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病有關(guān)的神經(jīng)變性的進(jìn)程，或者甚至阻止所述的神經(jīng)變性。
本發(fā)明提供了用于治療神經(jīng)變性和外周器官再灌輸損傷的新的苯基噁唑和苯基噻唑化合物。本發(fā)明化合物抑制哺乳類動(dòng)物中各種活性氧物種的形成，并因此可用于治療由自由基產(chǎn)生的增多引起的癥狀和疾病，如全局和大腦缺血、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合癥、ALS和外周器官的缺血/再灌輸損傷。
Malamas等在美國專利5，428，0478中公開了用于治療炎癥、變態(tài)反應(yīng)和動(dòng)脈硬化疾病的苯基噁唑類化合物，而Panetta等在EP677，517中提出用亞芐基繞丹寧治療阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明提供了式Ⅲ化合物或其藥用鹽、水合物或其光學(xué)異構(gòu)體 其中
Ar是被0-2個(gè)選自下列取代基取代的苯基、吡啶基、四氫萘基、苯并呋喃或苯并二氫吡喃基-(C1-C6)烷基、羥基和鹵素；和(ⅰ)1或2個(gè)選自-O(CH2)tR6，-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或(ⅱ)當(dāng)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起時(shí)形成吡啶基或四氫吡啶環(huán)的兩個(gè)取代基；條件為當(dāng)取代基(ⅰ)存在時(shí)，Ar的苯基或吡啶基基團(tuán)可以另外被當(dāng)與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起時(shí)形成苯環(huán)的兩個(gè)取代基取代；R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；……代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是-CR5＇R5-、-O-或-S-，其中R5’是H和R5是-H或-OH或R5和R5’一起為=0；Z是-CH2-或-N-；R是H或-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基；R3是H或-(C1-C6)烷基，或R3和R4與它們連接的環(huán)一起形成苯基；R4是H或羥基，或當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地為H，或共同形成鍵；m是0-2的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；q是0或1；n是0-4的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；p是1-6的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；和t是1-4的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)。
本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的式Ⅲ化合物或其藥用鹽、水合物或其光學(xué)異構(gòu)體與一種或多種藥用稀釋劑，載體和其賦形劑結(jié)合。
此外、本發(fā)明提供了抑制哺乳類動(dòng)物中各種活性氧物種形成的方法，包括將治療有效量的式Ⅲ化合物施于所述哺乳類動(dòng)物。
本發(fā)明還提供了抑制需要該治療的哺乳類動(dòng)物的脂質(zhì)過氧化作用的方法，包括將治療有效量的式Ⅲ化合物施于所述哺乳類動(dòng)物。
此外、已經(jīng)揭示式Ⅰ化合物也用于預(yù)防缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，如可以由中風(fēng)、心肌梗死、心跳停止或移植期間產(chǎn)生的細(xì)胞損害。缺血代表一種組織被剝奪了部分或全部血流、連帶著缺氧的現(xiàn)象。這樣的組織的再灌注對(duì)于關(guān)鍵器官如肺、肝、腎、心臟和小腸產(chǎn)生與缺血事件有關(guān)的另外的組織損傷。因此，本發(fā)明還提供了預(yù)防哺乳類動(dòng)物由缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的方法，該方法是將治療有效量的式Ⅲ化合物施于需要治療的哺乳類動(dòng)物。
此外、本發(fā)明提供了治療需要醫(yī)治的哺乳類動(dòng)物的帕金森氏病的方法，該方法包括將治療有效量的式Ⅰ化合物施于所述哺乳類動(dòng)物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療需要醫(yī)治的哺乳類動(dòng)物的阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括將治療有效量的式Ⅲ化合物施于所述哺乳類動(dòng)物。
再一方面，本發(fā)明提供了治療需要醫(yī)治的哺乳類動(dòng)物的肌萎縮性側(cè)索硬化的方法(ALS)，該方法包括施用治療有效量的式Ⅲ化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式Ⅳ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)，該方法的步驟包括使式Ⅹ化合物 與活性劑反應(yīng)，隨后用堿處理，形成式Ⅸ化合物 使式Ⅸ化合物環(huán)化形成式Ⅷ化合物 還原式Ⅷ化合物形成式Ⅶ化合物 使式Ⅶ化合物甲磺酰化或甲苯磺?；纬墒舰龌衔?，其中PG是甲磺?；蚣妆交酋；?用式(Ⅴ)化合物 其中R7和R8如上定義，使式Ⅵ化合物烷基化形成式Ⅳ化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式ⅩⅩ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 該方法的步驟包括使式ⅩⅩⅦ化合物 與活性劑反應(yīng)，隨后與下式的絲氨酸甲酯偶合 R3如上定義，形成式ⅩⅩⅥ化合物 使式ⅩⅩⅥ化合物環(huán)合形成式ⅩⅩⅤ化合物； 氧化式ⅩⅩⅤ化合物，形成式ⅪⅤ化合物； 使式ⅩⅩⅣ化合物還原，形成式ⅩⅩⅢ化合物； 鹵化ⅩⅩⅢ化合物，形成ⅩⅫ化合物 其中Ⅹ是鹵素；使ⅩⅫ化合物與下式化合物偶合 其中R30是-(CO)R6或-NR40R41，其中R40和R41之一是氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一個(gè)是-(CO)C1-C6烷基，形成式ⅩⅪ化合物； ；和使式ⅩⅪ化合物還原，形成式ⅩⅩ化合物。
本發(fā)明還提供了新穎的式ⅩⅪ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R30是-(CO)R6或-NR40R41，其中R40和R41之一是氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pOCOR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一個(gè)是-(CO)C1-C6烷基，其中R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)。
式ⅩⅪ化合物可用作制備式Ⅰ化合物的中間體。
本發(fā)明其他目的、特點(diǎn)和優(yōu)越性在后面的說明書和附加的權(quán)利要求中將變得更為明顯。
本發(fā)明詳述在此所用的術(shù)語“C1-C6烷基”代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，典型的C1-C6烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基等。
術(shù)語“鹵素”是指氯、氟、溴或碘。
術(shù)語“(C1-C6)烷氧基”是指如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基和通過氧原子結(jié)合到分子其余部分的類似基團(tuán)。
術(shù)語“藥用鹽”指對(duì)生物基本上無毒的上述分子式化合物的鹽?；诖嬖谟谏鲜龇肿邮交衔镏械娜〈愋停湫偷乃幱名}包括通過使上述分子式化合物與藥用無機(jī)或有機(jī)酸或與藥用堿金屬或有機(jī)堿反應(yīng)制備的那些鹽。
可以用于制備藥用鹽的藥用無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等?？梢杂糜谥苽渌幱名}的藥用有機(jī)酸的實(shí)例包括脂肪一和二羧酸，如草酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、苯基取代的鏈烷酸、脂肪和芳香硫酸等。用無機(jī)酸或有機(jī)酸制備的藥用鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽等。
應(yīng)當(dāng)知道，構(gòu)成本發(fā)明任何鹽的一部分的具體的陰離子或陽離子不是關(guān)鍵，只要該鹽作為整體是藥用鹽并且陰離子或陽離子部分沒有不良性質(zhì)即可。
在此所用的術(shù)語(常用于合成有機(jī)化學(xué))“氨基保護(hù)基”是指能夠保護(hù)氨基不參與在分子的其他一些官能團(tuán)上進(jìn)行的反應(yīng)的基團(tuán)，而該基團(tuán)在需要時(shí)能夠從胺中去掉。類似地，術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指使羥基不參與分子進(jìn)行的反應(yīng)并可除去的基團(tuán)。這樣的基團(tuán)由T.W.Greene在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)的第2頁和第7章中進(jìn)行了討論(John Wiley和Sons，New York，1981)和由J.W.Barton在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)的第2章中進(jìn)行了討論(J.F.W.Mcomie，ed.，Plenum Press，，New York，1973)，在此，將它們的全部引為參考。氨基保護(hù)基的實(shí)例包括芐基和取代的芐基如3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基和三苯基甲基；式-COOR基團(tuán)，其中R包括甲基、乙基、丙基、異丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯基乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基和2，4-二氯芐基；?；鶊F(tuán)和取代的?；缂柞；?、乙?；?、氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙酰基、三氟乙?；⒈郊柞；蛯?duì)甲氧基苯甲酰基；和其他基團(tuán)如甲磺酰基、對(duì)甲苯磺?；?、對(duì)溴苯磺?；?duì)硝基苯基乙基和對(duì)甲苯磺?；被驶?。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是叔丁氧基羰基。
羥基保護(hù)基的實(shí)例包括下列的形成醚和取代的醚的基團(tuán)，如甲基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、1-乙氧基乙基和芐基；形成甲硅烷基醚的基團(tuán)如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和甲基二異丙基甲硅烷基；成酯基團(tuán)如甲酸酯、乙酸酯和三氯乙酸酯，和碳酸酯如碳酸甲酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯和對(duì)硝基苯基碳酸酯。
本發(fā)明化合物可以各種異構(gòu)體形式存在，例如、當(dāng)Ar是被一個(gè)或兩個(gè)-(C1-C6)烷基R6基團(tuán)取代的苯基或吡啶基時(shí)或R4和R5在一起形成鍵或當(dāng)Y是-C(OH)H-的時(shí)候。本發(fā)明不涉及任何具體的異構(gòu)體，但是包括所有可能的各個(gè)異構(gòu)體和外消旋體。
技術(shù)人員將理解當(dāng)Z是氮和……代表Z與碳原子之間連接的雙鍵時(shí)，N沒有R3取代基。
許多式Ⅰ化合物能夠與水結(jié)合形成水合物，本發(fā)明包括了式Ⅰ的水合物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物優(yōu)選基團(tuán)包括如下(a)Ar是被1或2個(gè)選自下列取代基取代的苯基-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6，或當(dāng)與所連接的碳原子合在一起時(shí)形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)的兩個(gè)取代基；(b)Ar是被下列取代基取代的苯基-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或當(dāng)與所連接的碳原子合在一起時(shí)形成苯基環(huán)的兩個(gè)取代基；(c)Ar是被下列取代基取代的吡啶基-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或當(dāng)與所連接的碳原子結(jié)合在一起時(shí)形成苯基環(huán)的兩個(gè)取代基；(d)Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基；(e)Ar是被-CO(CH2)nR6取代的苯基；(f)R6是-N R7R8；(g)R6是嗎啉-1-基或硫代嗎啉-1-基；(h)R6是咪唑-1-基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；(i)R6是哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；(j)R7和R8各自獨(dú)立地為氫或-(C1-C6)烷基；(k)R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基；(l)R3是-(C1-C6)烷基；
(m)Y是-O-或-S-；(n)Y是-CHR5-；(o)m是1；(p)p是1-3的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；優(yōu)選的一組化合物包括式(Ⅱ)化合物或其藥用鹽、水合物或其光學(xué)異構(gòu)體 其中Ar是被0-2個(gè)選自下列取代基取代的苯基、吡啶基或四氫萘基-(C1-C6)烷基、羥基和鹵素；和被下列取代基取代(ⅰ)1或2個(gè)選自-O(CH2)tR6，-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或(ⅱ)當(dāng)與所連接的碳原子合在一起時(shí)形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)的兩個(gè)取代基；條件為當(dāng)取代基(ⅰ)存在時(shí)，Ar的苯基或吡啶基基團(tuán)可以另外被當(dāng)與所連接的碳原子合在一起時(shí)形成苯基環(huán)的兩個(gè)取代基取代；其中R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基或-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；……代表雙鍵或單鍵；X是-O-或-S-；Y是-CHR5-、-O-或-S-；Z是-CH2-或-N-；R是H或-(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；
R3是H或-(C1-C6)烷基，或R3和R4與它們所連接的環(huán)合起來形成苯基；R4是H或當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地為H，或者合起來形成鍵；m是0-2的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；q是0或1；n是0-4的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；p是1-6的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；和t是1-4的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)。
另一組優(yōu)選的化合物包括式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽、水合物或其光學(xué)異構(gòu)體 其中Ar是被0-2個(gè)選自下列取代基取代的苯基或吡啶基-(C1-C6)烷基、羥基和鹵素；和被下列取代基取代(ⅰ)1或2個(gè)選自-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6的取代基；或(ⅱ)當(dāng)與所連接的碳原子合在一起時(shí)形成吡啶基或四氫吡啶基環(huán)的兩個(gè)取代基；條件為當(dāng)取代基(ⅰ)存在時(shí)，Ar的苯基或吡啶基基團(tuán)可以另外被當(dāng)與所連接的碳原子合在一起時(shí)形成苯基環(huán)的兩個(gè)取代基取代；其中R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4)烷基取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH或-(CH2)p-哌啶基；X是-O-或-S-；Y是-CHR5-、-O-或-S-；R是H或(C1-C6)烷基；
R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基；R3是H或-(C1-C6)烷基；R4是H或當(dāng)Y是-CHR5時(shí)，R4和R5各自獨(dú)立地為H，或者合起來形成鍵；m是0或1；n是0-4的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)；和p是1-6的整數(shù)，兩者均包括在內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)理解上述類型可以結(jié)合形成另外優(yōu)選的類型。
優(yōu)選的一類化合物包括如下化合物，其中Ar是被1或2個(gè)選自下列取代基取代的苯基-CO(CH2)nR6和-(C1-C6烷基)R6，其中R6是-NR7R8，R7和R8是氫或-(C1-C6)烷基；和1或2個(gè)選自氫、-(C1-C6)烷基和羥基的取代基；或當(dāng)與所連接的碳原子合在一起時(shí)形成苯基的兩個(gè)取代基。
R1和R2是-(C1-C6)烷基；R、R3和R4是氫；X是-O-；Y是-O-或-S-；在這類優(yōu)選的化合物中，其中R1和R2是1，1-二甲基乙基的化合物更為優(yōu)選。
在這類更優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選其中Ar是被1或2個(gè)-(C1-C6烷基)R6基團(tuán)和1或2個(gè)選自氫和-(C1-C6)烷基取代基取代的苯基的那些化合物。
在這類特別優(yōu)選的化合物中，尤其優(yōu)選其中Ar是被-(C1-C6烷基)R6取代的苯基的那些化合物。
用于本發(fā)明的式Ⅰ化合物進(jìn)一步的典型實(shí)例包括2-(3-甲基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-甲基-3-氨基丙-1-基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-異丙基-4-乙氧基-5-正丙基)苯基-4-(2-(4-N-丙基-6-氨基己-1-基苯氧基)乙基)噻唑草酸鹽2-(3-己基-4-戊氧基-5-叔丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑
2-(3-正丙基-4-羥基-5-新戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑馬來酸鹽2-(3-異丙基-4-丙氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨基甲基苯氧基)乙基)-5-乙基噻唑2-(3-甲基-4-正戊氧基-5-仲丁基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)-5-異丙基噁唑甲苯磺酸鹽2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噻唑2-(3-甲基-4-甲氧基-5-正丁基)苯基-4-(2-(2-氟-4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑氫溴化物2-(3-叔丁基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-丙基-4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑2-(3-異丁基-4-羥基-5-正戊基)苯基-4-(2-(4-N-乙基氨甲基-5-羥基苯氧基)乙基)噻唑2-(3，5-二甲基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(2-己基-4-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑甲磺酸鹽2-(3-正丁基-4-戊氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑2-(3-新戊基-4-羥基-5-乙基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-甲基噁唑硝酸鹽2-(3，5-二仲丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-異丁基噁唑2-(3，5-二正丙基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑焦硫酸鹽2-(3-仲丁基-4-甲氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(2-溴-5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)-5-異丙基噁唑2-(3，5-二異丙基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-5-硫代嗎啉基甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑偏磷酸鹽2-(3-甲基-4-丙氧基-5-乙基)苯基-4-(2-(5-N-甲基-N-乙基-4-氨基丁-1-基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-(N-甲基-N-(3-(哌啶-3-基)丙基)氨甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑甲磺酸鹽
2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基-3-氨丙基-1-基-吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑磺酸鹽2-(3，5-二叔丁基-4-乙氧基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-正丙基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噻唑2-(3-己基-4-乙氧基-5-乙基苯基-4-(2-(4-N-甲基-N-正丁基氨甲基苯硫基)乙基)噁唑磷酸鹽2-(3-正丙基-4-甲氧基-5-己基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯硫基)乙基)噻唑2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N，N-二甲基氨甲基苯硫基)乙基)-5-異丙基噁唑檸檬酸鹽2-(3-叔丁基-4-羥基-5-新戊基)苯基-4-(2-(3，5-二甲基-4-N，N-二乙基-3-氨丙基-1-基苯硫基)乙基)噁唑2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-3-(哌嗪-3-基)丙-1-基-2-氨乙基-1-基苯硫基)乙基)噁唑硫酸氫鹽2-(3-甲基-4-羥基-5-乙基)苯基-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨甲基苯硫基)乙基)噻唑2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)乙基)-5-甲基噻唑乳酸鹽Z-2-(3，5-二叔丁基-4-丙氧基苯基)-4-(3-(4-N，N-二正丁基氨基甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑E-2-(3-甲基-5-正丁基-4-乙氧基苯基)-4-(4-(4-甲基乙基氨甲基吡啶基)乙基)噁唑2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)噁唑Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑合成方法根據(jù)下列總反應(yīng)流程Ⅰ(a)(1)制備式Ⅰ化合物其中Ar是被1或2個(gè)-(C1-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基，其中烷基是-CH2-，X和Y是氧，R4是氫和m是1。
流程Ⅰ(a)(1) 在上述反應(yīng)流程步驟(a)中，通過用活性劑(如2-氯-4，6-二甲氧基1，3，5-三嗪(CDMT)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，優(yōu)選CDMT)回流使適當(dāng)取代的苯甲酸轉(zhuǎn)化為苯甲酰胺(1)，然后，冷卻至室溫，并用濃氨水或氨等同物如六甲基二硅氮烷處理。反應(yīng)能夠在非質(zhì)子極性溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中進(jìn)行1-24小時(shí)。
在步驟(b)中制備噁唑乙酸化合物(2)如下用試劑(如4-氯乙酰乙酸乙酯)優(yōu)選以純凈形式在惰性氣體(如氮?dú)?中、在大約50℃-130℃(優(yōu)選130℃)溫度下、使苯甲酰胺(1)環(huán)合大約1-2小時(shí)，然后水解形成酸，如果需要、通過重結(jié)晶可以分離該酸?？扇芜x使用溶劑(如二甲苯或甲苯)并使反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行。
在步驟(c)中制備苯基噁唑(3)如下通過用還原劑(優(yōu)選過量的四氫呋喃硼烷)還原酸(2)，隨后用醇或質(zhì)子溶劑(優(yōu)選甲醇)處理。其他合適的還原劑包括硼烷4，6-二甲氧基苯-1，3-二硫酰氯，氫化鋰鋁，硼氫化鈉或硼氫化鋰。反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃或二噁烷、優(yōu)選四氫呋喃)中、在約-10℃至室溫下進(jìn)行約1-24小時(shí)。
在步驟(d)中，苯基噁唑(3)能夠與羥基取代的苯甲醛偶合形成醛(4)，首先用甲磺酰試劑(如甲基磺酰氯)甲磺酰化(3)，然后甲磺?；衔锱c苯甲醛偶合。偶合反應(yīng)能夠在非質(zhì)子極性溶劑(如二甲基亞砜)中、在叔丁醇鉀存在下、加熱至大約70℃的室溫進(jìn)行24小時(shí)。
當(dāng)R1和R2是小的低級(jí)烷基取代基(如甲基或乙基)時(shí)，苯基環(huán)的羥基優(yōu)選被羥基保護(hù)基保護(hù)以避免苯酚的甲磺?；Ｅ己喜襟E后，除去保護(hù)基。
當(dāng)R1和R2是大的烷基取代基(如叔丁基)時(shí)，甲磺?；瘍?yōu)選發(fā)生在結(jié)合到噁唑或噻唑環(huán)上的醇上，因此羥基不需保護(hù)。
另外，(4)的制備能夠通過Mitsunobu偶合實(shí)現(xiàn)，該偶合能夠在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中、在室溫下進(jìn)行。
在步驟(e)中實(shí)現(xiàn)醛的還原性氨化作用以形成所需產(chǎn)物(5)，該步驟如下進(jìn)行用還原劑(如硼氫化鈉)使化合物(4)與適當(dāng)取代的胺和異丙氧基鈦(Ti(OiPr)4)反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選在室溫下、在低分子量醇如乙醇中進(jìn)行，反應(yīng)基本上在16小時(shí)-3天完成。
此外，還原步驟(e)能夠如下進(jìn)行通過將醛(4)溶解在低分子量醇(如甲醇)將溶液中，用過量有機(jī)酸(如乙酸)將溶液酸化，然后用還原劑(如氰基硼氫化鈉)使醛(4)與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，反應(yīng)在室溫下、惰性氣氛(如氮?dú)?中進(jìn)行，反應(yīng)基本上在大約6小時(shí)內(nèi)完成。Abdel-Maged，et al.，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.，)1996，61，3849。
同樣，還原性氨化作用能夠在二氯乙烷中用(三乙酰氧基)硼氫化鈉進(jìn)行。
其中R是-(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物能夠如下制備偶合步驟(d)后，用合適的-(C1-C6)烷基鹵化物(如碘甲烷)和氫化鈉使流程Ⅰ(a)化合物(4)酚在非質(zhì)子極性溶劑或溶劑混合物(如四氫呋喃和二甲基甲酰胺)中烷基化。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行并在31小時(shí)內(nèi)基本完成。然后還原性氨化作用能夠如流程Ⅰ(a)，步驟(e)中所述實(shí)現(xiàn)。
在后面流程Ⅰ(a)(2)中所述的另外方法中，苯基噁唑(3)用甲磺酰化劑(優(yōu)選甲磺酰氯)在堿(優(yōu)選三乙胺)存在下處理，其他合適的堿包括吡啶或2，6-二甲基吡啶(2，6-lutidene)或二異丙基乙胺。優(yōu)選反應(yīng)在惰性氣氛(如氮?dú)?中、用非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選二氯甲烷，而四氫呋喃或乙腈是其他合適的溶劑)、在-10℃至室溫的溫度優(yōu)選大約0℃下進(jìn)行，反應(yīng)基本上在1-24小時(shí)內(nèi)完成。
在優(yōu)選的步驟中，苯酚噁唑(3)用甲苯磺?；噭?如甲苯磺酰氯或優(yōu)選甲苯磺酸酐)、在堿(優(yōu)選吡啶)和催化劑(如二甲基氨基吡啶)存在下處理。也可以使用其他叔胺(如三乙胺或2，6-二甲基吡啶)。優(yōu)選反應(yīng)在惰性氣氛(如氮?dú)?中、在-10℃至35℃優(yōu)選室溫的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選用非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷。
然后所要的產(chǎn)物(5)可以容易地如下得到使甲磺酸酯或甲苯磺酸酯〔110〕與胺(111)一起在強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鈉)存在下回流，鉀堿也可以用，但不如鈉堿好。合適的溶劑包括(但不受此限制)非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或二噁烷。
在優(yōu)選的單罐烷基化反應(yīng)中，甲苯磺酸酯(110)和胺(111)在惰性氣體如氮中、在作為堿的無水氫氧化鈉固體存在下、用四氫呋喃為溶劑回流。
流程Ⅰ(a)(2) 其中t是1的胺(111)按照Abdel-Maged等的方法(見前文)制備。
此外，t是1-6時(shí)，如下流程Ⅰ(a)(3)所示進(jìn)行(111)的制備羧酸(115)在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中的溶液用活性劑(優(yōu)選氯甲酸異丁酯)在堿(如4-甲基-嗎啉)存在下處理。其他合適的活性劑包括氯甲酸芳烷酯如氯甲酸苯酯。反應(yīng)在大約-78℃至室溫(優(yōu)選大約-50℃)下進(jìn)行。
加入式HNR7R8的胺并使反應(yīng)優(yōu)選在大約-50℃下進(jìn)行，容易地用還原劑(如甲硼烷二甲基硫醚)使酰胺(116)還原為胺(111)。
流程Ⅰ(a)(3) t是1-6。
其中R7或R8是-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基或-(CH2)pSO(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物如下流程Ⅰ(b)所示制備使醛(4)與式H2NR10(其中R10是H或-(C1-C6)烷基)的胺或胺的鹽酸鹽反應(yīng)，形成游離胺(6)，然后可以用烷基化劑(如氨基保護(hù)的哌啶，例如N-叔丁氧羰基-3-(3-溴丙基)哌啶)使其烷基化，或使醛(4)與2-氯-乙基甲基硫醚用氫化鈉在非質(zhì)子極性溶劑(如二甲基甲酰胺)中反應(yīng)形成(7)。優(yōu)選溫度為20℃-80℃，反應(yīng)基本上在4小時(shí)內(nèi)完成。吡啶基的脫保護(hù)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)進(jìn)行，如通過用酸(如鹽酸)處理(7)的方法?？梢酝ㄟ^用氧化劑(如間氯過苯甲酸)處理將其轉(zhuǎn)化為亞砜。
流程Ⅰ(b) Ra是氧-取代的C1-C6烷基Rb是C1-C6烷基Rg是哌啶基、S(C1-C6)烷基或SO(C1-C6)烷基其中Ar是被1或2個(gè)直鏈-(C2-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基和X、Y和R4如上述流程Ⅰ(a)所定義的式Ⅰ化合物能夠如下面流程Ⅰ(c-e)所示制備
流程Ⅰ(c) Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整數(shù)Rd是H或(C1-C5)烷基在流程Ⅰ(c)中，氨基取代的苯酚起始原料(8)與酰化劑(如乙酸酐)和甲醇鈉在低分子量醇(如甲醇)中反應(yīng)，形成化合物(9)?？梢杂眠€原劑(如氫化鋰鋁)在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中進(jìn)行羰基的還原，得到化合物(10)。(10)的?；梢赃M(jìn)行如下，使1，1-羰基二咪唑與羧酸在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中、在大約0℃-20℃溫度下反應(yīng)，然后用N-乙基-p-羥基苯乙基胺(10)處理，反應(yīng)基本上在2-24小時(shí)內(nèi)完成。
然后，化合物(11)能夠以Mitsunobu反應(yīng)與適當(dāng)取代的苯基噁唑偶合制備(12)。反應(yīng)能夠在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中、在室溫下進(jìn)行，大約24小時(shí)后，反應(yīng)基本完成。然后，化合物(12)能夠用還原劑(如氫化鋰鋁)在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中還原，制備(13)。反應(yīng)適于在室溫下進(jìn)行并在大約3小時(shí)內(nèi)完成。
在另外的方法中，如下流程Ⅰ(d)所示，使溶解在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中的適當(dāng)取代的苯基烷基醇起始原料(14)與鹵化劑(如二溴三苯基磷烷)反應(yīng)制備化合物(15)。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行并進(jìn)行大約4小時(shí)。
然后，鹵化的化合物(15)能夠以Mitsunobu反應(yīng)與適當(dāng)取代的苯基噁唑偶合制備(16)。隨后用式-NR7R8的胺在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中、在大約80℃溫度下置換鹵素大約5小時(shí)制備所需最終產(chǎn)物。
流程Ⅰ(d) Re是(C2-C6烷基)
A是鹵素下面的流程(e)描述了Ar是被1或2個(gè)直鏈-(C2-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基的式Ⅰ化合物的第三種制備方法。
在Mitsunobu反應(yīng)中，化合物(17)首先與適當(dāng)取代的苯基噁唑偶合形成中間體噁唑(18)。隨后氰基還原后水解，制得(19)。通過流程Ⅰ(a)步驟(e)所述方法實(shí)現(xiàn)化合物(19)的氨基化。
流程Ⅰ(e) Rh是(C1-C5)烷基其中Ar是被1或2個(gè)直鏈-CO(CH2)n R6基團(tuán)取代的苯基、X和Y如上述流程Ⅰ(a-e)所定義的式Ⅰ化合物能夠如流程Ⅱ所述如下制備
流程Ⅱ A是鹵素在上述反應(yīng)流程Ⅱ中，將適當(dāng)取代的苯基噁唑(20)溶解在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中，使其在Mitsunobu反應(yīng)中與適當(dāng)取代的苯酚(21)偶合形成(22)。在室溫下反應(yīng)基本上在5小時(shí)內(nèi)完成。然后用碘化鈉處理化合物(22)形成碘代酮，將其加熱至大約50℃-80℃，用適當(dāng)取代的胺對(duì)其進(jìn)行置換，胺化反應(yīng)能夠在非極性有機(jī)溶劑(如甲苯)中進(jìn)行，反應(yīng)基本上在大約3小時(shí)內(nèi)完成。
其中Ar是被1或2個(gè)支鏈-(C1-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基、X和Y如上述流程Ⅰ(a-e)所定義的式Ⅰ化合物能夠按照以下流程Ⅲ所述如下制備
流程Ⅲ Ra是氧取代的(C1-C6)烷基將適當(dāng)取代的苯基噁唑(24)溶解在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中，使其在Mitsunobu反應(yīng)中與適當(dāng)取代的酮(25)偶合形成(26)。通過流程Ⅰ(a)、步驟(e)所述方法實(shí)現(xiàn)(26)的還原性胺化作用。
其中Ar是被1或2個(gè)選自-(C1-C6烷基)、鹵素和羥基另外取代的苯基的流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物能夠按照流程Ⅳ所示如下制備流程Ⅳ
Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基Rf是H、-(C1-C6)烷基、鹵素或保護(hù)的羥基使適當(dāng)取代的苯基噁唑和適當(dāng)取代的苯酚(27)在Mitsunobu反應(yīng)中如流程Ⅰ(a)、步驟(d)所述進(jìn)行偶合形成中間體化合物(28)，隨后可以用流程Ⅰ(a)、步驟(e)所述兩種方法的任何一種使其胺化，然后，可以在需要時(shí)使羥基脫保護(hù)。
其中Ar是被合起來形成苯基環(huán)的2個(gè)取代基取代的苯基的流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物能夠按照下面流程Ⅴ所示如下制備流程Ⅴ Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基Rf是H、-(C1-C6)烷基、鹵素或保護(hù)的羥基用Mitsunobu偶合，使苯基噁唑起始原料與適當(dāng)取代的羥基萘甲醛(29)反應(yīng)，隨后用流程Ⅰ、步驟(e)所述的任何一種方法使得到的產(chǎn)物還原性胺化并在需要時(shí)使羥基脫保護(hù)。
其中Ar是被-CO(CH2)n R6和/或-(C1-C6烷基)R6取代的苯基(其中R6是嗎啉-1-基、哌嗪-1-基、硫代嗎啉-1-基或取代的哌嗪-1-基)的流程Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物按照流程Ⅵ制備。
流程Ⅵ 其中B是-O-、-NH-、-NCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)或-S-，Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基，Rb是-(C1-C6)烷基使適當(dāng)取代的起始原料(30)通過還原性胺化按照流程Ⅰ(a)、步驟(e)的反應(yīng)[即用還原劑(如氰基硼氫化鈉)在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中或用異丙氧基鈦(Ti(OiPr)4)和硼氫化鈉在低分子醇(如乙醇)中]與適當(dāng)取代的苯基噁唑反應(yīng)形成(31)。
其中R6是哌嗪-1-基的式Ⅰ化合物能夠通過用過量無機(jī)酸(如鹽酸)處理流程Ⅵ中的化合物(31)制備得到，其中B是 ，其中R6是咪唑-1-基的式Ⅰ化合物按照如下流程Ⅶ制備
流程Ⅶ Rb是C1-C6烷基A是鹵素使甲氧基苯基烷基鹵化物(如對(duì)甲氧基芐基氯)與咪唑一起回流形成(32)，反應(yīng)在極性有機(jī)溶劑(如乙腈)中進(jìn)行，大約16小時(shí)基本完成反應(yīng)。用試劑(如三溴化硼)處理進(jìn)行(32)的脫甲基化、形成化合物(33)。在Mitsunobu偶合中，化合物(33)能夠與苯基噁唑(34)偶合形成所需產(chǎn)物(35)。
其中R6是4，5-二氫-1-H咪唑-2-基的式Ⅰ化合物按照如下流程Ⅷ制備
流程Ⅷ Ra是(C1-C6)烷基在Mitsunobu偶合中，苯基噁唑起始原料與羥基苯基烷基氰化物偶合，氰基環(huán)合形成二氫咪唑(37)，該反應(yīng)首先用氯化氫氣在乙醇中、低溫下處理(36)大約4小時(shí)，然后與乙二胺一起再回流32小時(shí)來完成。
其中Ar是被與所連接的碳原子一起形成吡啶基或四氫吡啶基的兩個(gè)取代基取代的苯基的式Ⅰ化合物按照流程Ⅸ(a)和Ⅸ(b)能夠如下制備
流程Ⅸ(a) PG是保護(hù)基Rf是H、-(C1-C6)烷基、鹵素或被保護(hù)的羥基流程Ⅸ(b)
Rf是H、-(C1-C6)烷基、鹵素或被保護(hù)的羥基在上述反應(yīng)流程Ⅸ(a)和Ⅸ(b)中，起始原料(38)與適當(dāng)?shù)娜┰谒崛芤褐协h(huán)合、形成草酸鹽形式的中間體(39)。
在流程Ⅸ(a)中，中間體(39)可以首先用溴化氫與草酸鹽(38)一起回流脫甲基化，然后用氨基保護(hù)劑(如二碳酸二叔丁酯)進(jìn)行氮保護(hù)以制備(40)。
在流程Ⅸ(b)中，能夠在脫氫化劑存在下、通過用鈀黑加熱使游離胺(39)芳香化，隨后如上所討論的脫甲基化、形成(42)。
化合物(40)或(42)隨后可以在Mitsunobu中與適當(dāng)取代的苯基噁唑偶合，形成所需產(chǎn)物(41)或(43)。通過標(biāo)準(zhǔn)方法(如通過用三氟乙酸和合適的叔丁基陽離子清除劑如苯硫酚處理)可以除去氮保護(hù)劑。如果用了羥基保護(hù)劑，通過例如水解或依據(jù)選擇的保護(hù)劑用酸處理可以使羥基脫保護(hù)。
通過下列總反應(yīng)流程Ⅹ能夠制備其中Ar是取代的吡啶基的化合物流程Ⅹ Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基Rf是H、-(C1-C6)烷基、鹵素或被保護(hù)的羥基用適當(dāng)取代的吡啶酮甲醛和適當(dāng)取代的苯基噁唑在Mitsunobu偶合反應(yīng)中制備化合物(44)。當(dāng)Rf是被保護(hù)的羥基時(shí)，偶合步驟后，可以使其脫保護(hù)，然后，用上述流程Ⅰ(a)，步驟(e)所述的任何方法使化合物(44)進(jìn)行還原胺化。
其中Y是硫的式Ⅰ化合物可以如下面流程Ⅺ所述制備。
流程Ⅺ Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基使適當(dāng)取代的巰基苯甲醛(45)與適當(dāng)取代的苯基噁唑在Mitsunobu反應(yīng)中偶合，所得到的中間體(46)可以用流程Ⅰ(a)，步驟(e)所述的任何還原性胺化反應(yīng)還原成所需胺。
其中R3是-(C1-C6)烷基和R、R1、R2、R4、X和Y如上所述的式Ⅰ化合物能夠如下制備
流程Ⅻ A是鹵素Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基在非質(zhì)子極性溶劑(如乙腈)中、于惰性氣體(如氮?dú)?和室溫下攪拌丙二酸乙酯鉀鹽、鹵代金屬(如氯化鎂)和堿(如三乙胺)，然后使其與鹵代酸(如μ-氯代丙酰氯)反應(yīng)，形成起始鹵化物(47)。
使鹵化物(47)與如上面流程Ⅰ(a)所述制備的適當(dāng)取代的苯甲酰胺(1)反應(yīng)，形成中間體(48)，反應(yīng)可以在大約100℃-150℃的溫度下、惰性氣體(如氮?dú)?中進(jìn)行大約1-8小時(shí)。
用還原劑(如氫化鋰鋁)使中間體(48)還原得到化合物(49)。還原反應(yīng)在惰性氣體(如氮?dú)?中、非質(zhì)子極性溶劑或醚(如四氫呋喃)中進(jìn)行1-24小時(shí)。
用Mitsunobu偶合，使適當(dāng)取代的苯甲醛與中間體(49)反應(yīng)，形成化合物(50)，然后如上述流程Ⅰ(a)，步驟(e)所述通過還原性胺化使化合物(50)還原，形成所需產(chǎn)物。
其中X是S的式Ⅰ化合物能夠如下制備
流程ⅫⅠ
A是鹵素Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基在惰性氣體(如氮?dú)?中、使適當(dāng)取代的苯甲酸與活性劑(如羰基二咪唑)一起回流，然后如上述流程Ⅰ(a)，步驟(a)所述與甲胺反應(yīng)制備苯甲酰胺(52)，使用非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)，反應(yīng)基本上在大約2-24小時(shí)內(nèi)完成。
通過使(52)與Lawessens試劑在80℃-120℃下、在有機(jī)溶劑(如六甲基磷酰胺)中、在惰性氣體(如氮?dú)?中反應(yīng)大約1-2小時(shí)而轉(zhuǎn)化為硫代苯甲酰胺(53)。
使硫代酰胺(53)在惰性氣體(如氮?dú)?中與μ-鹵代酮(如4-氯乙酰乙酸乙酯)在碘化鉀存在下一起回流實(shí)現(xiàn)中間體(55)的合成。優(yōu)選非質(zhì)子極性溶劑或醚(如四氫呋喃)，反應(yīng)在1-6小時(shí)內(nèi)完成。
通過使硫代酯(55)與過量乙酸銨在酸(如乙酸)中、在惰性氣體(如氮?dú)?中反應(yīng)1-5小時(shí)進(jìn)行環(huán)合制備噻唑(56)。
用還原劑(如氫化鋰鋁)完成對(duì)噻唑酯(56)的還原，反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體(如氮?dú)?中、在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中進(jìn)行，反應(yīng)基本上在1-2小時(shí)內(nèi)完成。
用Mitsunobu反應(yīng)，使噻唑中間體(57)與適當(dāng)取代的苯甲醛偶合，形成化合物(58)，該化合物可以分離和純化，并如上述流程Ⅰ(a)，步驟(e)所述通過還原性胺化還原，形成所需產(chǎn)物。
其中Y是-CHR5，R4和R5各自為氫或R4和R5在一起形成鍵的式Ⅰ化合物能夠如下制備
流程ⅪⅤ A是鹵素Ra是氧取代的-(C1-C6)烷基APG是被保護(hù)的醛在室溫下、極性溶劑(如二氯甲烷)中，通過用鹵化劑(如三苯基膦和溴)在堿或酸凈化劑(如咪唑)的存在下處理適當(dāng)取代的起始醇(59)使其鹵化，反應(yīng)基本上在1-24小時(shí)內(nèi)完成。
在置換反應(yīng)中，使鹵化的化合物(60)在非極性溶劑(如二甲苯)中與三苯基膦一起回流大約24小時(shí)，形成活性中間體(61)。
在Witting反應(yīng)中，用強(qiáng)堿(如六甲基二硅氮烷鈉)和適當(dāng)保護(hù)的醛(如對(duì)苯二醛單縮二乙醇)制備中間體(62)。優(yōu)選反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中、大約-20℃至大約0℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)基本上在大約3-10小時(shí)內(nèi)完成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，中間體(62)會(huì)形成E型和Z型異構(gòu)體，它們?nèi)菀子贸Ｒ?guī)的層析技術(shù)分離。
然后，通過用酸(如鹽酸)水溶液處理所需醛(63)大約24小時(shí)，使其脫保護(hù)。優(yōu)選脫保護(hù)在極性溶劑或醚(如乙醚)中、室溫下進(jìn)行。
用上述流程Ⅰ(a)，步驟(e)所述的任何方法能夠完成還原性胺化。
其中Y是-CHR5和R5是氫的式Ⅰ化合物能夠通過用氫氣和5％鈀/碳使化合物(64)氫化制備。優(yōu)選此還原反應(yīng)在非極性溶劑(如甲苯)中于室溫下進(jìn)行，反應(yīng)基本上在大約4小時(shí)內(nèi)完成。
其中Ar、X和Y和R4如上面流程Ⅰ(a)所定義和m=0的式Ⅰ化合物能夠如流程ⅩⅤ所示制備流程ⅩⅤ
A是鹵素通過用肽偶合劑(如CDI、DCC或優(yōu)選CDMT)處理適當(dāng)取代的苯甲酸，形成活性酰化劑，得到起始物(66)。優(yōu)選反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷)中、大約-5℃至室溫(優(yōu)選室溫)下進(jìn)行，隨后使活性中間體與適當(dāng)取代的絲氨酸化合物(優(yōu)選d.1-絲氨酸甲酯)反應(yīng)，反應(yīng)在-30℃至室溫(優(yōu)選大約-10℃)下進(jìn)行。
在堿存在下，通過用溴化劑(如三苯基膦和溴)和四溴化碳與甲基酯(66)反應(yīng)，可以使甲基酯(66)環(huán)合成噁唑啉(67)。反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑(如乙腈)中、室溫下進(jìn)行大約1-24小時(shí)。
優(yōu)選使用非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)，用亞硫酰氯(優(yōu)選與酯等摩爾量)處理完成甲酯(66)的環(huán)合。
通過用氧化劑回流使噁唑啉(67)氧化成化合物(68)，優(yōu)選的氧化劑為2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDO)，也可以用其他的氧化劑如活性氧化錳或NiO2。優(yōu)選反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑(如甲苯、苯、優(yōu)選二噁烷)中進(jìn)行并基本上在l-24小時(shí)內(nèi)完成。
噁唑(68)隨后可用還原劑(如硼氫-甲醇鋰還原系統(tǒng)，優(yōu)選氫化鋰鋁)在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中還原，反應(yīng)在-10℃至室溫(優(yōu)選大約0℃)下開始，然后在室溫下攪拌30分鐘至12小時(shí)。
通過用鹵化劑(如三苯基膦和四溴化碳、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳或三苯基膦化硼，優(yōu)選三溴化磷)在非質(zhì)子極性溶劑(如二氯甲烷或乙腈)中處理完成(69)的鹵化。優(yōu)選反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1-24小時(shí)，但是也可以在-10℃至室溫下完成。
在Finkelstein條件下進(jìn)行置換反應(yīng)，用適當(dāng)取代的苯甲醛置換鹵素。
如上述流程Ⅰ(a)、步驟(e)所述使(70)還原性胺化得到所需產(chǎn)物(71)。
其中Ar、X和Y和R4如上面流程Ⅰ(c-e)所定義和m=0的式Ⅰ化合物能夠如流程ⅩⅥ所示制備
流程ⅩⅥ Rc是(CH2)q，其中q是2-6的整數(shù)Rd是H或C1-C5烷基；A是鹵素起始原料(11)與噁唑起始原料(70)在堿存在下(如氫化鈉)于非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中偶合。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行l(wèi)-24小時(shí)，得到中間體酰胺(72)。
通過用還原劑(如硼烷-二甲基硫醚)處理可將中間體(72)還原，得到(73)。
或者是通過使(70)與(116)(如流程Ⅰ(a)(3)中所述制備)反應(yīng)也能夠?qū)崿F(xiàn)偶合反應(yīng)，隨后用還原劑(如硼烷)進(jìn)行羰基的還原，反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中于室溫下進(jìn)行。
其中m是2的化合物能夠如流程ⅩⅦ所述如下制備
流程ⅩⅦ A是鹵素起始原料(59)與鹵化劑(如三苯基膦和碘)在弱堿存在下反應(yīng)，反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中、室溫下進(jìn)行1-24小時(shí)。
在置換反應(yīng)中，使鹵化的化合物(60)在非質(zhì)子極性溶劑(如二甲基亞砜)中與氰化鈉一起加熱大約1-2小時(shí)，形成中間體氰基化合物(74)。
然后氰基化合物(74)能夠用還原劑(如二異丁基氫化鋁)在非極性溶劑(如甲苯)中還原，優(yōu)選反應(yīng)在-78℃下開始并隨后升溫至室溫1-2小時(shí)。
甲酰基化合物(75)能夠用還原劑(如硼氫化鈉)在溶劑(如乙醚)中還原，制備中間體(76)。
中間體(76)與適當(dāng)取代的羥基苯甲醛進(jìn)行Mitsunobu偶合，得到(77)，(77)能夠被分離、純化并通過還原性胺化轉(zhuǎn)化為所需胺(78)。
其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷氧基的化合物如流程ⅩⅧ所述如下制備
流程ⅩⅧ PG是保護(hù)基Rb是-(C1-C6)烷基按照上面流程Ⅰ(a)、步驟(a)所述的方法，將適當(dāng)取代的苯甲酸(79)轉(zhuǎn)化為中間體苯甲酰胺(80)。
然后，通過在50℃-130℃的溫度下與4-氯乙酰乙酸酯在惰性氣體中一起加熱使中間體苯甲酰胺(80)環(huán)合，得到酯(81)。
用例如氫化鋰鋁進(jìn)行酯的還原，得到伯醇(82)。
如上面流程Ⅰ(a)、步驟(d)和(e)所示制備胺(84)，通過例如水解除去保護(hù)基，得到所需產(chǎn)物(85)。
其中R3和R4與它們連接的環(huán)一起形成苯并噁唑基團(tuán)的化合物如流程ⅪⅩ所述如下制備流程ⅪⅩ 適當(dāng)取代的苯甲酸(81)與2-羥基-5-甲氧基苯胺在酸(如硼酸)存在下偶合，形成中間體苯并噁唑(87)。
用例如三溴化硼使(87)脫甲基化，得到醇(88)，優(yōu)選反應(yīng)在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中、約-10℃至-70℃下進(jìn)行。
通過加熱(88)、用Ullman反應(yīng)制備(89)，優(yōu)選在大約140℃溫度下、用適當(dāng)取代的芳基鹵化物(如4-溴苯甲醛)在碳酸鉀和碘化酮存在下進(jìn)行該反應(yīng)。
如流程Ⅰ(a)、步驟(e)所述進(jìn)行還原性胺化，得到(90)。
其中X是-O-和Y是-N-的化合物如流程ⅩⅩ所示制備流程ⅩⅩ 如下制備噁二唑(91)首先通過用硫酰氯處理適當(dāng)取代的苯甲酸(86)制備酰氯中間體，然后，該中間體可以與適當(dāng)取代的烷基偕胺肟(如甲基乙基偕胺肟)反應(yīng)。
按照上述流程ⅪⅩ所述的步驟(b)-(d)，得到所需產(chǎn)物(94)。其中X是-O-和…是單鍵的化合物能夠如流程ⅩⅪ所述制備如下
流程ⅩⅪ 通過用還原劑(如氫化鋰鋁)處理(95)，使其還原，優(yōu)選反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑(如四氫呋喃)中、在大約-10℃下進(jìn)行，制備得到中間體醇(96)。
在Mitsunobu偶合反應(yīng)中，如流程Ⅰ(a)步驟(d)所述制備醛(97)，如流程Ⅰ(a)步驟(e)所述進(jìn)行還原性胺化，得到(98)。
其中Ar是四氫萘基的化合物能夠如流程ⅩⅫ所述制備
流程ⅩⅫ 在Mitsunobu偶合反應(yīng)中，如流程Ⅰ，步驟(d)所述制備酯(99)，通過用堿(如氫氧化鋰)處理酯，使其水解，制備得到酸(100)。
首先通過如亞硫酰氯處理使該酸轉(zhuǎn)化為酰氯，然后使酰氯中間體與乙烯反應(yīng)，使其環(huán)化形成四氫萘基(101)。通過如流程Ⅰ，步驟(e)所述還原性胺化，得到所需(產(chǎn)物102)。
中間體和最終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)(例如濃縮溶劑，隨后用水洗滌殘?jiān)?，然后通過常規(guī)技術(shù)如層析或重結(jié)晶純化)分離和純化。
當(dāng)Ar是被1或2個(gè)(C1-C6烷基)R6基團(tuán)取代的苯基時(shí)，本發(fā)明可以有1或2個(gè)立體中心。本發(fā)明方法、制劑和化合物包括非對(duì)映體和外消旋體和它們各自的立體異構(gòu)體。非對(duì)映體對(duì)可以按照本領(lǐng)域熟知的方法得到，例如通過用手性酸(如酒石酸或二異亞丙基酮古洛糖酸)處理能夠得到由外消旋體胺形成的非對(duì)映體鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，取代的苯甲酸、酰胺、胺、醇、醛、雜環(huán)、咪唑和苯硫酚起始原料是市售的或通過已知技術(shù)用市售原料容易制備。用于制備本發(fā)明化合物的所有其他反應(yīng)劑是市售的。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的制備。這些實(shí)施例僅用于說明，不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例12-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽二水合物A、制備3，5-雙(1， l-二甲基乙基)-4-羥基苯甲酰胺在22L莫頓(Morton)燒瓶中，將749g(3.0mol)3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯甲酸、533g(3.3mol)羰基二咪唑和四氫呋喃(THF)混合并緩慢地加熱回流，維持回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至26℃并加入濃氨水溶液，連續(xù)攪拌2小時(shí)并使反應(yīng)混合物靜置過夜。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至燒瓶中并用四氫呋喃(250ml)洗滌，攪拌混合物，將各層進(jìn)行分離，保存水層。用鹽水(2.5L)、隨后用鹽水/去離子(DI)水(1L/l.5L)洗滌有機(jī)層，用9.7M鹽酸(HCl)/去離子水(0.25L/2.25L)、隨后用9.7M鹽酸/去離子水(0.5L/2.8L)和用9.7M鹽酸/去離子水/鹽水(0.5L/l.5L/l.5L)洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層放置，同時(shí)用四氫呋喃洗滌合并的水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鈉(855g)干燥并過濾。蒸發(fā)濾液至1011g濕(水)的白色固體。加入二氯甲烷并將其真空除去。用乙酸乙酯(6L，然后2L)重復(fù)此過程至得到固體殘?jiān)?779g)。用乙酸乙酯和庚烷使殘?jiān)鼭{化、過濾并在真空爐中干燥，得到白色固體狀所需酰胺(736g，98.7％)，mp 257-260℃。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ7.75(1H，s)，7.60(2H，s)，7.30(1H，s)，7.00(1H，s)，1.35(18H，s).
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(羧甲基)噁唑向24.90g(100mmol)步驟A化合物中加入55ml(407mmol)的4-氯乙酰乙酸乙酯，在氮?dú)庀聦⒃摶旌衔镌?30℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至90℃并在真空下從反應(yīng)混合物中蒸餾揮發(fā)物至反應(yīng)罐溫度達(dá)130℃。在真空下，使稠殘?jiān)鋮s至60℃，解除真空并將100ml甲醇加到混合物中。使溶液冷卻到25℃，然后滴加50％氫氧化鈉溶液(50ml)，使反應(yīng)混合物的溫度升至55℃。攪拌混合物25分鐘，然后將濃鹽酸水溶液(25ml，300mmol)滴加到反應(yīng)混合物中使pH為7-8。過濾混合物并用甲醇(2×50m1)洗滌濾餅，真空除去甲醇，然后，加入1N鹽水(100ml)和水(100ml)，形成膠質(zhì)沉淀，通過加入500ml1∶1叔丁基甲醚(MTBE)和乙酸乙酯溶解該沉淀，將得到的乳液過夜分離成三層。上層(由HPLC測(cè)定含有所需物質(zhì))用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到30.8g褐色固體。在75℃下，將該固體溶解在2∶1的甲醇水(225ml)中，在1小時(shí)內(nèi)，使攪拌的混合物冷卻至25℃，并繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。過濾混合物并用總量為120ml的2∶1甲醇∶水洗滌濾餅。在40℃下真空干燥，得到2l.94g的標(biāo)題產(chǎn)物。在300ml的l∶1庚烷∶甲苯中重結(jié)晶19.9g一份的該酸，得到17.77g(62％全部產(chǎn)率)的白色固體狀標(biāo)題化合物。mp 166-68℃。1H NMR(DMSO d-6，300 MHz)δ12.49(s，1H，用D2O交換)，7.93(s，1H，)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H，用D2O交換)，3.56(s，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C19H25NO4計(jì)算值C，68.86；H，7.60；N，4.23。
實(shí)測(cè)值C，68.86；H，7.59；N，4.32。FDMS 331(M+)。
C、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑在22L燒瓶中，將757g(2.28mol)步驟B中的化合物溶解在四氫呋喃中，首先非常緩慢地在水浴冷卻下將1M甲硼烷四氫呋喃(4.81)加到上述溶液中，1小時(shí)后，由于氫氣逸出，非常緩慢地用甲醇(650ml)使反應(yīng)混合物停止，攪拌混合物過夜，將溶液放于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)成泡沫體(995g)，將殘?jiān)芙庠谑宥』酌?11L)中，加入去離子水(4.9L)和50％氫氧化鈉(130ml)并攪拌，然后，加入鹽水(3.6L)。使其分層，得到三層，下兩層顯示無產(chǎn)物，因此將其棄去。用1N氫氧化鈉(100ml)、去離子水(2L)和鹽水(2L)的混合物洗滌叔丁基甲醚層，過濾并蒸發(fā)，得到802g粘稠殘?jiān)?。將甲?1.4L)加到殘?jiān)校訜嵩摶旌衔镏?0℃，得到溶液。加入庚烷(6L)，加熱溶液至93℃，然后在1個(gè)半小時(shí)內(nèi)用冰浴將其冷卻至0-10℃。過濾混合物并用60∶40的庚烷/甲苯(2L)洗滌濾餅，在真空爐中干燥固體，得到670g標(biāo)題產(chǎn)物。在甲苯(2L)和庚烷(5.5L)中重結(jié)晶，得到627g(87％產(chǎn)率)的白色固體產(chǎn)物。mp119.5-21℃.1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.48(s，18H)，2.8(t，J=6.0 Hz，2H)，3.97(t，J=6.0 Hz，2H)，5.52(s，1H)，7.42(s，1H)，7.82(s，2H)。
D、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑攪拌步驟C化合物(204.3g，644mmol)、三乙胺(100ml，716mmol)和二氯甲烷(1.7L)得到溶液，在15分鐘之內(nèi)加入甲磺酰氯(81.3g，710mmol)，用水浴保持反應(yīng)罐溫度在31℃以下，攪拌反應(yīng)混合物并在1.5小時(shí)內(nèi)使其冷卻至23℃。將反應(yīng)混合物傾入4L分料漏斗中，用二氯甲烷(0.5L)洗滌燒瓶，用1N鹽酸(3×1L)洗滌有機(jī)層，用二氯甲烷(0.3L)反萃取合并的水層。用鹽水(0.5L)和去離子水(0.5L)溶液洗滌合并的有機(jī)層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)，得到254g甲磺酸酯(mesylate)，為油狀泡沫。向此中間體甲磺酸酯化合物中加入二甲基亞砜(DMSO，0.7L)并得到溶液，在另一燒瓶中，將4-羥基苯甲醛(89.6g，734mmol)、叔丁醇鉀(79.98g，0.713mmol)和二甲基亞砜(1.2L)混合并加熱至45℃，得到棕色溶液，一次性加入在二甲基亞砜中的甲磺酸酯化合物。將反應(yīng)混合物加熱至60-65℃達(dá)15小時(shí)，另外加入0.5L二甲基亞砜。使反應(yīng)溫度升至70℃并維持2小時(shí)。然后，將4-羥基苯甲醛(3.92g)和叔丁醇鉀(3.59g)加到反應(yīng)混合物中，在70℃下7小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將叔丁基甲醚(3.3L)加到反應(yīng)混合物中，用1N氫氧化鈉(4×2L)萃取該溶液，用叔丁基甲醚(2×1L)反萃取合并的水層，然后棄去。用去離子水(2L)、去離子水/鹽水(2L)和鹽水(2L)洗滌合并的有機(jī)層。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)得到黑色殘?jiān)?267.3g)。將殘?jiān)芙庠诙燃淄?150ml)和庚烷(100ml)的混合物中，使其經(jīng)過硅膠(2.5kg)柱層析，用1∶1庚烷/二氯甲烷(16L)、二氯甲烷(12L)和6％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫該柱，合并含有產(chǎn)物作為主要成分的級(jí)分并蒸發(fā)得到196g琥珀色油。將該油溶解在氯仿(200ml)中，并用機(jī)械攪拌器將其轉(zhuǎn)移到燒瓶中，用庚烷/氯仿(100ml/25ml)和庚烷(100ml)漂洗燒瓶，將洗液加到溶液中，加入庚烷(1.8L)后，加熱溶液至回流，收集100ml蒸餾液。在1.5小時(shí)內(nèi)，將混合物冷卻至35℃，然后產(chǎn)生結(jié)晶。在1.5小時(shí)內(nèi)，用冰/水浴將其冷卻至6℃，過濾產(chǎn)物，用10％氯仿/庚烷(300ml)對(duì)其進(jìn)行漂洗并在真空爐中干燥，得到153g(56％產(chǎn)率)的白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。mp 110-112℃。HPLC測(cè)定顯示99.4％(面積)所需化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ1.45(s，18H)，3.10(t，2H，J=6Hz)，4.38(t，2H，J=6Hz)，5.50(s，1H)，7.02(d，J=7Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.79(d，J=7Hz，2H)，7.82(s，2H)，9.85(s，1H)。
E、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物在氮?dú)夥障孪蛉芙庥?0ml無水甲醇的5.05g(12mmole)步驟D化合物中，加入7.85ml(12mmol)單乙基胺。攪拌溶液5分鐘，然后加入6.8ml(120mmol)的乙酸，在氮?dú)夥障聰嚢柙摶旌衔?0分鐘，加入795mg(12.6mmol)氰基硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)溶液3小時(shí)。另外加入500mg氰基硼氫化鈉，再攪拌1小時(shí)，然后加入乙酸乙酯并用水、飽和碳酸氫鈉和再次用水洗滌混合物，干燥有機(jī)層、過濾、然后蒸發(fā)，得到5.44g粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物在300ml硅膠上進(jìn)行層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶10∶1)洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的部分，然后將其溶解在乙醚中，向該溶液通入氯化氫氣，將得到的油溶解于丙酮中，蒸發(fā)至干，得到3.4g(54％)白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例22-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上按照上述實(shí)施例1E的步驟，用1.26g(3mmole)的實(shí)施例1D化合物、200mg(3.15mmole)氰基硼氫化鈉和3.37ml(30mmole)的40％二甲基胺水溶液制備標(biāo)題化合物，該反應(yīng)提供定1.31g(90％)的白色泡沫狀標(biāo)題化合物。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計(jì)算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實(shí)測(cè)值；C，68.75；H，7.94；N，5.56NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，2.71(d，2H，J=3Hz)，3.38(t，2H，J=7Hz)，4.10(d，2H，J=7Hz)，4.44(t，2H，J=7Hz)，6.08(s，1H)，6.95(d，2H，J=9Hz)，7.50(d，2H，J=9Hz)，7.74(s，1H)，8.23(s，2H)實(shí)施例32-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物基本上按照上述實(shí)施例1E的步驟，用3.36g(7.98mmole)的實(shí)施例1D化合物、0.5g(7.98mmole)氰基硼氫化鈉和6.9ml(79.8mmole)的甲基乙基胺制備標(biāo)題化合物，有機(jī)層經(jīng)過硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿。將游離堿溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣處理并蒸發(fā)，得到2.8g(93％)標(biāo)題產(chǎn)物。FDMS-M+450；1H NMR (CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.2(m，3H)，2.9(m，1H)，2.6(d，J=4Hz，3H)，1.5(s，18H)，1.45(t，J=7Hz，3H)；FDMS 464 (M+-HCl)；元素分析C29H41N2O3·H2O計(jì)算值C，67.10；H，8.35；N，5.40實(shí)測(cè)值C，66.99；H，7.96；N，5.29實(shí)施例42-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-甲?；窖趸?乙基)噁唑在氮?dú)夥罩?，向溶解于四氫呋?THF)的4.44g(14mmol)實(shí)施例1C化合物中加入1.94g(16mmole)3-羥基苯甲醛和4.18g(16mmole)三苯基膦(PPh3)，將該溶液冷凍至-50℃，并伴隨攪拌在10分鐘內(nèi)加入2.5lml(16mmole)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的15ml四氫呋喃溶液，去除浴器，在氮?dú)夥罩袛嚢璺磻?yīng)物4小時(shí)，加入過氧化氫(0.89ml 30％)，攪拌反應(yīng)15分鐘，蒸除溶劑，將其溶解在40ml二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，濾掉二乙氧基羰基肼，將濾液進(jìn)行層析，用5-20％丙酮/庚烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，收集(bulk)合適的部分并蒸除溶劑，得到3.2g(54％)的標(biāo)題產(chǎn)物。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.10(t，2H，J=7Hz)，4.35(t，2H，J=7Hz)，5.50(s，1H)，7.20(m，1H)，7.44(m，3H)，7.51(s，1H)，7.84(s，2H)，9.97(s，1H)
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上按照實(shí)施例1E的步驟，用3.2g(7.6mmole)的步驟A化合物、503mg(8.0mmole)氰基硼氫化鈉和9.5ml(76mmole)40％二甲基胺制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)中得到的1.82g白色泡沫(49％)用二氯甲烷/異丙醚研制，得到1.25g標(biāo)題產(chǎn)物。FDMS-M+450；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計(jì)算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實(shí)測(cè)值C，69.31；H，8.13；N，5.84NMR(CDCl3)，δ1.50(s，18H)，2.77(d，2H，J=5Hz)，3.33(t，2H，J=7Hz)，4.15(d，2H，J=4Hz)，4.48(t，2H，J=7Hz)，5.95(s，1H)，6.98(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.12(d，1H，J=9Hz)，7.32(t，1H，J=9Hz)，7.53(d，1H，J=2Hz)，7.88(s，1H)，8.16(s，2H)實(shí)施例52-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上按照實(shí)施例1E的步驟，用3.0g(7.13mmole)的實(shí)施例1D化合物、471mg氰基硼氫化鈉和5.82ml(71.3mmole)單丙基胺制備標(biāo)題化合物，該反應(yīng)得到1.67g白色泡沫(47％)狀標(biāo)題產(chǎn)物。FDMS-M+464；元素分析(C28H38N2O3·HCl)計(jì)算值C，69.51；H，8.25；N，5.59實(shí)測(cè)值C，69.80；H，8.24；N，5.46NMR(CDCl3)，δ0.92(t，3H，J=7Hz)，1.49(s，18H)，1.86(m，2H，J=7Hz)，2.71(m，2H，J=7Hz)，3.28(t，2H，J=7Hz)，3.94(t，2H，J=7Hz)，4.30(t，2H，J=7Hz)，6.00(s，1H)，6.87(d，2H，J=9Hz)，7.50(d，2H，J=9Hz)，7.74(s，1H)，8.17(s，2H)，9.70(bs，2H)
實(shí)施例62-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正己基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽除用N-已基胺外，基本上如實(shí)施例1E所述制備標(biāo)題化合物，在真空下濃縮反應(yīng)混合物，然后用1∶1乙酸乙酯∶水(100ml)處理，使各相分離，用飽和碳酸氫鈉(50ml)水溶液洗滌有機(jī)層，隨后用鹽水(50ml)洗滌。真空下濃縮有機(jī)物，然后用乙醚和硅膠(10g)處理，真空下將得到的材料濃縮至流動(dòng)的粉末。使粉末經(jīng)過硅膠快速層析，用二氯甲烷(3×200ml)、二氯甲烷1％甲醇(5×100ml)、94∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(10×100ml)、89∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(4×250ml)洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的部分并真空濃縮，得到2.37g油。用氯仿(75ml)然后用氯化氫氣處理該油。真空濃縮該溶液，得到的泡沫體用熱二氯甲烷然后用二異丙基醚(10ml)處理，濃縮至觀察到混濁。將混濁溶液置于冰箱中約2.5小時(shí)，通過過濾收集不溶物，用二異丙醚洗滌并在40℃的真空爐中干燥過夜，得到1.46g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 506(M)。1H NMR(CdCl3)δ8.23(s，2H)，7.80(s，1H)，7.49(d，J=8.3Hz，2H)，6.87(d，J=8.3Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.32(m，2H)，3.93(m，2H)，3.32(m，2H)，2.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(m，18H)，1.24(m，6H)，0.82(t，J=6.6Hz，3H)。元素分析C32H47N2O3計(jì)算值C，70.76；H，8.72；N，5.16。
實(shí)測(cè)值C，70.68；H，8.61；N，5.16。
實(shí)施例72-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽二水合物基本上按照實(shí)施例1E的步驟，用4.21g(10mmole)的實(shí)施例1D化合物、0.63g(10mmole)氰基硼氫化鈉和二乙基胺(10.3ml，100mmole)制備標(biāo)題化合物，使反應(yīng)繼續(xù)21小時(shí)，有機(jī)層經(jīng)過硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿。將游離堿溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣處理并蒸發(fā)，得到2.68g(52％)標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，4.1(d，J=5Hz，2H)，3.25(t，J=7Hz，2H)，3.0(m，4H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J=7Hz，6H)；FDMS 478 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3·2H2O計(jì)算值C，64.32；H，8.64；N，5.00。
實(shí)測(cè)值C，63.94；H，8.46；N，4.80。
實(shí)施例82-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽除用N-甲基-N-正丙基胺和用0-10％(甲醇∶1％氫氧化銨)∶氯仿在30分鐘內(nèi)梯度層析外，基本上如實(shí)施例1E所述制備標(biāo)題化合物。真空下濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，用氯仿(100ml)和硫酸鎂處理，過濾，濾液用氯化氫氣飽和，真空下濃縮該溶液至形成泡沫體，得到3.40g(68％)標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 478(M)。1H NMR(DMSOd6)δ8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.51(s，1H)，7.16(d J=8.4Hz， 2H)，6.89(d，J=8.4Hz，2H)，4.22(t，J=6.4Hz，2H)，3.35(s，2)，2.96(t，J=6.4Hz，2H)，2.23(t，J=7.3Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.41(m，20H)，0.83(t，J=7.3Hz，3H)。元素分析C30H43ClN2O3·2H2O計(jì)算值C，67.58；H，8.51；N，5.25。
實(shí)測(cè)值C，67.65；H，8.34；N，5.33。
實(shí)施例92-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-正丙基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽將N-乙基-N-丙基胺(29.5mmole，2.58g)的氯仿(10ml)溶液用氯化氫氣飽和，真空濃縮該溶液，然后用乙醇(11ml)、三乙胺(29.5mole，2.99g)、異丙氧基鈦Ⅳ(29.5mmole，8.40g)和如實(shí)施例1D中所述制備的2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；窖趸?乙基)噁唑(14.8mmole，6.22g)處理。在室溫下，攪拌懸浮液4小時(shí)，然后，小心地用硼氫化鈉(22.2mmole，0.84g)處理以避免起泡。攪拌反應(yīng)物大約3天之后，用2N氫氧化銨(23ml)處理，向該混合物中加入二氯甲烷(150ml)和硅藻土(20g)，用硅藻土墊片過濾該混合物并用二氯甲烷(100ml)洗滌，濾液用鹽水(1×50ml)洗滌，真空濃縮有機(jī)層至油狀物，用氯仿處理并使其進(jìn)行制備層析，在30分鐘內(nèi)、用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿梯度洗脫該物質(zhì)，真空濃縮含有所需物質(zhì)的洗脫部分至油狀物，該油用氯仿處理并用氯化氫氣飽和。真空濃縮該溶液，得到4.78g(61％)的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 492(M-HCl)。1H NMR(DMSOd6)δ10.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(d，J=8.7Hz，2H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，4.28(tJ=6.5Hz，2H)，4.20(t，J=5.2Hz，2H)，2.99(m，4H)，2.86(m，2H)，1.69(m，2H)，1.42(s，18H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)，0.86(t，J=7.3Hz，3H)。元素分析C31H45ClN2O3計(jì)算值C，70.36；H，8.57；N，5.29。
實(shí)測(cè)值C，70.08；H，8.32；N，5.30。
實(shí)施例102-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙(甲基乙氨基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑在燒瓶中于氮?dú)夥障?，伴隨攪拌將4.75g(15mol)實(shí)施例1C化合物、2.36g(15.75mmole)的3-甲?；?4-羥基苯甲醛和3.93g(15mmole)三苯基膦(PPh3)溶解在45ml四氫呋喃(THF)中。將溶液冷卻至-10℃，并伴隨攪拌在10分鐘內(nèi)加入2.36ml(15mmole)偶氮二羧酸二乙酯的15ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)因放熱升至+1℃，去除浴器，在氮?dú)夥罩袛嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)，然后蒸除反應(yīng)混合物的溶劑，將其溶解在最少量的二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，濾掉二乙氧基羰基肼，將濾液進(jìn)行層析(制備柱500，兩個(gè)柱)，用0-20％乙酸乙酯/甲苯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，收集合適的部分并蒸除溶劑，得到3.3g(49％)的標(biāo)題產(chǎn)物，不用進(jìn)一步純化就可使用。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J=7Hz)，4.53(t，2H，J=5Hz)，5.52(s，1H)，7.19(d，1H，9Hz)，7.53(s，1H)，7.84(s，2H)，8.11(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，8.32(d，1H，J=2Hz)，9.94(s，1H)，10.48(s，1H)B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(2，4-雙(甲基乙氨基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽水合物基本上按照實(shí)施例9的步驟，用1.5g(3.34mmole)步驟A產(chǎn)物、4.0ml(13.4mmole)異丙氧基鈦Ⅳ、1.15ml(13.4mmole)甲基乙基胺和0.38g(10mmole)硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物鹽酸鹽。將有機(jī)物用100ml硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇和濃氨水(90∶10∶1)洗脫，濃縮合適的洗脫部分并將其溶解在二氯甲烷/異丙醚中，導(dǎo)入氯化氫氣并用異丙醚研制得到的殘?jiān)?，得?.10g(54％)白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物。FDMS-M+536；元素分析(C33H49N3O3·2HCl·H2O)計(jì)算值C，63.45；H，8.52；N，6.72實(shí)測(cè)值C，63.80；H，8.53；N，6.49NMR(CDCl3)，δ1.30-1.40(m，6H)，1.48(s，18H)，2.45-2.70(m，6H)，2.79-3.35(m，6H)，3.90-4.30(m，4H)，4.38(t，2H，J=5Hz)，5.58(s，1H)，7.08(d，1H，J=9Hz)，7.57(s，1H)，7.84(s，2H)，8.03(d，1H，J=9Hz)，8.13(s，1H)實(shí)施例112-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-羥基乙基)乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向攪拌著的N-乙基乙醇胺(1.95ml，20mmole)乙醇(25ml)溶液中加入異丙氧基鈦Ⅳ(5.9ml，20mmole)，然后，加入實(shí)施例1D化合物(4.21g，10mmole)。攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，然后，加入硼氫化鈉(0.57g，15mmole)，室溫下24小時(shí)后，將反應(yīng)物傾入75ml 2N氫氧化銨中，并用二氯甲烷稀釋。通過硅藻土過濾混合物并用鹽水萃取濾液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，使其經(jīng)過硅膠柱層析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(3.56g，72％)，將游離堿溶解在二氯甲烷(86ml)中，用氯化氫氣處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(3.92g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.9(m，2H)，3.2(t，J=7Hz，2H)，3.15(m，4H)，1.5(m，21H)；FD MS 494(M+-HCl)；元素分析(C30H43ClN2O4·0.5H2O)計(jì)算值C，66.71；H，8.21；N，5.19。
實(shí)測(cè)值C，66.47；H，8.10；N，5.20。
實(shí)施例122-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-雙[羥基乙基]氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽除用二乙醇胺外，基本上如實(shí)施例11所述制備標(biāo)題化合物。使產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮，得到油，依次用氯仿(100ml)和氯化氫氣處理該油，真空濃縮得到817mg泡沫狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 510.(M-HCl)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，2H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J=8.6Hz，2H)，6.97(d，J=8.6，2H)，5.68(s，1H)，4.35(m，4H)，4.01(m，4H)，3.33(m，4H)，3.17(m，2H)，1.48(s，18H)。元素分析C30H43ClN2O5+0.3mole H2O計(jì)算值C，65.21；H，7.95；N，5.07。
實(shí)測(cè)值C，65.18；H，7.95；N，4.67。
實(shí)施例132-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑除用甲胺鹽酸鹽外，基本上如實(shí)施例11所述制備副標(biāo)題化合物。使粗產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到6.74g(62％)標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 436(M).1H NMR(CdCl3)δ7.83(s，2H)，7.46(s，1H)，7.42(d，J=8.3Hz，2H)，6.92(d，J=8.3Hz，2H)，5.30(bs，1H)，4.22(tJ=6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.03(t，J=6.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.48(s，18H)。元素分析C27H36N2O3計(jì)算值C，74.28；H，8.31；N，6.42。
實(shí)測(cè)值C，74.39；H，8.51；N，6.47。
B、制備2-((3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-[N-甲基-N-(3-N'-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑用60％(wt/wt)氫化鈉(20.2mmole，808mg)處理步驟A化合物(9.2mmole，4.01g)在二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺，18ml)中的紅色溶液。在24℃下，攪拌懸浮液30分鐘，然后，用N-叔丁氧基羰基-3-(3-溴丙基)哌啶(8.4mmole，2.56g)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液處理。接著在80℃下加熱懸浮液4小時(shí)，然后冷卻至24℃，用10％硫酸氫鈉水溶液(25ml)、水(10ml)和3/2乙酸乙酯∶己烷(50ml)處理反應(yīng)物，相分離并用3∶2乙酸乙酯∶己烷(2×50ml)萃取水相，合并的有機(jī)相用鹽水(2×50ml)洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮，得到6.67g油。使粗產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)∶氯仿在30分鐘內(nèi)洗脫該產(chǎn)物，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.19g標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物含有一些雜質(zhì)，無需純化即用于下步反應(yīng)。質(zhì)譜(FDMS)m/z 662(M+1).1H NMR(CdCl3)δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.19(d，J=8.4Hz，2H)，6.88(d，J=8.4Hz，2H)，5.49(S，1H)，4.27(tJ=6.6Hz，2H)，3.91(m，1H)，3.40(s，2H)，3.07(t，J=6.6Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.32(t，J=7.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.80(m，1H)，1.37-1.69(m，26H)，1.22(m，2H)。
C、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-(N'-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽用氯化氫氣在大約10分鐘內(nèi)處理步驟B化合物(3.15mmole，2.09g)的乙醚(20ml)溶液。再攪拌得到的稠懸浮液20分鐘，過濾并用乙醚(20ml)洗滌，得到2.01g(91％)的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 661(M)。1H NMR(CdCl3)δ8.13(s，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J=8.5Hz，2H)，6.96(d，J=8.5Hz，2H)，5.91(s，1H)，4.41(tJ=5.9Hz，2H)，4.10(m，2H)，3.84(s，2H)，3.30(t，J=5.8Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.78(m，2H)，2.63(m，3H)，2.49(dd，J=9.9，12.9Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.50(s，27H)。元素分析C40H60ClN3O5計(jì)算值C，68.89；H，8.53；N，6.03。
實(shí)測(cè)值C，68.65；H，8.45；N，6.02。
D、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-[N-甲基-N-(3-哌啶-3-基)丙基)氨基甲基]苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽向步驟C化合物(3.0mmole，2.01g)的氯仿(20ml)溶液中加入苯硫酚(6.07mmole，0.67g)，接著向該溶液中通入氯化氫氣大約30分鐘，然后在24℃下攪拌過夜，之后，真空濃縮成泡沫，用二氯甲烷(10ml)處理該產(chǎn)物，然后在加熱該溶液時(shí)，加入四氫呋喃(15ml)。使溶液沸騰至總體積為大約12ml，冷卻至大約-22℃，然后加入四氫呋喃(10ml)，導(dǎo)致形成沉淀。過濾懸浮液，用二氯甲烷轉(zhuǎn)移不溶物并將體積減少到大約5ml，加入四氫呋喃(20ml)并使溶液沸騰至大約5ml。隨后將乙醚(20ml)加到熱溶液中形成膠狀物，冷卻懸浮液至24℃，研制該膠狀物，過濾收集不溶物并用乙醚(20ml)洗滌，將不溶物于攪拌下再懸浮于熱乙醚(150ml)中。加熱大約30分鐘(使體積保持在100-150ml)后，通過過濾收集不溶物并用熱乙醚(100ml)洗滌，在60℃真空爐中干燥不溶物過夜，得到1.32g(72％)的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 562(M+1).1H NMR(CdCl3)δ8.00(s，2H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J=8.1Hz，2H)，6.95(d，J=8.1Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.35(m，2H)，4.26(m，2H)，3.59(m，1H)，3.37(m，1H)，3.20(m，2H)，3.04(m，1H)，2.66-2.89(m，4H)，2.55(m，1H)，1.80-2.25(m，7H)，1.49(s，18H)，1.11-1.41(m，3H)。元素分析C35H53Cl2N3O3計(jì)算值C，66.23；H，8.42；N，6.62。
實(shí)測(cè)值C，66.47；H，8.67；N，6.39。
實(shí)施例142-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨乙基苯氧)乙基)噁唑鹽酸鹽七水合物A、制備N-甲?；?N-乙基-對(duì)羥基苯乙基胺在26分鐘期間內(nèi)，向冷卻至0℃的1，1'-羰基二咪唑(326mole，52.81g)的四氫呋喃(164ml)懸浮液中滴加96％的甲酸(326mmole，14.99g)，在0℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后在10分鐘期間內(nèi)加入N-乙基對(duì)羥基苯乙基胺(102mmole，16.88g)的四氫呋喃(66ml)淡色懸浮液，在22℃下攪拌反應(yīng)物170分鐘，之后用甲醇(10ml)處理。攪拌90分鐘后，真空濃縮反應(yīng)物形成含有晶體的油。將其溶解在二氯甲烷中，進(jìn)行制備層析，用0-5％甲醇二氯甲烷在30分鐘期間內(nèi)梯度洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到13.46g油狀物，它緩慢析出結(jié)晶。含有標(biāo)題化合物和雜質(zhì)的洗脫部分在與上述同樣的條件下再次進(jìn)行制備型柱層析，另外得到2.61g標(biāo)題化合物。mp(℃)85質(zhì)譜(FDMS)m/z 193(M)。1H NMR(DMSOd6)δ9.20(s，1H)，8.01(s，1/2H)，7.72(s，1/2H)，7.00(d，J=8.4Hz，1H)，6.99(d，J=8.4Hz，1H)，6.66(d，J=8.4Hz，2H)，3.34(dt，J=7.2Hz，2H)，3.21(dq，J=7.1Hz，2H)，2.64(dt，J=7.2Hz，2H)，1.04(dt，J=7.1Hz，2H)。元素分析C11H15NO2計(jì)算值C，68.37；H，7.82；N，7.25。
實(shí)測(cè)值C，68.56；H，7.81；N，7.49。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲?；?N-乙基氨乙基苯氧基)乙基)噁唑除用N-甲酰基-N-乙基對(duì)羥基苯乙基胺和0.7M(mmole甲醇/ml四氫呋喃)外，基本上如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物。在24℃下攪拌約22小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，真空濃縮濾液至油，用乙酸乙酯處理，使其進(jìn)行制備層析，用45％乙酸乙酯洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，然后再次進(jìn)行制備層析，用20％乙酸乙酯/(93％氯仿已烷)在30分鐘期間內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，然后再次進(jìn)行制備層析，用5-30％丙酮/己烷在30分鐘期間內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，得到3.01g(19％)泡沫狀副標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 493(M+1).1H NMR(DMSOd6)δ8.01(s，1/2H)，7.91(s，1/2H)，7.74(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.13(d，J=8.4Hz，2H)，6.88(d，J=8.4Hz，2H)，4.20(t，J=6.5Hz，2H)，3.40(dt，J=7.1Hz，2H)，3.22(dq，J=7.1Hz，2H)，2.96(t，J=6.5Hz，2H)，2.71(dt，J=7.1Hz，2H)，1.41(s，18H)，1.04(dt，J=7.1Hz，3H)。元素分析C30H40N2O4
計(jì)算值C，73.14；H，8.18；N，5.69。
實(shí)測(cè)值C，73.30；H，8.44；N，5.90。
C、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑在8分鐘期間內(nèi)小心地將硫酸(6.0mmole，0.597g)滴加到冷卻的氫化鋰鋁(12.2mole，0.462g)的四氫呋喃(THF，18ml)懸浮液中，加入完成后，除去冰浴，大約1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)加入步驟B化合物的四氫呋喃(4ml)溶液，在24℃下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)，然后用水停止(12.2mmole，214μL)。接著加入氯仿(200ml)，隨后加入5N鹽酸(50ml)。相分離，用氯仿(2×50ml)萃取水相，合并的有機(jī)相用鹽水(1×50ml)洗滌，然后用氯化鈉干燥，過濾并真空干燥，得到5.8g含有一些固體的油。產(chǎn)物用乙酸乙酯(250ml)處理，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌，有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮得到2.77g油。用氯仿處理產(chǎn)物并使其進(jìn)行制備層析，用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫該產(chǎn)物，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分至油狀物，將其溶解在氯仿中，然后用氯化氫氣飽和，真空濃縮溶液，得到1.35g(43％)泡沫狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 478(M+1).1H NMR(DMSOd6)δ7.92(s，1H)，7.72(s，2H)，7.54(s，1H)，7.21(d，J=8.6Hz，2H)，6.93(d，J=8.6Hz，2H)，4.22(t，J=6.6Hz，2H)，3.19(m，4H)，2.98(m，4H)，2.76(d，J=4.9Hz，3H)，1.41(s，18H)，1.22(t，J=7.2Hz，3H)。元素分析C30H40N2O4·0.7H2O計(jì)算值C，68.28；H，8.48；N，5.31。
實(shí)測(cè)值C，68.20；H，8.41；N，5.35。
實(shí)施例152-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽A、制備4-(4-羥基苯基)丁基溴用溴(144.1mmole，23.03g)處理三苯基膦(144.1mmole，37.80g)的二氯甲烷(556ml)溶液至持久的淺黃色。攪拌約15分鐘后，在15分鐘內(nèi)加入4-(4-羥基苯基)丁醇(96.1mmole，15.97g)和咪唑(192.2mmole，13.08g)的二氯甲烷(355ml)溶液，大約4小時(shí)后，過濾懸浮反應(yīng)物，濃縮濾液，向該濃縮的濾液中加入硅膠并濃縮懸浮液至干。過濾該產(chǎn)物，前6部分用10％乙酸乙酯∶己烷洗脫，部分7-12用20％乙酸乙酯∶己烷洗脫，合并7-10部分，濃縮，用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到19.32g(88％)油狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 230(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ7.03(d，J=8.4Hz，2H)，6.75(d，J=8.4Hz，2H)，4.59(s，1H)，3.40(t，J=6.7Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)。元素分析C10H13BrO計(jì)算值C，52.42；H，5.72。
實(shí)測(cè)值C，52.24；H，5.61。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-溴丁基)苯氧基乙基)噁唑除用步驟A化合物外，基本上如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物。真空濃縮反應(yīng)物成油狀物，用氯仿(25ml)處理、研制后用硅藻土處理并通過硅藻土墊片過濾，濃縮濾液后進(jìn)行制備層析，用20-35％乙醚∶己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并級(jí)分4-15，真空下濃縮后再層析，用20-35％乙醚∶已烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫。合并部分8-16，真空濃縮然后再次層析，用5-20％乙酸乙酯(33％氯仿67％己烷)在30分鐘內(nèi)洗脫。合并7-9部分，用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到10.51g(49％)標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 529.(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.08(d，J=8.5Hz，2H)，6.85(d，J=8.5Hz，2H)，5.49(s，1H)，4.25(t，J=6.6Hz，2H)，3.41(t，J=6.6Hz，2H)，3.06(t，J=6.6Hz，2H)，2.58(t，J=7.4Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.72(m，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C29H38BrNO3計(jì)算值C，65.90；H，7.25；N，2.65。
實(shí)測(cè)值C，66.14；H，7.26；N，2.36。
C、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨基丁基)苯氧基乙基)噁唑鹽酸鹽用氫化鈉(7.8mmole，0.68g)處理N-甲基乙基胺(7.8mmole，0.46g)的二甲基甲酰胺(21ml)溶液，在35℃下加熱該懸浮液15分鐘。接著用步驟B化合物(8.5mmole，4.51g)的二甲基甲酰胺(21ml)溶液處理該懸浮液，然后，在70℃下加熱懸浮液4.5小時(shí)，之后，另外加入N-甲基乙基胺(15.6mmole，0.92g)。45分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至22℃，用乙酸乙酯(50ml)、己烷(25ml)和10％硫酸鈉水溶液(950ml)處理。進(jìn)行相分離并用2∶1乙酸乙酯∶己烷(3×75ml)萃取水相。用鹽水(2×100ml)洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到4.16g油狀物，用氯仿處理該油狀物，通過硅藻土硅墊片過濾并用氯仿洗滌，使濾液經(jīng)過制備型硅膠柱層析，用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫該產(chǎn)物，合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，真空濃縮然后將其溶解在氯仿(100ml)中，依次用1∶1飽和碳酸氫鈉水溶液∶水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到1.6g油狀物，用氯仿(50ml)處理該油然后用氯化氫氣飽和。真空濃縮該溶液至泡沫狀，用四氫呋喃(THF)處理該泡沫，并在緩慢加入二異丙基醚的同時(shí)于蒸汽浴上沸騰，蒸除四氫呋喃，得到在油中析出的產(chǎn)物。棄去殘存的溶劑并加入異丙基醚(10ml)，在蒸汽浴上沸騰該雙相溶液，棄去溶劑并將殘存的產(chǎn)物放于真空處過夜，得到1.38g泡沫狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 506.(M)。1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，2H)，7.52(s，1H)，7.06(d，J=8.5Hz，2H)，6.85(d，J=8.5Hz，2H)，5.54(s，1H)，4.26(t，J=6.5Hz，2H)，3.08(t，J=6.5Hz，2H)，2.88(m，3H)，2.67(d，J=4.9Hz，3H)，2.60(t，J=7.3Hz，2H)，1.66-1.85(m，3H)，1.38-1.48(m，24H)。元素分析C32H47ClN2O3計(jì)算值C，70.76；H，8.72；N，5.16。
實(shí)測(cè)值C，70.52；H，8.56；N，5.41。
實(shí)施例162-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-氰基乙基)苯氧基乙基)噁唑除用3-(4-羥基苯基)丙腈外，基本上如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物。真空濃縮反應(yīng)物至油狀物，用氯仿(75m1)處理、研制并過濾該油，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×250ml)和10％碳酸氫鈉(1×250ml)洗滌濾液，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到黑色油狀物。用二氯甲烷處理該油，并使其經(jīng)過制備硅膠柱層析，用10-25％乙酸乙酯∶己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分并真空濃縮，得到29.57g油。使該油再次經(jīng)過制備硅膠柱層析，用15-35％乙醚∶己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分并真空濃縮，得到20.57g泡沫狀物。使該產(chǎn)物再次經(jīng)過制備硅膠柱層析，用10-30％丙酮∶己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分并真空濃縮，得到14.71g泡沫狀物。該產(chǎn)物含有痕跡量的雜質(zhì)，無需進(jìn)一步純化即用于下步反應(yīng)。質(zhì)譜(FDMS)m/z 446.(M)。1H NMR(DMSOd6)δ7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.19(d，J=8.6Hz，2H)，6.91(d，J=8.6Hz，2H)，4.23(t，2H)，2.96(t，2H)。2.78(m， 4H)， 1.42 (s，18H)。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲酰基乙基)苯氧基乙基)噁唑在-78℃下，于17分鐘內(nèi)，向冷卻的步驟A化合物(32.9mmole，14.68g)的甲苯(105ml)溶液中加入1.0摩爾濃度的氫化二異丁基鋁(42.7mmole，42.7ml)溶液。在22℃下攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)并用甲醇(4.1ml)停止，將懸浮液冷卻至0℃，用氫氧化銨飽和溶液(300ml)處理。攪拌1.5小時(shí)后，用50％硫酸處理反應(yīng)物至得到雙相溶液。用乙酸乙酯(250ml)處理混合物并進(jìn)行相分離，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，合并的有機(jī)相用鹽水(2×200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮反應(yīng)物至油狀物，使該油經(jīng)過制備硅膠柱層析，用0-10％甲醇∶甲苯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到11.76g油，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即用于下步反應(yīng)。質(zhì)譜(FDMS)m/z 449.(M)。1H NMR(DMSOd6)δ9.70(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(s，2H)，7.53(s，1H)，7.12(d，J=8.6Hz，2H)，6.87(d，J=8.6Hz，2H)，4.20(t，J=6.5Hz，2H)，2.96(t，J=6.5Hz，2H)，2.75(m，4H)，1.42(s，18H)。
C、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-N-乙基-N-甲基氨基丙基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽除用步驟B化合物和N-甲基乙基胺外，基本上如實(shí)施例11所述制備標(biāo)題化合物。使產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，殘余部分用5％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿洗脫，合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，真空濃縮，使其溶解在氯仿(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉(10ml)和水(15ml)然后用水(25ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并過濾，濾液用氯化氫氣飽和并真空濃縮得到1.61gg泡沫狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 492.(M-HCl)。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，2H)，7.51(s，1H)，7.07(d，J=8.6Hz，2H)，6.86(d，J=8.6Hz，2H)，5.51(s，1H)，4.25(t，J=6.6Hz，2H)，2.84-3.09(m，6H)，2.67(m，5H)，2.13-2.21(m，2H)，1.48(s，18H)，1.39(t，J=7.3Hz，3H)。元素分析C31H45ClN2O3+0.2 mole H2O計(jì)算值C，69.89；H，8.58；N，5.26。
實(shí)測(cè)值C，69.88；H，8.73；N，5.32。
實(shí)施例172-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲?；窖趸?乙基)噁唑用氫化鈉(60％wt/wt，16.8mmole，0.67g)處理實(shí)施例1D化合物(8.4mmole，3.54g)和碘甲烷(67.3mmole，9.54g)的四氫呋喃(40ml)溶液。在22℃下攪拌31小時(shí)后，用水(10ml)處理并用1N鹽酸將pH調(diào)至12.6-5.4，將雙相溶液濃縮以除去四氫呋喃，然后加入乙酸乙酯(100ml)，隨后加入10％硫酸氫鈉(50ml)。進(jìn)行相分離，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾，使濾液經(jīng)過制備硅膠柱層析，用20-45％乙酸乙酯∶己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分并真空濃縮，得到3.57g油，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即用于下步反應(yīng)。質(zhì)譜(FDMS)m/z 435.(M)。1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.90(s，2H)，7.82(d，J=8.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.02(d，J=8.8Hz，2H)，4.36(t，J=6.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.11(t，J=6.5Hz，2H)，1.46(s，18H)。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽除用步驟A化合物外，基本上如實(shí)施例11所述制備標(biāo)題化合物。使產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，真空濃縮至泡沫狀物，用氯仿處理該泡沫狀物，然后用氯化氫氣飽和，真空濃縮該溶液，得到2.2g泡沫狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 478。(M-HCl)。1H NMR(DMSOD6)δ10.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.83(s，2H)，7.51(d，J=8.6Hz，2H)，7.04(dd，J=8.6，2H)，4.09-4.31(m，4H)，3.68(s，3H)，2.92-3.11(m，4H)，2.57(d，J=4.8Hz，3H)，1.42(s，18H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)。元素分析C30H43ClN2O3+0.2 mole H2O計(jì)算值C，69.46；H，8.43；N，5.40。
實(shí)測(cè)值C，69.23；H，8.47；N，5.53。
實(shí)施例182-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁酰基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-氯丁酰基)苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向?qū)嵤├?C化合物(5.68g，17.92mmole)的四氫呋喃(54ml)溶液中加入4-氯-4'-羥基丁酰苯(3.56g，17.92mmole)和三苯基膦(5.16g，19.71mmole)。冷卻至20℃后，在15分鐘內(nèi)逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(3.1ml，19.71mmole)的四氫呋喃(18ml)溶液。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌5小時(shí)，此時(shí)，用乙醚稀釋并用水和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠柱上層析，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體氯代酮(4.77g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J=9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.7(t，J=6Hz，2H)，3.1(m，4H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 497 (M+)。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-二甲基氨基丁?；?苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽向氯代酮(5.09g，10.2mole)的丙酮(51ml)攪拌液中加入碘化鈉(7.66g，51mmole)。在50℃下，加熱反應(yīng)物28小時(shí)，蒸發(fā)至干，將其再溶解在二氯甲烷和水中，有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到中間體碘代酮，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就使用，將該碘代酮溶解在甲苯(30ml)中，冷卻至0℃，用無水二甲基胺(0.79ml，12mmole)處理，將反應(yīng)物加熱至80℃、3小時(shí)，使其冷卻至室溫。過濾白色沉淀，用乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉稀釋濾液，有機(jī)層用0.1N硫代硫酸鈉和鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至于并使其在硅膠柱上層析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.82g，35％)。將游離堿溶解在二氯甲烷(50ml)中，用氯化氫氣處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(1.87g，96％)。lH NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.95(d，J=9Hz，2H)，7.6(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，3.3-3.1(m，6H)，2.8(d，J=4Hz，6H)，2.25(m，2H)，1.5(s，18H)；元素分析C31H43ClN2O4計(jì)算值C，68.55；H，7.98；N，5.16。
實(shí)測(cè)值C，68.36；H，7.90；N，5.34。
實(shí)施例192-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙?；窖趸?乙基)噁唑在攪拌下向上述10g實(shí)施例1C化合物(31.5mmole)的四氫呋喃(95ml)溶液中加入4-羥基乙酰苯(4.29g，31.5mmole)和三苯基膦(9.09g，34.7mmole)。冷卻至20℃后，在15分鐘內(nèi)滴加偶氮二羧酸二乙酯(5.5ml，34.7mmole)的四氫呋喃(3lml)溶液。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌2.5小時(shí)，此時(shí)，用乙醚稀釋并用水和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠柱上層析，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脫，得到副標(biāo)題化合物(8.5g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J=9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.1(t，J=7Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 435 (M+)。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(1-二甲基氨基乙基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上按照上述實(shí)施例1E的方法制備標(biāo)題化合物，在60℃下，將步驟A化合物、1.23g(19.5mmole)氰基硼氫化鈉和二甲基胺(19.4ml，293mmole)加熱24小時(shí)，有機(jī)層在硅膠柱上層析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿。將游離堿溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣處理并蒸發(fā)，得到8.31g(80％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ11.6(bs，1H)，8.05(s，2H)，7.6(s，1H)，7.45(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，4.15(m，1H)，3.25(t，J=7Hz，2H)，2.7(d，J=4Hz，3H)，2.55(d，J=4Hz，3H)，1.85(d，J=7Hz，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 464(M+-HCl)；元素分析C29H41ClN2O3·H2O計(jì)算值C，67.10；H，8.35；N，5.40。
實(shí)測(cè)值C，67.00；H，8.04；N，5.24。
實(shí)施例202-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物A、制備3-甲基-烯丙氧基苯在氮?dú)夥障拢?0ml丙酮中攪拌10.4ml(100mmole)間甲酚、10.8ml(125mmole)烯丙基溴和16.56g(120mmole)碳酸鉀并伴隨攪拌回流18小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，將不溶的無機(jī)物濾出，蒸除濾液中的溶劑，得到14.0g(95％)副標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ2.33(s，3H)，4.51-4.54(m，2H)，5.26-5.45(m，2H)，6.00-6.13(m，1H)，6.72-6.78(m，2H)，7.17(t，1H，J=9Hz)B、制備4-烯丙氧基-2-甲基苯甲醛將N-甲基N-甲酰苯胺19.4ml(158mmole)冷卻至13℃，此時(shí)開始固化。在氮?dú)夥罩?，伴隨攪拌加入13.7ml(147mmole)磷酰氯，25分鐘后溫度為45℃，反應(yīng)物再次開始固化。加入14g(95mmole)步驟A化合物并攪拌混合物，將其在70℃油浴中加熱，反應(yīng)物放熱至95℃，在氮?dú)夥障吕^續(xù)攪拌30分鐘，除去浴器，當(dāng)溫度達(dá)到35℃時(shí)，將混合物溶解于氯仿中，加入冰，進(jìn)行層分離，并用水洗一次、用飽和碳酸氫鈉洗滌二次、用水再洗一次并用鹽水最后洗一次。有機(jī)層在450ml硅膠上層析，用氯仿洗脫，得到13.54g(81％)副標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，3H)，4.61(m，2H)，5.30-5.49(m，2H)，6.00-6.12(m，1H)，6.74-6.87(m，2H)，7.73(m，1H)，10.11(s，1H)C、制備2-甲基-4-羥基苯甲醛在250ml燒瓶中混合13.54g(76.9mmole)步驟B化合物、1.72g(7.69mmole)乙酸鈀和12.09g(46.2mmole)三苯基膦，加入3.2ml(84.6mmole)甲酸并使反應(yīng)物旋動(dòng)，15秒內(nèi)反應(yīng)物泡沫化、放熱并形成膠狀物，將其溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉洗一次并用鹽水洗一次。有機(jī)層在350ml硅膠上層析，先用20％然后用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，合并洗脫部分，產(chǎn)物從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，得到3.61g(35％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ2.50(s，3H)，6.70(d，1H，J=2Hz)，6.78(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.75(d，1H，J=9Hz)，10.36(s，1H)D、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑基本上按照實(shí)施例4A的方法，用8.0g(25.2mmole)實(shí)施例1C化合物、3.61g(26.5mmole)步驟C化合物、6.62g(25.2mmole)三苯基膦和3.97ml(25.2mmole)偶氮二羧酸二乙酯制備副標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用二氯甲烷洗脫，收集適當(dāng)?shù)南疵摬糠帧⒄舫軇?，得?.05g(46％)副標(biāo)題化合物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.64(s，3H，J=5Hz)，3.11(t，2H，J=5Hz)，4.35(t，2H，J=5Hz)，5.54(s，1H)，6.77(d，1H，J=2Hz)，6.86(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.51(s，1H)，7.74(d，1H，J=9Hz)，7.86(s，1H)，10.11(s，1H)E、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨基甲基-3-甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物基本上按照上述實(shí)施例1E的方法，用4.54g(10.4mmole)步驟D化合物、8.9ml(104mmole)甲基乙基胺、5.59g(104mmole)乙酸和693mg(11mmole)氰基硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物。該反應(yīng)形成1.89g(35％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。FDMS-M+478；元素分析(C30H42N2O3.HCl.0.75 H2O)計(jì)算值C，68.02；H，8.48；N，5.35。
實(shí)測(cè)值C，68.16；H，8.48；N，5.30。NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J=7Hz)，1.48(s，18H)，2.41(s，3H)，2.65(d，2H，J=5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，5.84(s，1H)，6.80(m，2H)，7.63(m，2H)，8.07(s，2H)實(shí)施例212-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-甲?；窖趸?乙基)噁唑基本上按照上述實(shí)施例4A的方法，用6.34g(20mmole)實(shí)施例1C化合物、3.60g(23mmole)2-氯-4-羥基苯甲醛、6.03g(23mmole)三苯基膦和3.62ml(23mmole)偶氮二羧酸二乙酯制備副標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物進(jìn)行層析，用二氯甲烷洗脫，收集適當(dāng)?shù)南疵摬糠?、蒸除溶劑，得?.64g(62％)副標(biāo)題化合物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.09(t，2H，J=7Hz)，4.35(t，2H，J=7Hz)，5.52(s，1H)，6.90，(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，6.97(d，1H，J=2Hz)，7.49(s，1H)，7.84(s，2H)，7.87(d，1H，J=9Hz)，10.32(s，1H)B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-氯-4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上按照上述實(shí)施例1E的方法，用4.58g(10mmole)步驟A化合物、6.54ml(100mmole)甲基乙基胺、5.75ml(100mmole)乙酸和661mg(10.5mmole)氰基硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物。該反應(yīng)提供了1.24g(23％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。FDMS-M+498；元素分析(C29H39N2O3Cl·HCl·0.5 H2O)計(jì)算值C，63.96；H，7.59；N，5.14。
實(shí)測(cè)值C，63.83；H，7.83；N，5.10。NMR(CDCl3)，δ1.47(s，21H)，2.65(d，3H，J=5Hz)，2.99(m，1H)，3.13(t，2H，J=7Hz)，3.23(m，1H)，4.20-4.40(m，4H)，5.62(s，1H)，6.94(d，1H，J=9Hz)，6.98(s，1H)，7.53(s，1H)，7.91(s，2H)，8.05(d，1H，J=9Hz)實(shí)施例222-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A、制備2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑基本上按照上述實(shí)施例4A的方法，用12.68g(40mmole)實(shí)施例1C化合物、6.35g(46mmole)2，4-二羥基苯甲醛、12.05g(46mmole)三苯基膦和7.24ml(46mmole)偶氮二羧酸二乙酯制備副標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行層析，用二氯甲烷洗脫，收集適當(dāng)?shù)南疵摬糠帧⒄舫軇?，得?.2g(53％)副標(biāo)題化合物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，3.09(t，2H，J=5Hz)，4.33(t，2H，J=5Hz)，5.51(s，1H)，6.47(d，1H，J=2Hz)，6.55(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.42(d，1H，J=9Hz)，7.50(s，1H)，7.84(s，2H)，9.71(s，1H)，11.47(s，1H)B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-羥基-4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上按照上述實(shí)施例1E的方法，用3.18g(7.28mmole)步驟A化合物、4.76ml(72.8mmole)甲基乙基胺、4.16ml(72.8mmole)乙酸和481mg(7.64mmole)氰基硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物，并使反應(yīng)持續(xù)2天，該反應(yīng)提供了1.23g(33％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。FDMS-M+480；元素分析(C29H40N2O4·HCl·0.5 H2O)計(jì)算值C，66.21；H，8．05；N，5.32。
實(shí)測(cè)值C，66.0l；H，8.49；N，5.09。NMR(CDCl3)，δ1.41(t，3H，J=7Hz)，1.48(s，18H)，2.65(d，2H，J=5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.36(d，1H，J=9Hz)，6.94(d，1H，J=2H)，7.26(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，2H)，10.75(bs，1H)實(shí)施例232-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物A、制備3，5-二甲基烯丙氧基苯在氮?dú)夥障拢?0ml丙酮中伴隨攪拌溶解12.2g(100mmole)3，5-二甲苯酚、10.8ml(125mmole)烯丙基溴和16.56g(120mmole)碳酸鉀，然后回流18小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，將不溶無機(jī)物濾出，蒸除溶劑，得到16.2g(100％)副標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ2.29(s，6H)，4.50(m，2H)，5.25-5.44(M，2H)，5.99-6.12(m，1H)，6.56(s，2H)，6.60(s，1H)B、制備4-烯丙氧基-2，6-二甲基苯甲醛將20.5ml(166mmole)N-甲基N-甲酰苯胺冷卻至13℃，此時(shí)，開始固化。在氮?dú)夥罩?，伴隨攪拌加入14.4ml(155mmole)磷酰氯，25分鐘后，溫度為45℃，伴隨攪拌加入如上所述制備的16.2g(100ml)3，5-二甲基烯丙氧基苯并將其在70℃油浴中加熱，反應(yīng)物放熱至93℃，在氮?dú)夥障吕^續(xù)攪拌30分鐘，除去浴器，當(dāng)溫度達(dá)到35℃時(shí)，將產(chǎn)物溶解于氯仿中，加入冰，進(jìn)行層分離，并用水洗一次、用飽和碳酸氫鈉洗二次、用水再洗一次并用鹽水洗一次。產(chǎn)物在500ml硅膠上層析，用氯仿洗脫，得到9.67g(51％)副標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ2.60(s，6H)，4.59(m，2H)，5.29-5.45(m，2H)，6.01-6.11(m，1H)，6.60(s，2H)，10.47(s，1H)C、制備2，6-二甲基-4-羥基苯甲醛在燒瓶中混合9.67g(50.9mmole)4-烯丙氧基-2，6-二甲基苯甲醛、1.14g(5.09mmole)乙酸鈀Ⅱ和8.00g(30.5mmole)三苯基膦，加入2.11ml(56mmole)甲酸并使反應(yīng)物在80℃油浴中旋動(dòng)，15秒內(nèi)反應(yīng)物放熱并變成深黑色，將該膠狀物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉、水和鹽水各洗一次，然后在350ml硅膠上層析，先用20％然后用40％乙酸乙酯/已烷洗脫，收集洗脫部分，產(chǎn)物從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶，得到3.90g(51％)副標(biāo)題產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ2.64(s，6H)，6.74(s，2H)，7.26(bs，1H)，10.09(s，1H)D、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑基本上按照上述實(shí)施例4A的方法，用7.85g(24.8mmole)實(shí)施例1C化合物、3.9g(26mmole)2，6-二甲基-4-羥基苯甲醛、6.49g(24.8mmole)三苯基膦和3.90ml(24.8mmole)偶氮二羧酸二乙酯制備標(biāo)題化合物。在氮?dú)夥障聰嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)，加入1.38ml 30％過氧化氫并再攪拌反應(yīng)物30分鐘，蒸除溶劑、將其溶解在40ml二氯甲烷中并置于冰箱內(nèi)，將二乙氧基羰基肼濾出，濾液層析，用二氯甲烷洗脫，收集適當(dāng)?shù)南疵摬糠?、蒸除溶劑，得?.73g(60％)副標(biāo)題化合物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)-步純化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.59(s，6H)，3.12(t，2H，J=9Hz)，4.34(t，2H，J=9Hz)，5.58(s，1H)，6.61(s，2H)，7.52(s，1H)，7.89(s，2H)，10.47(s，1H)E、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-甲基氨甲基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物基本上按照上述實(shí)施例1E的方法，用5.02g(11.2mmole)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙基)噁唑、9.59ml(112mmole)甲基乙基胺、6.40g(112mmole)乙酸和741mg(11.76mmole)氰基硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物。加入乙酸乙酯，混合物依次用水洗一次、用飽和碳酸氫鈉洗一次、用水洗二次并用鹽水洗一次。干燥混合物、蒸除有機(jī)物并進(jìn)行層析，用二氯甲烷/甲醇92∶8洗脫，收集洗脫部分、蒸除有機(jī)物并將其溶解在二氯甲烷/異丙醚中，向溶液中通入氯化氫氣，濃縮混合物并用異丙醚研制，得到4.47g(69％)白色泡沫。FDMS-M+492；元素分析C31H44N2O3·HCl·H2O計(jì)算值C，68.05；H，8.66；N，5.12實(shí)測(cè)值C，68.06；H，8.84；N，4.77NMR(CDCl3)，δ1.49(s，18H)，1.55(t，3H，5Hz)，2.48(s，6H)，3.23(m，2H)，3.36(m，t，2H，J=5Hz)，3.98(m，1H)，4.30-4.40(m，3H)，6.05(s，1H)，6.66(s，2H)，7.73(s，1H)，8.22(s，2H)，11.20(bs，1H)實(shí)施例242-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-2-氯苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；?2-氯苯氧基)乙基)噁唑基本上按照上述實(shí)施例4A的方法，用3.17g(10mmole)實(shí)施例1C化合物、1.72g(11mmole)3-氯-4-羥基苯甲醛、2.62g(10mole)三苯基膦和1.57ml(10mmole)偶氮二羧酸二乙酯制備副標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物層析，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，收集適當(dāng)?shù)南疵摬糠植⑷コ軇?，得?.51g(77％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.17(t，2H，J=7Hz)，4.42(t，2H，J=7Hz)，5.51(s，1H)，7.08(d，1H，J=9Hz)，7.61(s，1H)，7.75(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.84(s，2H)，7.90(d，1H，J=2Hz)，9.84(s，1H)B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-2-氯苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽除還原反應(yīng)是在攪拌下進(jìn)行18小時(shí)外，基本上按照上述實(shí)施例9的方法，用1.75g步驟A化合物、0.66ml(7.7mmole)甲基乙基胺、2.28ml(7.7mmole)異丙氧基鈦Ⅳ和220mg(5.74mmole)氰基硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物，加入氨(6.3ml，2N)，得到稠懸浮液。加入二氯甲烷和硅藻土，通過硅藻土過濾懸浮液，濾液用鹽水洗一次、干燥并蒸除有機(jī)物，進(jìn)行層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶5∶0.5洗脫，收集洗脫部分、去除溶劑并溶解在二氯甲烷/異丙醚中，通入氯化氫氣并濃縮產(chǎn)物，用異丙醚研制，得到1.21g(59％)白色泡沫。FDMS-M+498；元素分析C29H39N2O3Cl·HCl計(jì)算值C，65.04；H，7.53；N，5.23實(shí)測(cè)值C，65.30；H，7.72；N，5.22NMR(CDCl3)，δ1.48(m，21H)，2.63(d，3H，J=5Hz)，2.88-2.92(m，1H)，3.15(m，3H，J=5Hz)，3.97-4.16(m，2H)，4.34(t，2H，J=5Hz)，5.53(s，1H)，7.03(d，1H，J=9Hz)，7.48(d，1H，J=2Hz)，7.60(s，1H)，7.65(dd，1H，J=2Hz，9Hz)，7.85(s，1H)實(shí)施例252-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-1-萘氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；?1-萘氧基)乙基)噁唑基本上按照上述實(shí)施例4A的方法，用7.925g(25mmole)實(shí)施例1C化合物、4.95g(28.75mmole)4-羥基-1-萘甲醛、7.53g(28.75mole)三苯基膦和4.52ml(28.75mole)偶氮二羧酸二乙酯制備副標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用二氯甲烷層析，收集適當(dāng)?shù)南疵摬糠植⒄舫軇?，得?.08g(35％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.26(t，2H，J=6Hz)，4.57(t，2H，J=6Hz)，5.51(s，1H)，6.97(d，1H，J=9Hz)，7.56(m，2H)，7.69(t，1H，J=9Hz)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H，J=9Hz)，8.33(d，1H，J=9Hz)，9.30(d，1H，J=9Hz)，10.20(s，1H)B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基-1-萘氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽半水合物基本上按照上述實(shí)施例1E的方法，用3.41g(7.24mmole)步驟A化合物、4.74ml(72.4mmole)甲基乙基胺、4.14ml(12.4mmole)乙酸和480mg(7.6mmole)氰基硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物100∶0∶00至90∶10∶1的用二氯甲烷/甲醇/1％濃氨水在10分鐘內(nèi)梯度洗脫進(jìn)行層析，將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷/異丙醚中，用氯化氫氣處理，得到的油用異丙醚研制，得到1.84g(46％)白色泡沫。FDMS-M+514元素分析C33H42N2O3·HCl·0.5 H2O計(jì)算值C，70.76；H，7.92；N，5.00實(shí)測(cè)值C，70.52；H，8.22；N，4.72NMR(CDCl3)，δ1.13(t，3H，J=6Hz)，1.49(s，18H)，2.65(d，2H，J=5Hz)，2.96(m，1H)，3.24(m，1H)，3.58(m，2H)，4.07-4.27(m，3H)，6.01(s，1H)，6.97(d，1H，J=9Hz)，7.56(t，1H，J=9H)，7.69(t，1H，J=9Hz)，7.82(m，2H)，8.14(d，1H，J=9Hz)，8.24(m，3H)實(shí)施例262-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(嗎啉-4-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上按照實(shí)施例1E的方法，用實(shí)施例1D化合物(4.21g，10mmole)、嗎啉(8.72ml，100mmole)和氰基硼氫化鈉(0.63g，10mmole)制備標(biāo)題化合物。蒸發(fā)甲醇并將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c中，用鹽水萃取有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，使其進(jìn)行硅膠層析，用己烷-異丙醇梯度洗脫，得到游離堿(3.68g，75％)，將游離堿溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣對(duì)其處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(3.68g，93％)1H NMR(CDCl3)δ10.95(bs，1H)，7.9(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.25(m，4H)， 4.1(d，J=5Hz，2H)，3.9(dd，J=10，3Hz，2H)，3.25(d，J=10Hz，2H)，3.05(t，J=7Hz，2H)，2.9(m，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 492 (M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O4計(jì)算值C，68.10；H，7.81；N，5.29。
實(shí)測(cè)值C，67.93；H，7.73；N，5.17。
實(shí)施例272-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽基本上按照上述實(shí)施例1E的方法，用5.05g(12mmole)實(shí)施例1D化合物、N-甲基哌嗪(13.3 ml，120mmole)和氰基硼氫化鈉(0.75g，12mmole)制備標(biāo)題化合物。蒸發(fā)甲醇并將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c中，用鹽水萃取有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，使其進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(4.53g，75％)，將游離堿溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣對(duì)其處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(4.53g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.5(s，1H)，4.3(t，J=7Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.9(m，2H)，3.75(m，2H)，3.45(m，4H)，3.05(t，J=7Hz，2H)，2.9(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 505 (M+-HCl)；元素分析C31H45Cl2N3O3計(jì)算值C，64.35；H，7.84；N，7.26。
實(shí)測(cè)值C，64.07；H，7.67；N，7.32。
實(shí)施例282-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽基本上按照上述實(shí)施例1E的方法，用實(shí)施例1D化合物(4.21g，10mmole)、N-乙酰基哌嗪(12.82ml，100mmole)和氰基硼氫化鈉(0.63g，10mmole)制備標(biāo)題化合物。蒸發(fā)甲醇并將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c中，用鹽水萃取有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，使其進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到游離堿(3.96g，74％)，將游離堿溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣對(duì)其處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(3.94g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ10.8(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.5(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.7(d，J=13Hz，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.85(d，J=13Hz，1H)，3.45(m，4H)，3.15(t，J=7Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.1(s，3H)，1.5(s，18H)；FDMS 533 (M+-HCl)；元素分析C32H44ClN3O4·1.2 H2O計(jì)算值C，64.95；H，7.90；N，7.10。
實(shí)測(cè)值C，64.67；H，7.51；N，6.97。
實(shí)施例292-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-硫代嗎啉基甲基苯氧基)乙基)噁唑除用硫代嗎啉和在室溫下進(jìn)行反應(yīng)外，基本上按照實(shí)施例11的方法，用實(shí)施例1D化合物制備標(biāo)題化合物。在30分鐘內(nèi)、用0-3％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿梯度洗脫產(chǎn)物，真空濃縮含有所需物質(zhì)的洗脫部分至油狀物，該油用氯仿處理并用氯化氫氣飽和。真空濃縮該溶液，得到3.64g的標(biāo)題化合物。用四氫呋喃(20ml)將1.50g該產(chǎn)物處理成溶液，使該溶液沸騰至大約10ml，加入四氫呋喃(20ml)，過濾收集晶體，在60℃下，于真空爐中干燥晶體過夜，得到1.27g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 508(M-HCl).1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，2H)，7.7l(s，1H)，7.53(d，J=8.6Hz，2H)，6.96(d，J=8.6Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.46(tJ=5.7Hz，2H)，4.08(t，J=5.7Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.39(t，J=5.7Hz，2H)，2.87(m，2H)，2.58(m，2H)，1.50(s，18H)。元素分析C30H41ClN2O3S計(jì)算值C，66.09；H，7.58；N，5.14。
實(shí)測(cè)值C，66.36；H，7.82；N，4.85。
實(shí)施例302-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-哌嗪-1-基甲基)苯氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽水合物將按照實(shí)施例28所述制備的2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽(0.97g，1.82mmole)溶解在4N鹽酸中并在80℃下攪拌1.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物并用飽和碳酸氫鈉中和，有機(jī)層用鹽水萃取、用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠柱層析，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨梯度洗脫，得到游離堿(0.67g，75％)，將游離堿(1.29g，2.62mmole)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫氣對(duì)其處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(1.35g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ10.15(bs，1H)，9.95(bs，1H)，7.95(s，2H)，7.55(m，3H)，6.95(m，2H)，5.7(s，1H)，4.4(bs，2H)，4.25(bs，2H)，4.0-3.8(m，8H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 491 (M+-HC1)；元素分析C30H43Cl2N3O3·1.4 H2O計(jì)算值C，61.09；H，7.83；N，7.12。
實(shí)測(cè)值C，60.71；H，7.43；N，7.02。
實(shí)施例312-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A、制備N-對(duì)甲氧基芐基咪唑向攪拌著的咪唑(25.53g，375mmole)的乙腈(625ml)溶液中加入對(duì)甲氧基芐基氯(16.95g，125mmole)，然后使反應(yīng)物回流16小時(shí)，蒸發(fā)至干。將其再次溶解在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉中，用水萃取有機(jī)層二次，標(biāo)準(zhǔn)酸/堿處理，得到N-對(duì)甲氧基芐基咪唑(16.3g，69％)，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3)δ7.5(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(m，3H)，5.0(s，2H)，3.8(s，3H)。
B、制備N-對(duì)羥基芐基咪唑在15分鐘內(nèi)和攪拌下，向冷卻至5℃的步驟A化合物(16.3g，86.1mmole)在二氯甲烷(860ml)中的溶液中滴加三溴化硼(32.6ml，344.4mmole)，在5℃下2小時(shí)后，滴加甲醇使反應(yīng)物停止，蒸發(fā)至干，將其再次溶解在甲醇、水和二氯甲烷中，用氫氧化鉀將pH調(diào)節(jié)至8.4，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干得到N-對(duì)羥基芐基咪唑(13.6g，91％)，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。1H NMR(DMSO-d6)δ9.5(bs，1H)，7.7(bs，1H)，7.1(m，3H)，6.9(bs，1H)，6.75(d，J=9Hz，2H)，5.05(s，2H)；FD MS 174 (M+)。
C、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(咪唑-1-基-甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物基本上按照實(shí)施例4A的方法，用實(shí)施例1C化合物(24.75g，78.1mmole)、步驟B化合物(13.6g，78.1mole)和三苯基膦(22.5g，85.9mmole)制備標(biāo)題化合物。用水和鹽水萃取濾液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷-異丙醇梯度洗脫，用熱乙醚研制，得到游離堿(2.5lg，7％)，將該游離堿溶解在二氯甲烷(65ml)中，用氯化氫氣處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(2.63g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.3(m，3H)，7.1(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.8(s，1H)，5.4(s，2H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.2(d，J=7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 473 (M+-HCl)；元素分析C29H36ClN3O3·H2O計(jì)算值C，65.96；H，7.25；N，7.96。
實(shí)測(cè)值C，65.75；H，7.07；N，8.09。
實(shí)施例322-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4，5-二羥基-1H-咪唑-2-基甲基)苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-氰基甲基苯氧基)乙基)噁唑向?qū)嵤├?C化合物、4-羥基芐基氰、三苯基膦和0.7M(mmole醇/ml四氫呋喃)反應(yīng)液的懸浮液中加入偶氮二羧酸二乙酯，在24℃下、攪拌大約24小時(shí)，真空濃縮反應(yīng)物至棕色油，產(chǎn)物用氯仿(30ml)處理、研制并過濾不溶物，用氯仿(20ml)洗滌，真空濃縮濾液至油狀物，用甲苯處理，并進(jìn)行制備層析，用0-10％甲醇/甲苯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，得到12.18g(88％)副標(biāo)題產(chǎn)物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 432(M)。1H NMR(DMSOd6)d7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.52(bs，1H)，7.25(d，J=8.6Hz，2H)，6.98(d，J=8.6Hz，2H)，4.24(t，J=6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.97(t，J=6.5Hz，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C27H32N2O3計(jì)算值C，74.97；H，7.46；N，6.48。
實(shí)測(cè)值C，75.17；H，7.41；N，6.21。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)苯氧基)乙基噁唑鹽酸鹽在-10℃下于30分鐘內(nèi)、向步驟A化合物(24mmole，10.39g)在乙醇(2ml)和乙醚(50ml)中的溶液通入氯化氫氣。在0℃下維持反應(yīng)，4天后，移去上清液，然后加入無水乙醇(50ml)和乙醚(50ml)，將反應(yīng)物冷卻至0℃，然后向該溶液中通入氯化氫氣大約4小時(shí)，在0℃下攪拌4小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物至泡沫，接著將泡沫溶解在無水乙醇(50ml)中，用乙二胺(48mmole，2.88g)處理，使得到的懸浮液回流大約32小時(shí)，熱過濾并用乙醇(20ml)洗滌不溶物，真空濃縮濾液至油狀物，該油用氯仿(100ml)處理、用飽和碳酸氫鈉(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機(jī)物用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到8.38g泡沫，用氯仿溶解該產(chǎn)物并進(jìn)行層析，用10％(1％氫氧化銨/甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，產(chǎn)物的殘余物用10％(1％氫氧化銨/甲醇)氯仿洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分至成泡沫，將產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并用飽和碳酸氫鈉(2×50ml)和(1×50ml)洗滌，有機(jī)物用硫酸鈉干燥，然后向該溶液通入氯化氫氣，真空濃縮該溶液，得到泡沫體。將部分泡沫(1.26g)用二氯甲烷(20ml)和異丙醚(10ml)處理，然后沸騰至大約總體積為約20ml，將混濁的溶液在-10℃冷卻約1小時(shí)后傾析，真空濃縮殘余油，得到1.08g泡沫體。質(zhì)譜(FDMS)m/z 476(M+1)。1H NMR(CdCl3)δ7.85(s，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J=8.5Hz，2H)，6.78(d，J=8.5Hz，2H)，5.59(s，1H)，4.19(t，J=6.4Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.80(s，4H)，3.04(t，J=6.4Hz，2H)，1.46(s，18H)。元素分析C29H38ClN3O3oC6H14O計(jì)算值C，74.97；H，7.46；N，6.48。
實(shí)測(cè)值C，75.17；H，7.41；N，6.21。
實(shí)施例336-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽A、制備N-叔丁氧基羰基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉用二異丙基乙基胺(0.38mole，48.50g)、然后用碳酸二叔丁酯(0.13mole，27.30g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉草酸鹽(0.17mole，40.04g)在甲醇(150ml)和四氫呋喃(420ml)中的懸浮液。室溫下攪拌大約4小時(shí)后，用二氯甲烷(500ml)、鹽水(250ml)和10％硫酸鈉水溶液(250ml)處理產(chǎn)物，進(jìn)行相分離，有機(jī)相用10％硫酸鈉水溶液(3×250ml)、鹽水(1×250ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮至固體。產(chǎn)物用二氯甲烷處理并進(jìn)行層析，用0-35％(乙酸乙酯/己烷)在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，得到27.63g(66％)的副標(biāo)題產(chǎn)物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 249(M)，148(M-101)。1H NMR(DMSOd6)δ9.21(s，1H)，6.93(d，1H)，6.58(dd，J=2.4，8.1Hz，1H)，6.53(d，J=2.4Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.48(t，J=5.9Hz，2H)，2.66(t，J=5.9Hz，2H)，1.41(s，9H)。元素分析C14H19NO3計(jì)算值C，67.45；H，7.68；N，5.62。
實(shí)測(cè)值C，67.74；H，7.53；N，5.59。
B、制備6-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉除用步驟A化合物和0.7M反應(yīng)溶液外，基本上如實(shí)施例4A所述制備標(biāo)題化合物。在大約3.8小時(shí)后真空濃縮反應(yīng)物至油狀物，用二氯甲烷(10ml)處理該油，過濾收集不溶物并用二氯甲烷(10ml)洗滌，濾液用二氯甲烷(25ml)處理，用0.1N氫氧化鈉(3×50ml)和10％硫酸鈉水溶液(2×50ml)洗滌，真空濃縮有機(jī)物至泡沫狀物，用乙酸乙酯處理，進(jìn)行制備層析，在30分鐘內(nèi)、用10-40％(乙酸乙酯/己烷)洗脫產(chǎn)物，合并含有所需物質(zhì)的洗脫部分，真空濃縮并層析，用10-25％丙酮己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需物質(zhì)的洗脫部分，得到5.60g(56％)的泡沫狀副標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 548(M)。1H NMR(DMSOd6)δ7.89(s，1H)，7.70(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，2H)，6.77(m，3H)，4.39(s，2H)，4.21(t，2H)，3.48(m，2H)，2.93(t，2H)，2.70(t，2H)，1.39(s，27H)。
C、制備6-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽用苯硫酚(98.1mmole，10.81g)處理步驟B化合物(9.8mmole，5.60g)的二氯甲烷(33ml)溶液，將反應(yīng)物冷卻至-10℃，然后用三氟乙酸(98.1mmole，8.26g)處理，大約1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物升溫至24℃，在24℃下攪拌5.5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，用氯仿處理并進(jìn)行層析，在15分鐘內(nèi)用0-10％(1％氫氧化銨/甲醇)氯仿梯度洗脫，濃縮含有所需物質(zhì)的洗脫部分，用水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮至油狀物，將該油溶于氯仿并用氯化氫氣飽和。真空濃縮該溶液，得到2.40g標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物在3∶1異丙醚二氯甲烷中重結(jié)晶，得到760mg的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 449(M+1)。1H NMR(DMSOd6)δ7.91(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(s，1H)，7.12(d，J=8.6Hz，2H)，6.85(m，3H)，4.23(t，J=6.5Hz，2H)，4.15(m，2H)，3.32(m，2H)，2.96(m，4H)，1.41(s，18H)。
實(shí)施例346-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基]異喹啉鹽酸鹽一水合物在10℃(冰/丙酮浴)和11分鐘內(nèi)，向偶氮二羧酸二乙酯(21.1mmol，3.67g)中加入實(shí)施例1C化合物(19.1mmol，6.07g)、三苯基膦(21.1mmole，5.52g)和6-羥基異喹啉(21.1mmole，3.07g)的四氫呋喃(43ml)溶液制備標(biāo)題化合物，加料完全后，室溫下攪拌溶液，在約3.8小時(shí)后真空濃縮反應(yīng)物至油狀物，用氯仿溶解該油，然后進(jìn)行層析，在30分鐘內(nèi)、用70-85％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，合并含有所需物質(zhì)的洗脫部分，濃縮并層析，用0-15％甲醇/甲苯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需物質(zhì)的洗脫部分至固體，用氯仿(100ml)處理該固體，向溶液中通入氯化氫氣，然后真空濃縮至黃色泡沫。該泡沫用二異丙醚(100ml)研制然后過濾，不溶物用甲苯(100ml)處理，加熱至沸騰，熱過濾并用甲苯(50ml)洗滌。
使這些不溶物自二氯甲烷中結(jié)晶，先用氯仿(60ml)然后用氯化氫氣處理該晶體，真空濃縮至泡沫狀物，該產(chǎn)物用甲苯(100ml)研制，過濾，通過過濾收集不溶物，得到1.38g產(chǎn)物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 444(M-HCl)。1H NMR(DMSOd6)δ9.71(s，1H)，8.56(d，1H)，8.44(d，1H)，8.28(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(s，2H)，7.64(dd，1H)，7.56(bs，1H)，4.56(t，2H)，3.13(t，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C28H33ClN2O3o1.0 H2O計(jì)算值C，67.38；H，7.07；N，5.61。
實(shí)測(cè)值C，67.60；H，6.87；N，5.35。
實(shí)施例352-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-甲?；拎?2-基氧基)乙基)噁唑除用2-吡啶酮-5-甲醛外，基本上如實(shí)施例4所述制備標(biāo)題化合物。在22℃下、攪拌大約15.5小時(shí)后，用水(2.1eq.，87051)處理反應(yīng)物，攪拌10分鐘，真空濃縮反應(yīng)物，得到泡沫狀物，進(jìn)行層析，用50-65％乙酸乙酯/己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，真空濃縮得到紫色固體。該固體用乙醚處理、研制、攪拌大約4小時(shí)，然后過濾，真空濃縮濾液，得到紫色泡沫，進(jìn)行層析，用20-35％丙酮/己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到2.28g泡沫狀副標(biāo)題化合物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。質(zhì)譜(FDMS)m/z 422.(M)。1H NMR(CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.82(s，2H)，7.78(m，2H)，7.34(s，1H)，6.59(d，J=10.3Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.39(t，J=6.4Hz，2H)，3.07(t，J=6.4Hz，2H)，1.49(s，18H)。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(5-N-乙基-N-甲基氨甲基吡啶-2-基氧基)乙基)噁唑二鹽酸鹽基本上按照實(shí)施例11方法用步驟A化合物制備標(biāo)題化合物。得到的產(chǎn)物進(jìn)行層析，用0-5％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，殘余部分用5％(1％氫氧化銨∶甲醇)氯仿洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到油狀物，該油先用氯仿然后用氯化氫氣處理，得到晶體。過濾收集晶體，用氯仿洗滌，得到1.44g產(chǎn)物，該產(chǎn)物用甲醇∶四氫呋喃重結(jié)晶，得到1.25g標(biāo)題化合物。mp(C)237-239。質(zhì)譜(FDMS)m/z 465.(M-2HCl)。1H NMR(DMSOd6)δ10.73(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J=2.3Hz，1H)，7.64(dd，J=2.3，9.4Hz，1H)，6.45(d，J=9.4Hz，1H)，4.12(t，J=6.9Hz，2H)，3.97(m，4H)，2.76-3.02(m，4H)，2.50(s，3H)，1.41(s，18H)，1.16(t，J=7.2Hz，3H)。元素分析C28H41Cl2N3O3計(jì)算值C，62.45；H，7.67；N，7.80。
實(shí)測(cè)值C，64.46；H，7.71；N，7.79。
實(shí)施例362-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯硫基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯硫基)乙基)噁唑制備標(biāo)題化合物是通過將3.84g(14.6mmole)三苯基膦溶解在45ml四氫呋喃中，冷卻至-9℃，然后在氮?dú)夥罩屑尤?.3ml(14.6mmole)偶氮二羧酸二乙酯。反應(yīng)物放熱至-1℃，將其再次冷卻至-6℃，加入4.64g(14.6mmole)的實(shí)施例1C化合物。將深紅色的溶液攪拌15分鐘，此時(shí)加入2.22g(16.1mmole)4-巰基苯甲醛(Tet.Lett.(四面體快報(bào))25，(17)，1753-1756，1984)，攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，蒸除溶劑并進(jìn)行層析，用10-50％乙酸乙酯/己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，收集合適的洗脫部分并蒸除溶劑，得到3.48g(54％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J=9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J=5Hz)，2.88-2.97(m，1H)，3.17(t，2H，J=9Hz)，3.51(t，2H，J=9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J=9Hz)，7.56(d，2H，J=9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯硫基)乙基)噁唑鹽酸鹽一水合物在氮?dú)夂蛿嚢柘聦⒓谆一?.72ml(20mmole)和5.92ml(20mmole)四異丙氧基鈦溶解在45mlpunctilious乙醇中并攪拌1小時(shí)，加入步驟A化合物(4.38g，10mmole)并攪拌反應(yīng)物3.5小時(shí)，加入硼氫化鈉(570mg，15mmole)并再攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，加入氨水(16.3ml，2N)，得到稠懸浮液，隨后加入104ml二氯甲烷。加入硅藻土(13g)，攪拌混合物并通過硅藻土過濾，濾液用鹽水洗滌一次，干燥，去除溶劑并進(jìn)行層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶5∶0.5梯度洗脫，合并洗脫部分，去除溶劑，將其溶解在二氯甲烷/異丙醚中，通入氯化氫氣。濃縮該溶液并用異丙醚研制，得到2.86g(55％)的泡沫狀標(biāo)題化合物。FDMS-M+480；元素分析C29H40N2O2S·HCl·H2O計(jì)算值C，64.86；H，8.11；N，5.21。
實(shí)測(cè)值C，64.56；H，8.37；N，4.93。NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J=9Hz)，1.50(s，18H)，2.64(d，2H，J=5Hz)，2.88-2.97(m，1H)，3.17(t，2H，J=9Hz)，3.51(t，2H，J=9Hz)，3.97-32(m，2H)，6.05(s，1H)，7.46(d，2H，J=9Hz)，7.56(d，2H，J=9Hz)，7.65(s，1H)，8.21(s，2H)實(shí)施例372-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑鹽酸鹽一水合物A、制備4-氯-3-氧代戊酸乙酯在氮?dú)夥罩?，伴隨攪拌將34g(200mmole)丙二酸乙酯鉀鹽(有機(jī)合成論文集(Organic Synthesis Coll.)Vol.IV，p.417)、23.75g(250mmole)氯化鎂和44.5ml(320mmole)三乙胺懸浮于1.0L乙腈中。加入9.7ml(100mmole)2-氯-丙酰氯并在氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?8小時(shí)，加入100ml 5N鹽酸，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，進(jìn)行層分離，蒸除有機(jī)物，得到21.09g粗產(chǎn)物，通過300ml硅膠過濾，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到10.37g(58％)產(chǎn)物。NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J=4Hz)，1.62(d，3H，J=4Hz)，3.72(dd，2H，J=42Hz)，4.52(q，2H，J=4Hz)B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙酯基甲基-5-甲基噁唑在氮?dú)夥蘸?40℃下，將6.6g(26.5mmole)實(shí)施例1A化合物和10.3g(57.7mmole)步驟A化合物一起攪拌共6.5小時(shí)，冷卻反應(yīng)物并在300ml硅膠上進(jìn)行層析，用20％然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.48g(45％)產(chǎn)物。FDMS-M+=373NMR(CDCl3)，δ1.27(t，3H，J=4Hz)，1.47(s，18H)，2.34(s，3H)，3.54(s，2H)，4.18(q，2H，J=4Hz)，5.46(s，1H)，7.78(s，2H)C、制備2-(3，5-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)-5-甲基噁唑在氮?dú)夥罩?，伴隨攪拌將起始酯，即4.43g(11.88mmole)步驟B化合物溶解在83ml四氫呋喃中，小心加入450mg(11.88mmole)氫化鋰鋁(LAH)固體，產(chǎn)生大量氣泡，攪拌混合物30分鐘并再次加入225mg(5.94mmole)氫化鋰鋁，在氮?dú)夥罩袛嚢柽^夜，小心加入水(0.675ml)，隨后加入0.675ml 15％氫氧化鈉，隨后加入2.0ml水。濾出無機(jī)物并蒸除濾液中的溶劑，將其溶解在乙酸乙酯中，用1N鹽酸洗滌一次，用鹽水洗滌兩次，蒸除溶劑，得到3.61g(92％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。FDMS-M+=331NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.32(s，3H)，2.73(t，2H，J=4Hz)，3.91(t，2H，J=4Hz)，5.51(s，1H)，7.81(s，2H)D、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；窖趸?乙基)-5-甲基噁唑在氮?dú)夥罩?，伴隨攪拌將3.61g(10.9mmol)步驟C化合物、1.53g(12.5mmole)4-羥基苯甲醛和3.29g(12.5mmole)三苯基膦溶解在30ml四氫呋喃中，將該溶液冷凍至-5℃，并伴隨攪拌在10分鐘內(nèi)加入1.97ml(12.5mmole)偶氮二羧酸二乙酯的10ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)放熱至+3℃，去除浴器，在氮?dú)夥罩袛嚢璺磻?yīng)物3天，蒸除溶劑，將其溶解在二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，濾掉二乙氧基羰基肼，將濾液在400ml硅膠上進(jìn)行層析，用5％異丙醇/己烷洗脫，收集合適的部分并蒸除溶劑，得到3.52g(74％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。FDMS-M+=435。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，2.37(s，3H)，3.01(t，2H，J=4Hz)，4.34(t，2H，J=4Hz)，5.48(s，1H)，7.00(d，2H，J=7Hz)，7.80(s，2H)，7.82(d，2H，J=7Hz)，9.87(s，1H)E、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)乙基)-5-甲基噁唑鹽酸鹽水合物將0.71ml(8.32mmole)甲基乙基胺和2.46ml(8.32mmole)Ti(Opr)4溶解在17ml乙醇中，并在氮?dú)夥罩袛嚢?0分鐘，加入1.75g(4.16mmole)步驟D化合物，攪拌混合物4小時(shí)，加入240mg(6.23mmole)硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)物大約3天。加入5.8ml 2N氨水，得到稠懸浮液，加入二氯甲烷(40ml)，然后加入5.3g硅藻土，攪拌混合物，通過硅藻土過濾，濾液用鹽水洗滌2次，然后干燥，去除溶劑，層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1洗脫，收集洗脫部分，去除溶劑，將其溶解在二氯甲烷/異丙醚中，通入氯化氫氣，蒸發(fā)產(chǎn)物至干，得到1.36g(63％)的白色泡沫狀物。FDMS-M+478；元素分析C30H42N2O3·HCl·H2O計(jì)算值C，67.58；H，8.51；N，5.25實(shí)測(cè)值C，67.21；H，8.6l；N，5.06NMR(CDCl3)，δ1.44(t，3H，J=4Hz)，1.49(m，18H)，2.51(s，3H)，2.60(d，2H，J=4Hz)，2.88-3.23(m，4H)，3.99-4.14(m，2H)，4.43(t，2H，J=6Hz)，5.99(s，1H)，6.92(d，2H，J=7Hz)，7.49(d，2H，J=7Hz)，8.16(s，2H)實(shí)施例382-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噻唑鹽酸鹽水合物A、制備N-甲基-(3，5-二叔丁基-4-羥基)苯甲酰胺在氮?dú)夥罩?，伴隨攪拌使75g(300mol)(3，5-二叔丁基-4-羥基)苯甲酸和53.46g(330mol)羰基二咪唑在900ml四氫呋喃中回流2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并加入300ml 40％甲胺水溶液并在氮?dú)夥罩惺覝叵聰嚢?8小時(shí)，蒸除混合物中的溶劑至濕固體，加入500ml水，攪拌混合物，過濾，得到88.5g(100％)產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有大約30mole％咪唑，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，2.98(d，3H，J=4Hz)，6.2(bs，1H)，7.58(s，2H)B、制備N-甲基-(3，5-二叔丁基-4-羥基)硫代苯甲酰胺在100℃下，將88.5g(約300mmole)步驟A化合物和60.6g(150mmole)Lawesson's試劑溶解在300g六甲基磷酰胺中，并在氮?dú)夥罩小?00℃下攪拌1小時(shí)，冷卻反應(yīng)物并加入水，用乙醚萃取混合物兩次，合并的有機(jī)層用水洗滌三次，蒸除有機(jī)層的溶劑，得到91.3g粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用250ml二氯甲烷研制，得到43.7g產(chǎn)物，伴隨攪拌將350ml己烷加入濾液中，得到第二批26.7g產(chǎn)物。將濾液沸騰至400ml，得到第三批7.2g產(chǎn)物。總產(chǎn)率為77.6g(93％)。NMR(CDCl3)，δ1.44(s，18H)，3.33(d，3H，J=4Hz)，5.52(bs，1H)，7.60(s，2H)C、制備3，5-二叔丁基-4-羥基硫代苯甲酸，(3-乙氧基羰基-2-氧基-1-丙?；?酯在氮?dú)夥罩校瑢?2.0g(150mmole)步驟B化合物、27ml(200mmole)3-氯代乙酰乙酸乙酯和24.9g(150mmole)碘化鉀在1.0L四氫呋喃中攪拌并回流4.5小時(shí)，使反應(yīng)物冷卻，加入75ml水，將混合物攪拌18小時(shí)，蒸除溶劑并將粗產(chǎn)物溶解在氯仿中，用水洗滌一次、用鹽水洗滌一次，然后進(jìn)行層析，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1梯度洗脫10分鐘。然后將部分純化的產(chǎn)物在600ml硅膠上層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到28g(44％)產(chǎn)物。FDMS-M+=394NMR(CDCl3)，δ1.25(t，3H，J=4Hz)，1.45(s，18H)，3.66(s，2H)，3.98(s，2H)，4.18(q，2H，J=4Hz)，5.80(s，1H)，7.83(s，2H)D、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-乙酯基甲基噻唑在氮?dú)夥罩校殡S攪拌使25.1g(63.7mmol)步驟C化合物和19.6g(255mmole)乙酸銨在320ml冰乙酸中回流3.25小時(shí)，冷卻反應(yīng)物，并加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行層分離并用乙酸乙酯洗一次，合并的有機(jī)層用水洗滌一次、用飽和碳酸氫鈉洗滌8次，達(dá)到最終洗滌液Ph為9。蒸除有機(jī)層的溶劑并使粗產(chǎn)物在600ml硅膠上進(jìn)行層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到14.96g(57％)產(chǎn)物。FDMS-M+=375。NMR(CDCl3)，δ1.29(t，3H，J=4Hz)，1.48(s，18H)，3.87(s，2H)，4.21(q，2H，J=4Hz)，5.45(s，1H)，7.09(s，1H)，7.72(s，2H)E、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噻唑在氮?dú)夥罩邪殡S攪拌，將5.0g(13.33mmole)步驟D化合物溶解在95ml四氫呋喃中，小心加入760mg(20mmole)固體氫化鋰鋁，有大量氣泡生成，在氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?小時(shí)，小心加入0.76ml水，隨后加入0.76ml 15％氫氧化鈉、然后加入2.3ml水，濾出無機(jī)物，蒸除濾液中的溶劑，將其溶解在乙酸乙酯中，用1N鹽酸洗滌一次、用鹽水洗滌兩次，蒸除溶劑，得到4.42g(99％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化。FDMS-M+=333NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.02(t，2H，J=4Hz)，3.98(t，2H，J=4Hz)，5.50(s，1H)，6.87(s，1H)，7.73(s，2H)F、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噻唑氮?dú)夥障?，伴隨攪拌將4.20g(12.6mmol)步驟E化合物、1.76g(14.44mmole)4-羥基苯甲醛和3.79g(14.44mmole)三苯基膦溶解在37ml四氫呋喃中。將溶液冷凍至-10℃，并伴隨攪拌在10分鐘內(nèi)加入2.27ml(14.44mmole)偶氮二羧酸二乙酯的12.5ml四氫呋喃溶液，反應(yīng)放熱至-1℃，去除浴器，在氮?dú)夥罩袛嚢璺磻?yīng)物過夜，蒸除溶劑，將其溶解在二氯甲烷中并置于冰箱中。然后，濾掉二乙氧基羰基肼，使濾液在400ml硅膠上層析，先用15％、然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，收集合適的部分并蒸除溶劑，得到3.98g(72％)產(chǎn)物，使用該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)，δ1.48(s，18H)，3.31(t，2H，J=4Hz)，4.45(t，2H，J=4Hz)，5.47(s，1H)，6.96(s，1H)，7.03(d，2H，J=7Hz)，7.73(s，2H)，7.83(d，2H，J=7Hz)，9.88(s，1H)G、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)乙基)噻唑鹽酸鹽水合物在氮?dú)夥障?、伴隨攪拌將0.96ml(11.26mmole)N-甲基-N-乙基胺和3.33ml(11.26mmole)Ti(Opr)4溶解在20ml乙醇中，攪拌混合物10分鐘，加入2.46g(5.63mmole)步驟F化合物，攪拌混合物2.5小時(shí)，加入320mg(8.44mmole)硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)物3.5天。加入7.85ml 2N氨水，得到稠懸浮液，加入55ml二氯甲烷，然后加入7.2g硅藻土，攪拌混合物，通過硅藻土過濾，濾液用鹽水洗滌2次，然后干燥，蒸除溶劑并進(jìn)行層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水90∶10∶1洗脫，合并洗脫部分，蒸除溶劑，將其溶解在二氯甲烷/異丙醚中，通入氯化氫氣，濃縮產(chǎn)物并用異丙醚研制，得到1.54g(54％)的白色泡沫狀物。FDMS-M+480元素分析C29H40N2O2S·HCl·1.75 H2O計(jì)算值C，63.48；H，8.17；N，5.11；實(shí)測(cè)值C，63.55；H，7.89；N，4.86NMR(CDCl3)，δ1.46(t，3H，J=4Hz)，1.49(m，18H)，2.62(d，2H，J=4Hz)，2.89(m，1H，J=4Hz)，3.15(m，1H)，3.50(bs，2H)，4.10(m，2H)，4.41(t，2H，J=4Hz)，5.75(s，1H)，6.96(d，2H，J=7Hz)，7.12(s，1H)，7.50(d，2H，J=7Hz)，7.90(s，2H)實(shí)施例39E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽水合物A、制備4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑在攪拌下向三苯基膦(31.0g，118mmole)的二氯甲烷(394ml)溶液中加入溴(6.09ml，118mmole)。再加入少量三苯基膦使溶液澄清，在15分鐘內(nèi)向其中加入實(shí)施例1C化合物(25.0g，78.9mmole)和咪唑(10.7g，158mmole)的二氯甲烷(315ml)溶液的混合物，在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)并過濾，蒸發(fā)濾液至干，用二氯甲烷/甲苯研制并過濾，使該濾液在硅膠上層析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到副標(biāo)題產(chǎn)物(25.4g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，5.5(s，1H)，3.65(t，J=6Hz，2H)，3.15(t，J=6Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 381 (M+)。
B、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物在攪拌下向4-(2-溴乙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(25.4g，66.8mmole)的二甲苯(135ml)溶液中加入三苯基膦(17.5g，66.8mmole)。加熱反應(yīng)物至回流22小時(shí)，從沉淀產(chǎn)物中傾去二甲苯，用乙醚研制產(chǎn)物，過濾、然后用乙酸乙酯研制，過濾得到中間體鏻鹽2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯基鏻乙基)噁唑溴化物(30.7g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.2(bs，1H)，7.8(m，17H)，5.5(bs，1H)，4.2(bs，2H)，3.1(bs，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 562 (M-Br+)。
C、制備E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑縮二乙醇在攪拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-三苯鏻乙基)噁唑溴化物(28.1g，43.8mmole)的四氫呋喃(220ml)溶液中加入對(duì)苯二甲醛單縮二乙醇(8.68ml，43.8mmole)，將該混合物冷卻至-10℃并在8分鐘內(nèi)、低于4℃的溫度下滴加六甲基二硅氮烷鈉的四氫呋喃(87.5ml，87.5mmole)的1M溶液，在0℃下攪拌反應(yīng)物3小時(shí)，用水停止反應(yīng)并用乙酸乙酯和水稀釋，用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至8.5，有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠柱上層析，用己烷/丙酮梯度洗脫，得到反式異構(gòu)體的烯烴中間體E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑縮二乙醇(2.6g，12％)。1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.4(m，5H)，6.55(d，J=16Hz，1H)，6.4(dt，J=16Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，5.45(s，1H)，3.5-3.6(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J=6Hz，6H)；FDMS 491 (M+)。
D、制備Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲酰基苯基)-2-丙烯基)噁唑縮二乙醇將上述層析的含雜質(zhì)的部分在硅膠上再次層析，用己烷-乙醚梯度洗脫，得到副標(biāo)題產(chǎn)物(1.6g，7％)。1H NMR(CDCl3)7.85(s，2H)，7.45(d，J=8Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J=8Hz，2H)，6.35(d，J=11Hz，1H)，5.95(dt，J=11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，2H)，3.5-3.7(m，6H)，1.5(s，18H)，1.25(t，J=6Hz，6H)。
E、制備E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑在攪拌下向E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑二乙基醛縮醇(2.53g，5.14mmo1e)的二乙醚(51ml)攪拌液中加入1N鹽酸(51ml)，然后加入濃鹽酸(5.1ml)，攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉堿化，有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠柱上層析，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到所需產(chǎn)物(1.19g，55％)。1H NMR(CDCl3)9.95(s，1H)，7.9(s，2H)，7.85(d，J=8Hz，2H)，7.5(d，J=8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(m，2H)，5.5(s，1H)，3.6(d，J=5Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 417 (M+)。
F、制備E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽在攪拌下向乙基甲基胺鹽酸鹽(0.54g，5.7mmole)的乙醇(5.8ml)溶液中加入三乙胺(0.79ml，5.7mmole)、四異丙氧基鈦(1.68ml，5.7mmole)和在乙醇(7.1ml)中的E-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑(1.19g，2.85mmole)，攪拌反應(yīng)物4.5小時(shí)，然后加入硼氫化鈉(0.16g，4.28mmole)。室溫下20小時(shí)后，將反應(yīng)物傾入20ml 2N氫氧化銨中，用二氯甲烷稀釋?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，用鹽水萃取濾液，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠柱層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(0.79g，60％)，將游離堿(0.79g，1.7lmmole)溶解在二氯甲烷(17ml)中，用氯化氫氣處理，蒸發(fā)后得到所需產(chǎn)物(0.83g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.6(d，J=16Hz，1H)，6.45(dt，J=16Hz，7Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.15(m，2H)，3.6(d，J=7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J=5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS 460 (M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2·1.5H2O計(jì)算值C，68.75；H，8.46；N，5.34。
實(shí)測(cè)值C，69.06；H，8.30；N，5.49。
實(shí)施例40Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽-水合物A、制備Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑在攪拌下向?qū)嵤├?9D化合物(1.59g，3.23mmole)的乙醚(32ml)溶液中加入1N鹽酸(32ml)，然后加入濃鹽酸(3.2ml)，攪拌反應(yīng)物30分鐘，用飽和碳酸氫鈉堿化，有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠柱上層析，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到所需副標(biāo)題產(chǎn)物(1.15g，85％)。1H NMR(CDCl3)10.0(s，1H)，7.9(d，J=8Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.5(d，J=8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.65(d，J=11Hz，1H)，6.1(dt，J=11Hz，7Hz，1H)，5.5(s，1H)，3.65(d，J=7Hz，2H)，1.5(s，18H)；FDMS 417 (M+)。
B、制備Z-2-(3，5-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑鹽酸鹽在攪拌下向乙基甲基胺鹽酸鹽(0.78g，8.18mmole)的乙醇(4.1ml)溶液中加入三乙胺(1.14ml，8.18mmole)、四異丙氧基鈦(2.42ml，8.18mmole)和在乙醇(10ml)中的Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；交?-2-丙烯基)噁唑(1.7lg，4.09mmole)，攪拌反應(yīng)物3.5小時(shí)，然后加入硼氫化鈉(0.23g，6.14mmole)。室溫下18小時(shí)后，將反應(yīng)物傾入30ml 2N氫氧化銨中，用二氯甲烷稀釋。混合物用硅藻土過濾，用鹽水萃取濾液，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠柱層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.63g，86％)，將游離堿(1.3g，2.82mmole)溶解在二氯甲烷(28ml)中，用氯化氫氣處理，蒸發(fā)后得到所需產(chǎn)物(1.40g，100％)。1H NMR(CDC13)δ8.05(s，2H)，7.6(d，J=9Hz，2H)，7.5(s，1H)，7.35(d，J=9Hz，2H)，6.65(d，J=11Hz，1H)，6.05(dt，J=11Hz，7Hz，1H)，5.8(s，1H)，4.15(m，2H)，3.75(d，J=7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.95(m，1H)，2.7(d，J=5Hz，3H)，1.5(m，21H)；FDMS 460 (M+-HCl)；元素分析C30H41ClN2O2H2O計(jì)算值C，69.95；H，8.41；N，5.44。
實(shí)測(cè)值C，70.08；H，8.10；N，5.61。
實(shí)施例412-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)丙基)噁唑鹽酸鹽水合物在攪拌下向Z-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯基)-2-丙烯基)噁唑(1.2g，2.6mmole)的甲苯(26ml)溶液中加入5％鈀/碳(0.12g)，使懸浮液在1個(gè)大氣壓氫中保持5小時(shí)并過濾，蒸發(fā)濾液至干并在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到飽和游離堿(0.99g，82％)，將游離堿(1.05g，2.27mmole)溶解在二氯甲烷(23ml)中，用氯化氫氣處理、蒸發(fā)并用二異丙醚研制，得到所需產(chǎn)物(1.00g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，J=9Hz，2H)，6.65(d，J=11Hz，1H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(t，J=7Hz，2H)，2.65(m，5H)，2.05(m，2H)，1.5(m，21H)；FDMS 462 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O2·1.5H2O計(jì)算值C，68.48；H，8.81；N，5.32。
實(shí)測(cè)值C，68.40；H，8.63；N，5.22。
實(shí)施例422-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽A、N-羰基(3，5-二叔丁基-4-羥基)苯基-DL-絲氨酸甲酯向苯甲酸的四氫呋喃(165ml)懸浮液中在20分鐘內(nèi)分批加入1，1'-羰基二咪唑，在22℃下攪拌得到的金黃色溶液20分鐘，然后將其滴加到下面所述的溶液中。
向DL-絲氨酸甲酯的四氫呋喃(115ml)懸浮液中加入二異丙基乙基胺，隨后加入二甲基甲酰胺(70ml)，在22℃下攪拌得到的無色溶液1小時(shí)，然后加入活性苯甲酸衍生物(如上述)，在22℃下，攪拌反應(yīng)物5天，真空濃縮至油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(250ml)處理并用1∶1鹽水0.1N鹽酸洗滌三次、用鹽水洗滌一次，用氯化鈉干燥有機(jī)物，在蒸汽浴上加熱，熱過濾，將濾液真空濃縮至油狀物，該油狀物用1∶1己烷乙酸乙酯處理，蒸汽浴上使其體積減少至大約250ml，然后超聲處理。將混合物冷卻至-20℃大約2小時(shí)，形成晶體，過濾收集晶體、用70％己烷乙酸乙酯洗滌，得到49.13g的標(biāo)題產(chǎn)物。真空濃縮濾液至油狀物，該油狀物用1∶1己烷乙酸乙酯處理，然后使其進(jìn)行制備層析，用50-70％己烷乙酸乙酯在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有所需標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮濾液至油狀物，標(biāo)題化合物在二乙醚己烷中重結(jié)晶，得到11.32g的標(biāo)題化合物。共分離得到總量為60.45g(56％)的標(biāo)題化合物。mp(℃)108-109質(zhì)譜(FDMS)m/z 351(M)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(s，2H)，6.99(d，J=6.2Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.85(dt，J=3.6Hz，1H)，4.06(bs，2H)，3.83(s，3H)，1.45(s，18H)。元素分析C19H29NO5計(jì)算值C，64.94；H，8.32；N，3.99。
實(shí)測(cè)值C，65.20；H，8.42；N，4.22。
B、4-((RS)甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-噁唑啉在22℃下，向N-羰基(3，5-二叔丁基-4-羥基)苯基-DL-絲氨酸甲酯(0.17mole，58.81g)和咪唑(0.18mole，12.53g)的乙腈(890ml)懸浮液中加入三苯基膦(0.18mole，48.28g)，隨后加入四溴化碳(0.18mole，61.05g)，攪拌2.5小時(shí)后，真空濃縮至含有結(jié)晶物的泡沫狀物。該混合物用乙酸乙酯∶己烷(100ml)處理，然后冷卻至-20℃，過濾收集不溶物并棄去，對(duì)濾液進(jìn)行制備層析，用25-40％乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，將含有所需標(biāo)題化合物和共洗脫的雜質(zhì)的部分進(jìn)行制備層析，用15-35乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到55.75g(99％)緩慢結(jié)晶的油狀物。mp(℃)102-104質(zhì)譜(FDMs)m/z 333(M)1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，2H)，5.59(s，1H)，4.91(dd，J=7.6，10.4Hz，1H)，4.73(dd，J=7.6，8.6Hz，1H)，4.53(dd，J=8.6，10.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.45(s，18H)元素分析C19H27NO4計(jì)算值C，68.44；H，8.16；N，4.20實(shí)測(cè)值C，68.33；H，8.10；N，4.34C、4-(甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑用活性氧化錳(6.60mmole，574.0g)處理((RS)-4-甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-噁唑啉(0.66mmole，220.15g)的丙酮(1．6L)溶液，在22℃下攪拌該懸浮液17.5小時(shí)，然后在45℃下加熱1小時(shí)，向該混合物中加入硅藻土(250ml)，懸浮液經(jīng)硅膠墊(2.5cm×14.5cm)和硅藻土(250g)過濾，用丙酮漂洗不溶物至觀察濾液的薄層層析中無產(chǎn)物止。真空濃縮濾液，得到303.5g黑色固體，用乙醚(500ml)處理該物質(zhì)并將其放于蒸汽浴上至固體溶解為止。然后加入己烷(250ml)，使溶液沸騰至形成結(jié)晶，將混合物冷卻至22℃，通過過濾收集晶體并用2∶1己烷乙醚對(duì)其進(jìn)行洗滌，得到98.1g含有雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。如上所述對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行多次重結(jié)晶，得到92.46g標(biāo)題化合物。通過使濾液多次重結(jié)晶分離另外的標(biāo)題化合物，得到36.94g。
真空濃縮結(jié)晶的濾液至成固體，然后如上所述重結(jié)晶，得到43.46g標(biāo)題化合物。真空濃縮濾液至固體，用二氯甲烷處理該固體，然后將其分成兩批。每批進(jìn)行制備層析，用5-25％乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有所需標(biāo)題化合物和共洗脫雜質(zhì)的部分，真空濃縮得到黑色固體。使該固體如上所述重結(jié)晶，得到20.74g黃/綠色固體。在沸騰的1∶4乙酸乙酯己烷(200ml)中研制該固體，熱過濾并用1∶4乙酸乙酯己烷洗滌，得到17.99g標(biāo)題化合物。使另外的標(biāo)題化合物從濾液中重結(jié)晶，得到0.65g。分離出的標(biāo)題化合物的總重量為148.04g(68％)。mp(℃)163質(zhì)譜(FDMS)m/z 331(M)。1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.91(s，2H)，5.59(s，1H)，3.94(s，3H)，1.48(s，18H)。元素分析C19H25NO4計(jì)算值C，68.86；H，7.60；N，4.23。
實(shí)測(cè)值C，69.11；H，7.72；N，4.21。
D、(4-(羥基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑在12L的三口燒瓶中用甲醇(0.58mole，23.4ml)處理4-(甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(0.39mole，127.71g)的四氫呋喃(2.6L)深藍(lán)色溶液，隨后在60分鐘內(nèi)小心加入硼氫化鋰(0.58mole，12.59g)，在該加料期間，用冰浴冷卻反應(yīng)物，將溫度維持在19-24℃，加完硼氫化物后，使橘黃色反應(yīng)物緩慢進(jìn)入回流(約50分鐘)?；亓?.5小時(shí)后，將黃色反應(yīng)物冷卻至22℃，然后用5N鹽酸(620ml)在30分鐘內(nèi)小心處理反應(yīng)物，在加入頭40ml鹽酸期間觀察到氣體急劇生成，加入乙酸乙酯(1L)并將反應(yīng)混合物分成2批，每批用水(500ml)處理并使相分離，水相被合并、用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相并真空濃縮至油狀物，加入乙醚(500ml)，在蒸汽浴上濃縮至大約500ml，將其冷卻至-78℃(用干冰/丙酮)1小時(shí)。升溫至22℃后，通過過濾收集得到的結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到56.55g標(biāo)題化合物。使濾液連續(xù)重結(jié)晶，另外得到52.76g。分離的標(biāo)題化合物的總重量為109.31g(94％)。mp(℃)150質(zhì)譜(FDMS)m/z 303(M)。1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，2H)，7.68(s，1H)，6.12(s，1H)，4.80(s，2H)，1.51(s，18H)。元素分析C18H25NO3計(jì)算值C，71.26；H，8.31；N，4.62。
實(shí)測(cè)值C，71.52；H，8.26；N，4.79。
E、4-(溴甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑用三苯基膦(53.0mmole，13.91g)隨后用四溴化碳(53.0mmole，17.59g)處理4-(羥基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(44.2mmole，13.41g)的乙腈(230ml)懸浮液，在大約22℃下攪拌得到的溶液3小時(shí)，隨后向反應(yīng)物中再加入四溴化碳(22.0mmole，13.13g)和三苯基膦(22.0mmole，5.79g)，進(jìn)一步攪拌40分鐘后，用水(5ml)停止反應(yīng)，攪拌10分鐘并真空濃縮，在5℃下儲(chǔ)存大約16小時(shí)，將該物質(zhì)溶解于氯仿中，進(jìn)行制備層析，用35-50％氯仿己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到9.7g標(biāo)題化合物，該化合物在22℃下靜置時(shí)結(jié)晶。mp(℃)質(zhì)譜(FDMS)m/z 367(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，2H)，7.65(s，1H)，5.53(s，1H)，4.44(s，2H)，1.48(s，18H)。元素分析C18H24BrNO2計(jì)算值C，59.02；H，6.60；N，3.82。
實(shí)測(cè)值C，58.83；H，6.53；N，3.85。
F、4-(4-(2-甲?；?苯氧基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑使4-(溴甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑(26.5mmole，9.70g)、4-羥基苯甲醛(29.1mmole，3.56g)、碳酸鉀(79.4mmole，10.97g)和碘化鉀(26.5mmole，4.39g)的甲基乙基酮(275ml)懸浮液回流2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物至大約22℃，過濾，真空濃縮至油狀物，該油用乙酸乙酯(250ml)處理并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸氫鈉水溶液洗滌一次并用鹽酸洗滌一次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮至油狀物，將該物質(zhì)溶解于乙酸乙酯中，使其進(jìn)行制備層析，用30-50％乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，使含有標(biāo)題化合物和雜質(zhì)的洗脫部分進(jìn)行制備層析，用25-35％丙酮己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到8.9g(82％)產(chǎn)物。mp 160(℃)質(zhì)譜(FDMS)m/z1H NMR(CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.85(d，4H)，7.69(s，1H)，7.12(d，2H)，5.54(s，1H)，5.14(s，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C25H29NO4計(jì)算值C，73.69；H，7.17；N，3.44。
實(shí)測(cè)值C，73.72；H，7.16N，3.45。
G、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基乙基氨甲基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽除用4-(4-(2-甲?；?苯氧基甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基))和N-甲基-正乙胺外，基本上如實(shí)施例11所述制備標(biāo)題化合物。使粗產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％(甲醇?xì)溲趸@)氯仿在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到6.0g產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解在乙醚(100ml)中，然后用鹽酸氣飽和，通過過濾收集得到的沉淀，用乙醚洗，將該物質(zhì)溶解在二氯甲烷(50ml)中，用0.1N氫氧化銨(50ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥后過濾，使濾液進(jìn)行制備層析，用0-10％(甲醇∶氫氧化銨)氯仿在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮至泡沫狀物，將其用乙醚(100ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(100ml)處理，進(jìn)行相分離，水相用乙醚(l×50ml)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后緩慢加到氯化氫乙醚飽和溶液中，真空濃縮得到的懸浮液，得到4.74g泡沫狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 450(M-HCl)1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，2H)，7.68(s，1H)，7.52(d，J=8.6Hz，2H)7.06(d，J=8.6Hz，2H)，5.54(s，1H)，5.07(s，2H)，4.10(M，2H)，3.17(m，1H)，2.91(m，1H)，2.64(d，J=5.0Hz，3H)，1.48(m，21H)元素分析C28H39ClN2O3計(jì)算值C，69.05；H，8.07；N，5.75實(shí)測(cè)值C，68.95；H，7.98；N，5.76實(shí)施例432-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙基氨乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-丙酰基氨乙基苯氧基)甲基)噁唑在攪拌下向N-乙基、N-丙酰基酪胺(2.84g，12.83mmole)的四氫呋喃(32.1ml)溶液中加入60％氫化鈉分散體(0.56g，14.11mmole)，攪拌10分鐘后，加入實(shí)施例42(E)化合物(4.70g，12.83mmole)，在室溫下攪拌反應(yīng)物5分鐘，將其傾入乙酸乙酯中，依次用10％硫酸鈉和鹽水萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，進(jìn)一步進(jìn)行硅膠層析，用甲苯-丙酮梯度洗脫，得到中間體苯基醚(2.10g，32％)。1H NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.9(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，1H)，7.1(d，J=9Hz，1H)，6.95(m，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1-3.5(m，4H)，2.8(m，2H)，2.15-2.4(m，2H)，1.5(m，18H)，1.05-1.2(m，6H)。
B、2-(3，5-叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-乙基丙氨基乙基苯氧基)甲基)噁唑鹽酸鹽在攪拌下向上述制備的中間體苯基醚(1.87g，3.69mmole)的四氫呋喃(55ml)溶液中加入2M甲硼烷-二甲硫醚的四氫呋喃溶液(5.9ml，11.81mmole)，加熱反應(yīng)物至回流3小時(shí)，蒸發(fā)至干，再次溶解在甲醇中，加入0.99M鹽酸甲醇液(5.0ml)，加熱反應(yīng)物至60℃18小時(shí)，冷卻至室溫后，用1N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至8.5，蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c中，用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干并在硅膠上層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.20g，66％)，將游離堿(1.31g，2.66mmole)溶解在二氯甲烷(40ml)中，用鹽酸處理并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(1.43g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.6(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.55(s，1H)，5.05(s，2H)，3.1(m，6H)，2.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.5(m，18H)，1.4(t，J=7Hz，3H)，1.0(t，J=7Hz，3H)；FD MS 492 (M+-HCl)；元素分析C31H45ClN2O3·0.6H2O計(jì)算值C，68.96；H，8.62；N，5.19。
實(shí)測(cè)值C，68.76；H，7.40；N，5.25。
實(shí)施例442-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-N-甲基-N-乙基氨甲基苯氧基)丙基)噁唑A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基丙基)噁唑在攪拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲?；一?噁唑(實(shí)施例43C)(9.01g，27.3mmole)的乙醚(270ml)攪拌液中加入硼氫化鈉(1.03g，27.3mmole)的水溶液(90ml)，攪拌3天后，將反應(yīng)混合物傾入乙醚中，并用1N鹽酸、然后用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，得到中間體伯醇(9.2g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.8(s，2H)，7.4(s，1H)，5.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.25(m，1H)，2.7(t，J=7Hz，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)；FD MS 331 (M+)。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲?；窖趸?丙基)噁唑在攪拌下向上述制備的中間體伯醇(9.1g，27.45mmole)的四氫呋喃(82ml)溶液中加入4-羥基苯甲醛(3.68ml，30.20mmole)和三苯基膦(7.91ml，30.2mmole)，冷卻至-20℃后，在30分鐘內(nèi)滴加偶氮二羧酸二乙酯(4.75ml，30.20mmole)的四氫呋喃(27ml)溶液。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌18小時(shí)，此時(shí)，用乙醚稀釋并用水、1N氫氧化鈉和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠柱上層析，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體醛(7.7g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ9.9(S，1H)，7.85(d，J=9Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.4(s，1H)，7.0(d，J=9Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.15(t，J=7Hz，2H)，2.8(t，J=7Hz，2H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 435(M+)。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)丙基)噁唑鹽酸鹽在攪拌下向上述制備的中間體醛(2.8g，6.43mmole)的二氯乙烷(22ml)溶液中加入N-乙基-N-甲基胺(0.55ml，6.43mmole)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3.81ml，18.0mmole)，20小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉停止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用鹽水萃取，用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，并在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.38g，77％)，將游離堿溶解在二氯甲烷(70ml)中，用鹽酸處理并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(2.4g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.4(s，1H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.1(m，2H)，4.05(t，J=7Hz，2H)，3.2(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(t，J=7Hz，2H)，2.6(d，J=4Hz，3H)，2.2(m，2H)，1.5(s，18H)；FD MS 478 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O3·0.5H2O計(jì)算值C，68.75；H，8.46；N，5.34。
實(shí)測(cè)值C，68.93；H，8.34；N，5.17。
實(shí)施例452-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑A、4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰胺在攪拌下向4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯甲酸(23.4g，81.2mmole)的四氫呋喃(325ml)溶液中加入羰基二咪唑(14.46g，89.3mmole)，回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入氫氧化銨(81ml)，在室溫下攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，然后用1N鹽酸酸化，用飽和碳酸氫鈉、然后用鹽水萃取有機(jī)層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，得到中間體苯甲酰胺(22.8g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.0(s，2H)，6.0(bs，2H)，5.05(s，2H)，3.85(s，6H)；FD MS 287(M+)。
B、2-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(乙酸乙酯基)噁唑在攪拌下將中間體苯甲酰胺(22.8g，79.35mmole)的4-氯代乙酰乙酸乙酯(47.6ml，352mmole)懸浮液加熱至130℃2小時(shí)，共沸除去水，將其傾入乙酸酯中，過濾得到的懸浮液，依次用水、飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸和鹽水萃取濾液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，蒸餾除去4-氯乙酰乙酸酯，用二氯甲烷研制蒸餾鍋中物，過濾，使濾液進(jìn)行硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到中間體乙酯(11.7g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，4.2(q，J=7Hz，2H)，3.85(s，6H)，3.65(s，2H)，1.3(t，J=7Hz，3H)；MS 398 (M++1)。
C、2-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑在攪拌下于10分鐘內(nèi)，向中間體乙酯(11.7g，29.44mmole)的四氫呋喃(200ml)溶液中滴加1M氫化鋰鋁的四氫呋喃(26.5ml，26.5mmole)溶液，再過30分鐘后，滴加水(1.0ml)、15％氫氧化鈉(1.0ml)、然后再次滴加水(3.0ml)停止反應(yīng)，過濾不溶物并用乙酸乙酯洗滌，用1N鹽酸、然后用鹽水萃取濾液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干，在硅膠柱上層析，用己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體伯醇(7.9g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(s，1H)，7.45(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，5.1(s，2H)，3.95(m，2H)，3.9(s，6H)，3.85(m，2H)；MS 355(M+)。
D、2-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲?；?苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向中間體伯醇(7.9g，22.22mmole)的四氫呋喃(67ml)溶液中加入4-羥基苯甲醛(2.98g，24.44mmole)和三苯基膦(6.41g，24.44mmole)。冷卻至20℃后，在26分鐘內(nèi)滴加偶氮二羧酸二乙酯(3.85g，24.44mmole)的四氫呋喃(22ml)溶液，使反應(yīng)物升至室溫并攪拌18小時(shí)，此時(shí)，用乙醚稀釋并用水、1N氫氧化鈉和鹽水萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到中間體醛(7.9g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ9.9(s，1H)，7.85(d，J=9Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，J=9Hz，2H)，7.3(m，3H)，7.25(s，2H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.1(s，1H)，4.4(t，J=7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3.1(t，J=7Hz，2H)；MS 460 (M++l)。
E、2-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向中間體醛(5.3g，11.53mmole)的二氯乙烷(40ml)溶液中加入乙基甲基胺(0.99ml，11.53mmole)和三乙酰氧基硼氫化鈉(6.84ml，32.28mmole)，20小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉停止反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用鹽水萃取，用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到中間體芐基胺(4.9g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，7.2(d，J=9Hz，2H)，6.85(d，J=9Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.25(t，J=7Hz，2H)，3.9(s，6H)，3，4(s，2H)，3.1(t，J=7Hz，2H)，2.45(q，J=7Hz，2H)，2.2(s，3H)，1.1(t，J=7Hz，3H)；MS 502 (M+)。
F、2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸化物在攪拌下向上述制備的中間體芐基胺(4.4g，8.75mmole)的甲醇(175ml)溶液中加入濃鹽酸(175ml)，在70℃下加熱反應(yīng)物1小時(shí)，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水萃取，用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠柱上層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.8g，70％)，將游離堿溶解在二氯甲烷(75ml)中，用鹽酸處理并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物(3.08g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，7.4(s，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.95(s，6H)，3.15(m，3H)，2.9(m，1H)，2.65(d，J=4Hz，3H)，1.5(t，J=7Hz，2H)；MS 413 (M+-HCl+1)；元素分析C23H29ClN2O5·1.5H2O計(jì)算值C，57.98；H，6.94；N，5.62。
實(shí)測(cè)值C，58.04；H，6.78；N，5.89。
實(shí)施例462-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫乙基)甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽在攪拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基)氨甲基苯氧基)乙基)噁唑(8.06g，18.48mmole)的二甲基甲酰胺(46ml)攪拌液中加入60％氫化鈉分散體(1.77g，44.35mmole)，攪拌20分鐘后，加入2-氯乙基甲基硫醚(1.84ml，18.48mmole)，將反應(yīng)物在80℃加熱7.5小時(shí)，在2.5和5小時(shí)時(shí)加入更多的氯乙基甲基硫醚(1.84ml，18.48mmole)，用水停止反應(yīng)，用醚和飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水萃取合并的有機(jī)層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用己烷∶丙酮梯度洗脫，得到游離堿(4.6g，46％)，將游離堿(1.00g，1.96mmole)溶解在二氯甲烷中，用鹽酸對(duì)其處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(1.09g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，J=9Hz，2H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.7(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.15(m，2H)，2.9-3.3(m，6H)，2.65(s，3H)，2.15(s，3H)，1.5(s，18H)；FD MS 511 (M+-HCl+1)；元素分析C30H43ClN2O3S·0.7H2O計(jì)算值C，64.37；H，7.99；N，5.00。
實(shí)測(cè)值C，64.25；H，7.83；N，4.74。
實(shí)施例472-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫乙基)甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑s-氧化物鹽酸鹽在0℃和攪拌下于10分鐘內(nèi)，向?yàn)?-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基硫乙基)甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑制備的游離堿(1.8g，3.52mmole)的二氯甲烷(18ml)溶液中加入55％間氯過苯甲酸(1.11g，3.52mmole)的二氯甲烷(11ml)液，在0℃下攪拌1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉萃取，有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用氯仿-乙醇梯度洗脫，得到游離堿(0.79g，43％)，將游離堿(0.78g，1.46mmole)溶解在二氯甲烷(15ml)中，用鹽酸對(duì)其處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(0.80g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.5(m，3H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.3(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，3.15(t，J=7Hz，2H)，2.7(m，6H)，1.5(s，18H)；FDMS 526 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O4S·1.1H2O
計(jì)算值C，61.80；H，7.81；N，4.80。
實(shí)測(cè)值C，61.55；H，7.50；N，4.55。
實(shí)施例482-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨乙基苯氧基)乙基)噁唑A、N-乙基，N-丙?；野吩?0分鐘內(nèi)和攪拌下，向5℃的羰基二咪唑(14.13g，87.12mmole)的四氫呋喃(109ml)溶液中滴加丙酸(6.5ml，87.12mmole)的四氫呋喃(73ml)溶液，攪拌20分鐘后，在20分鐘內(nèi)，加入N-乙基酪胺(12.0g，72.6mmole)的四氫呋喃(73ml)溶液，使反應(yīng)物溫度升至室溫并攪拌4小時(shí)，加入甲醇(7.3ml)，繼續(xù)攪拌30分鐘，通過用乙酸乙酯稀釋處理反應(yīng)混合物，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到N-乙基，N-丙?；野?6.95g，43％)。1H NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.65(bs，0.5H)，7.25(bs，0.5H)，7.05(d，J=9Hz，1H)，7.0(d，J=9Hz，1H)，6.8(d，J=9Hz，2H)，3.2-3.6(m，4H)，2.8(m，2H)，2.4(q，J=7Hz，1H)，2.05(q，J=7Hz，1H)，1.0-1.2(m，6H)；FD MS 221 (M+)。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-N-乙基-N-丙酰氨基乙基苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑(5.51g，17.38mmole)的四氫呋喃(47ml)溶液中加入N-乙基，N-丙酰基酪胺(3.5ml，15.8mmole)和三苯基膦(4.55ml，17.38mmole)，將其冷卻至0℃后，在10分鐘內(nèi)滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.73ml，17.38mmole)的四氫呋喃(16ml)溶液。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌22小時(shí)，蒸發(fā)，用二氯甲烷(50ml)研制并過濾，濾液進(jìn)行硅膠層析兩次，用二氯甲烷-乙酸乙酯和己烷-丙酮梯度洗脫，得到中間體苯基醚(2.95g，36％)。1H NMR(CDCl3)(2旋轉(zhuǎn)導(dǎo)構(gòu)體)δ7.85(s，2H)，7.5(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，1H)，7.05(d，J=9Hz，1H)，6.9(m，2H)，5.5(s，1H)，4.25(t，J=7Hz，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.05(t，J=7Hz，2H)，2.8(m，2H)，2.35(q，J=7Hz，1H)，2.15(q，J=7Hz，1H)，1.5(s，18H)，1.05-1.2(m，6H)；FD MS 520 (M+)。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基丙基氨乙基苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向0℃的氫化鋰鋁(0.42mmole，10.98g)的四氫呋喃(22ml)溶液中滴加硫酸(0.30ml，5.49mmole)，并將溫度維持在10℃以下。使反應(yīng)物升至室溫并攪拌1小時(shí)，之后將其再冷卻至0℃，滴加中間體苯基醚(2.86g，5.49mmole)的四氫呋喃(5.5ml)溶液并將溫度維持在5℃以下，在0℃下攪拌反應(yīng)物2.5小時(shí)，然后用水停止(11μl)。用二氯甲烷和5N鹽酸稀釋反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取水層兩次，用鹽水、然后用飽和碳酸氫鈉萃取合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.12g，40％)。將該游離堿(1.12g，2.21mmole)溶解在二氯甲烷(30ml)中，用氯化氫氣處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(1.22g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.15(d，J=9Hz，2H)，6.9(d，J=9Hz，2H)，5.9(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，3.3(t，J=7Hz，2H)，3.2(m，6H)，2.95(m，2H)，1.9(m，2H)，1.5(m，18H)，1.45(t，J=7Hz，3H)，1.0(t，J=7Hz，3H)；FD MS 507 (M+-HCl+1)；元素分析C32H47ClN2O3·2.8H2O計(jì)算值C，64.75；H，8.93；N，4.72。
實(shí)測(cè)值C，64.86；H，8.55；N，4.70。
實(shí)施例492-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-丁基乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；窖趸?乙基)噁唑(5.0g，11.88mmole)的甲醇(59ml)溶液中加入N-乙基-N-丁基胺(16.2ml，119mmole)，30分鐘后，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至7，再經(jīng)30分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(0.75ml，11.88mmole)，用乙酸將pH調(diào)節(jié)至6，攪拌該混合物5.5小時(shí)，蒸發(fā)甲醇，將得到的殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c中，有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.82g，47％)。將該游離堿(1.00g，1.96mmole)溶解在二氯甲烷(75ml)中，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(2.88g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.55(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.3(t，J=7Hz，2H)，4.1(d，J=5Hz，2H)，3.15(m，3H)，2.8-3.0(m，3H)，1.8(m，2H)，1.5(s，18H)，1.4(t，J=7Hz，3H)，1.3(m，2H)，0.9(t，J=7Hz，3H)；FD MS 506 (M+-HCl)；元素分析C32H47ClN2O3·H2O計(jì)算值C，68.49；H，8.80；N，4.99。
實(shí)測(cè)值C，68.59；H，8.77；N，4.99。
實(shí)施例502-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-乙基異丙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向N-乙基N-異丙基胺(3.31ml，11.88mmole)的乙醇(24ml)溶液中加入四異丙氧基鈦(7.01ml，23.8mmole)，然后加入2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲酰基苯氧基)乙基)噁唑(5.0g，11.88mmole)的乙醇(24ml)液，攪拌反應(yīng)物5小時(shí)，然后加入硼氫化鈉(0.67g，17.8mmole)，室溫下18小時(shí)后，將反應(yīng)物傾入100ml 2N氫氧化銨中并用二氯甲烷稀釋，用硅藻土過濾該混合物并用鹽水萃取濾液，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行制備層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.30g，39％)。將游離堿溶解在二氯甲烷(75ml)中，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(2.28g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.9(s，2H)，7.7(d，J=9Hz，2H)，7.6(s，1H)，7.0(d，J=9Hz，2H)，5.6(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.6(m，1H)，3.2(t，J=7Hz，2H)，3.0(m，2H)，1.2-1.6(m，27H)；FD MS 492 (M+-HCl)；元素分析C31H45ClN2O3·0.5H2O計(jì)算值C，69.19；H，8.62；N，5.21。
實(shí)測(cè)值C，69.05；H，8.82；N，5.24。
實(shí)施例512-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑在攪拌下向2-甲氧基乙基甲基胺(1.07ml，10mmole)的乙醇(5ml)溶液中加入四異丙氧基鈦(2.95ml，10mmole)，然后加入2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲?；窖趸?乙基)噁唑(2.11g，5mmole)的乙醇(7.5ml)溶液，攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，然后加入硼氫化鈉(0.28g，7.5mmole)，室溫下21小時(shí)后，將反應(yīng)物傾入35ml 2N氫氧化銨并用二氯甲烷稀釋，用硅藻土過濾該混合物并用鹽水萃取濾液，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行制備層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(2.21g，89％)。將游離堿溶解在二氯甲烷(45ml)中，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(2.28g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，2H)，7.6(s，1H)，7.55(d，J=9Hz，2H)，6.95(d，J=9Hz，2H)，5.75(s，1H)，4.35(t，J=7Hz，2H)，4.2(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.4(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，2.7(d，J=4Hz，3H)，1.5(m，18H)；FD MS 494 (M+-HCl)；元素分析C30H43ClN2O4·H2O計(jì)算值C，62.62；H，8.26；N，5.10。
實(shí)測(cè)值C，65.63；H，8.01；N，7.03。
實(shí)施例522-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽
A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲?；?N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑在室溫下，向N-甲?；?N乙基-對(duì)羥基苯乙胺(18.9mmole，3.65g)的四氫呋喃(47ml)溶液中加入60％氫化鈉(20.8mmole，0.83g)，在室溫下攪拌得到的懸浮液10分鐘，然后直接加入實(shí)施例42(E)化合物(18.9mmole，6.92g)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后將其傾入1∶1乙酸乙酯(500ml)和10％硫酸氫鈉水溶液(500ml)中，進(jìn)行相分離，用鹽水(500ml)洗滌有機(jī)相，真空濃縮有機(jī)層至油狀物，使該油進(jìn)行制備層析，用15-25％丙酮己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，然后用25-35％丙酮己烷在20分鐘內(nèi)洗脫，合并含有產(chǎn)物的洗脫部分，真空濃縮得到3.2g泡沫狀物，在下一步使用該產(chǎn)物時(shí)無需進(jìn)一步純化。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽向-10℃(冰/丙酮冷卻浴)的氫化鋰鋁(13.4mmole，0.507g)的四氫呋喃(20ml)懸浮液中滴加濃硫酸(6.7mmole，0.66g)，室溫下攪拌反應(yīng)物50分鐘，然后冷卻至0℃，用上述A中的化合物(6.7mmole，3.20g)的四氫呋喃(5.0ml)溶液處理30分鐘，室溫下攪拌懸浮液大約4小時(shí)，然后用水(0.48ml)停止反應(yīng)，得到的稠懸浮液用氯仿(100ml)、5N鹽酸(50ml)和鹽水(20ml)處理，進(jìn)行相分離并用氯仿(3×50ml)萃取水層，合并有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)然后用鹽水(1×200ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.28g油狀物。使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-5％(甲醇:1％氫氧化銨)氯仿在30分鐘內(nèi)洗脫，然后用5-10％(甲醇:1％氫氧化銨)氯仿在20分鐘內(nèi)洗脫，合并含有所需化合物的洗脫部分，真空濃縮得到1.76g油狀物，該油狀物用氯仿處理，然后向該溶液中通入氯化氫氣，真空濃縮該溶液，得到1.76g泡沫狀物，在60℃的真空爐中干燥過夜。質(zhì)譜(FDMS)m/z1H NMR(CDCl3)d8.01(s，2H)，7.72(s，1H)，7.16(d，2H)，6.99(d，2H)，5.77(s，1H)，3.16(m，7H)，2.78(3H)，2.41(m，3H)，1.50(21H)。元素分析C29H41Cl N2O3+0.3mole H2O計(jì)算值C，68.77H，8.23N，5.53。
實(shí)測(cè)值C，68.60；H，8.15；N，5.43。
實(shí)施例532-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((Rs)-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑啉A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((Rs)-羥基甲基)噁唑啉將-10℃的氫化鋰鋁(48mmole，1.82g)的四氫呋喃(121ml)懸浮液滴加到實(shí)施例42(B)化合物(24.0mmole，8.0lg)的四氫呋喃(15ml)溶液中，室溫下攪拌該混合物大約3.5小時(shí)，然后用水(3.45ml)停止反應(yīng)，將過濾器件加到反應(yīng)中，然后通過硅膠墊過濾懸浮液，濾液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到7.41g粗產(chǎn)物。使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用80-100％乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到3.47g產(chǎn)物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 305(M)。元素分析C18H27NO3計(jì)算值C，70.79H，8.91N，4.59。
實(shí)測(cè)值C，70.65；H，9.05；N，4.56。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(Rs)-(4-甲?；?苯氧基甲基)噁唑啉向冷卻至0℃的上述A部分化合物(10.0mmole，3.06g)、對(duì)羥基苯甲醛(11.0mmole，1.35g)和三苯基膦(11.0ml，2.63g)的四氫呋喃(18ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(11.0mmole，1.74g)。室溫下攪拌該溶液4.5小時(shí)，然后真空濃縮至油狀物，該油狀物用氯仿(4ml)處理并通過過濾收集結(jié)晶，向?yàn)V液中加入水(10ml)，用0.1N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至8.65，進(jìn)行相分離，有機(jī)相用水(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用40-60％乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，得到2.38g白色固體。質(zhì)譜(FDMS)m/z 409(M)。1H NMR(CdCl3)δ9.88s，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，2H)，7.79(s，2H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.70(m，1H)，4.55(m，1H)，4.41(m，1H)，4.33(m，1H)，4.01(m，1H)，1.46(s，18H)。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(RS)-(4-N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯氧基甲基)噁唑啉在室溫下向N-甲基乙基胺(4.9mmole，2.00g)的乙醇(9ml)溶液中加入異丙氧基鈦(9.8mmole，2.78g)，室溫下攪拌混合物5分鐘，然后直接加入上述B部分化合物(4.9mmole，2.00g)，室溫下攪拌懸浮液8.6小時(shí)，然后直接加入硼氫化鈉(0.28g，7.3mmole)，隨后加入乙醇(16ml)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物大約96小時(shí)，然后用飽和氫氧化銨水溶液處理，并攪拌所形成的稠厚懸浮液10分鐘，將過濾器件與水(25ml)一起加入，然后用過濾器件過濾，用二氯甲烷和鹽水洗滌不溶物，進(jìn)行濾液相分離，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到3.15g油狀物，該油形成結(jié)晶，用9∶1己烷二乙醚進(jìn)行研制，過濾收集不溶物，該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％甲醇氯仿在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到889mg的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解在氯仿(25ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到720mg的產(chǎn)物。該產(chǎn)物自二乙醚中重結(jié)晶，得到640mg標(biāo)題化合物，在45℃的真空爐中干燥該產(chǎn)物過夜。質(zhì)譜(FDMS)m/z 453(M+1)。1H NMR(CdCl3)d7.79(s，2H)，7.26(d，J=8.5Hz，2H)，6.90(d，J=8.5Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.64(m，1H)，4.53(m，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，1H)，3.90(m，1H)，3.60(2H)，2.60(2H)，2.30(2H)，1.46(s，18H)，1.29(3H)。元素分析C28H41ClN2O3計(jì)算值C，74.30H，8.91N，6.19。
實(shí)測(cè)值C，74.45；H，9.10；N，6.22。
實(shí)施例542-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨甲基)苯氧基甲基)苯并噁唑A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-5-甲氧基苯并噁唑用Dean Stark分水器處理2-羥基-5-甲氧基苯胺(36.9mmole，5.13g)、硼酸(36.9mmole，2.28g)和3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲酸(36.9mmole，9.23g)的二甲苯(550ml)溶液大約2天，然后真空濃縮反應(yīng)混合物至油狀物，該油狀物用乙酸乙酯(200ml)處理并用碳酸氫鈉飽和水溶液(3×200ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到15.96g黑色油狀物。使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用15-30％乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到5.18g固體。質(zhì)譜(FDMS)m/z 353(M).1H NMR(CdCl3)d8.07(s，2H)，7.44(d，J=8.8Hz，1H)，7.25(d，J=2.5Hz，1H)，6.9O(dd.J=8.8，2.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，18H)。元素分析C22H27NO3計(jì)算值C，74.76H，7.70N，3.96。
實(shí)測(cè)值C，74.62；H，7.57；N，4.01。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-5-羥基苯并噁唑在5分鐘內(nèi)，用三溴化硼處理冷卻至-78℃的上述步驟A化合物(5.18g，14.7mmole)的二氯甲烷(26ml)溶液，在-78℃下攪拌反應(yīng)物45分鐘、-10℃下攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻至-78℃。此時(shí)，用丙酮(3ml)使反應(yīng)停止，使其溫?zé)嶂?℃，加入碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)，再次加入碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)，隨后加入乙酸乙酯(250ml)。進(jìn)行相分離，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到2.2g固體。在用硫酸鈉干燥期間生成了固體沉淀，小心將該產(chǎn)物從硫酸鈉中分離出來，得到另外3.23g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 340(M+1)。1H NMR(DMSOd6)d7.94(s，2H)，7.75(s，1H)，7.52(d，J=8.7Hz，1H)，7.05(d，J=2.4Hz，1H)，6.78(dd.J=8.7，2.4Hz，1H)，1.44(s，18H)。元素分析C21H25NO30.3mole H2O計(jì)算值C，73.14H，7.48N，4.06。
實(shí)測(cè)值C，73.04；H，7.35；N，4.00。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-5-(4-甲酰基苯氧基)苯并噁唑?qū)⑸鲜霾襟EB化合物(14.6mmole，4.97g)、粉末狀碳酸鉀(29.3mmole，4.05g)、4-溴苯甲醛(29.3mmole，5.42g)和碘化銅(Ⅰ)(0.7mmole，0.139g)的吡啶(25ml)懸浮液超聲大約4小時(shí)，然后真空濃縮并在140℃下加熱大約17小時(shí)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)，用水(3×100ml)和10％硫酸氫鈉(2×100ml)處理反應(yīng)物，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到7.64g油，使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用10-25％丙酮己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮并放置，將含有標(biāo)題化合物和雜質(zhì)的洗脫部分再次進(jìn)行層析，用2-5％乙酸乙酯己烷洗脫開始的12級(jí)分(每級(jí)分大約為250ml)，殘余物用10％丙酮己烷洗脫，將含有標(biāo)題化合物的洗脫級(jí)分與前面的洗脫級(jí)分合并在一起，真空濃縮得到2.18g的固體，在下一步使用該固體無需進(jìn)一步純化。質(zhì)譜(FDMS)m/z 443(M)。1H NMR(DMSOd6)δ9.93(s，1H)，7.99(s，2H)，7.93(d，J=8.7Hz，2H)，7.85(d，J=7.8Hz，2H)，7.60(d，J=2.4Hz，1H)，7.17(dd，J=8.7，2.4Hz，1H)，7.13(d，J=8.7Hz，2H)，1.46(s，18H)。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-5-((4-N-甲基-N-乙基氨基甲基)苯氧基甲基)苯并噁唑向上述部分C化合物(2.06g，4.6mmole)的乙醇(27.6ml)懸浮液中加入N-乙基-N-甲基胺(9.3mmole，0.549g)，隨后加入異丙氧基鈦(Ⅳ)，室溫下攪拌4小時(shí)后，加入硼氫化鈉(0.263g，7.0mmole)，室溫下攪拌該懸浮液大約15.5小時(shí)，用2N氫氧化銨(31ml)停止反應(yīng)，攪拌該懸浮液15分鐘，加入過濾器件，通過過濾器件墊過濾懸浮液，用氯仿(100ml)和鹽水(100ml)洗滌不溶物，進(jìn)行相分離，用氯仿(3×50ml)萃取水相，真空濃縮合并的有機(jī)相至油狀物，然后使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％(甲醇1％氫氧化銨)氯仿30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，用硫酸鈉干燥并過濾，濾液用氯化氫氣飽和，真空濃縮溶液至泡沫狀物，在60℃的真空爐中使該泡沫狀物干燥過夜，得到0.766g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 486(M-HCl)。1H NMR(CdCl3)δ8.07(s，2H)，7.55(dd，J=8.75，2.4Hz，3H)，7.38(d，J=2.5Hz，1H)，7.03(m，3H)，5.69(s，1H)，4.12(m，2H)，3.20(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67(d，J=5.0Hz，3H)，1.52(s，21H)。
實(shí)施例552-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲氨基甲基)苯氧基乙基)-1，3，5-噁二唑A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(甲氧基乙基)-1，3，5-噁二唑在室溫下，向3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲酸(13.6mmole，3.41g)的二甲苯(3.3ml)懸浮液中加入亞硫酰氯，在45℃下加熱該懸浮液140分鐘以去除過量的亞硫酰氯。此時(shí)，將酰氯衍生物轉(zhuǎn)移到滴加漏斗中，將該產(chǎn)物在5分鐘內(nèi)加入甲氧基乙基偕胺肟(15.0mmole，1.78g)的吡啶(6.7ml)溶液中，加料完畢后，在100℃下加熱反應(yīng)物1小時(shí)，濃縮反應(yīng)物至油狀物，然后在130℃下加熱1.5小時(shí)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入二氯甲烷和水，進(jìn)行相分離，用二氯甲烷萃取水相，合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到4.4g油狀物。使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用15％丙酮己烷洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到2.12g產(chǎn)物。該產(chǎn)物用于下一步無需進(jìn)一步純化。1H NMR(CdCl3)δ7.94(s，2H)，5.71(s，1H)，3.83(t，J=6.8Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.06(t，J=6.8Hz，2H)，1.49(s，18H)。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(羥基乙基)-1，3，5-噁二唑向冷卻至0℃的上述步驟A化合物(2.12g，6.4mmlole)的二氯甲烷(11.3ml)溶液中加入三溴化硼(4.79g，19.1mmole)，在0℃下攪拌反應(yīng)物2.7小時(shí)，用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)使反應(yīng)停止，加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，進(jìn)行相分離，水相用二氯甲烷(1×25ml)萃取，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到2.27g油狀物，使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用20-35％乙酸乙酯:己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到1.63g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(離子噴霧器Ms)m/z 318(M).1H NMR(CdCl3)d7.94(s，2H)，5.74(s，1H)，4.05(t，J=5.8Hz，2H)，3.04(t，J=5.8Hz，2H)，2.73(t，J=6.4Hz，1H)，1.48(s，18H).元素分析C18H26N2O3計(jì)算值C，67.90H，8.23N，8.80.
實(shí)測(cè)值C，68.03；H，8.27；N，8.67.
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-甲?；窖趸?乙基)-1，3，5-噁二唑向0℃下的上述步驟B化合物(4.8 mmole，1.49g)、三苯基膦(5.1mmole，1.35g)和對(duì)羥基苯甲醛(5.1mmole，0.629g)的四氫呋喃(8.6ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(5.1mmole，0.895g)，在室溫下攪拌反應(yīng)物4天，真空濃縮反應(yīng)物至油狀物，進(jìn)行制備層析，用20-35％乙酸乙酯己烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物和對(duì)羥基苯甲醛的洗脫部分，真空濃縮反應(yīng)物至油狀物，該油狀物用乙酸乙酯(50ml)處理，然后依次用10％碳酸鉀水溶液(3×50ml)和10％硫酸氫鈉水溶液(1×50ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到520mg泡沫狀物，該產(chǎn)物用于下一步無需進(jìn)一步純化。1H NMR(CdCl3)δ9.88(s，1H)，7.94(s，2H)，7.83(d，J=8.7Hz，2H)，7.07(d，J=8.7Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.51(t，2H)，3.31(t，2H)，1.48(s，18H)。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-乙基-N-甲氨基甲基)苯氧基乙基)-1，3，5-噁二唑用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.063g，1.1mmole)、隨后用N-甲基-N-乙基胺(0.063g，1.1mmole)處理上述步驟B化合物(0.450g，1.1mmole)1，2-二氯乙烷(5ml)溶液，室溫下攪拌反應(yīng)物大約24小時(shí)后，用碳酸氫鈉水溶液(25ml)停止反應(yīng)，加入乙酸乙酯，攪拌15分鐘，進(jìn)行相分離，有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液(3×25ml)洗滌，真空濃縮有機(jī)相至油狀物，使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用0-10％(甲醇1％氫氧化銨)氯仿在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，用硫酸鈉干燥并過濾，濾液用氯化氫氣飽和，真空濃縮該溶液得到泡沫狀物，在60℃的真空爐中干燥該泡沫狀物，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z1H NMR(CdCl3)δ7.94(s，2H)，7.49(d，2H)，7.00(d，2H)，5.73(s，1H)，4.44(t，2H)，4.10(m，2H)，3.28(t，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.63(m，3H)，1.58(3H)，1.49(s，18H)。元素分析C28H40ClN3O3計(jì)算值C，66.98H，8.03N，8.37。
實(shí)測(cè)值C，66.86；H，7.91；N，8.27。
實(shí)施例562-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙氨基甲基)-1，2，3，4-四氫萘基-6-氧乙基)噁唑鹽酸鹽A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-甲酯基甲基)苯氧基)噁唑室溫下向?qū)嵤├?部分C化合物(31.2mole，10.14g)、乙酸4-羥基苯酯(35.1mole，5.85g)和三苯基膦(35.1mole，9.23g)的四氫呋喃(56ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(35.1mole，6.13g)，室溫下攪拌反應(yīng)物過夜，之后，真空濃縮至油狀物，用二氯甲烷處理該油并過濾，真空濃縮濾液至油狀物，進(jìn)行制備層析，在30分鐘內(nèi)、用20-35％丙酮己烷洗脫，使含有標(biāo)題化合物的洗脫部分再次進(jìn)行層析，在30分鐘內(nèi)用15-30％乙酸乙酯己烷洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到12.07g油狀物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 465(M)。1H NMR(DMSOd6)d7.92(s，1H)，7.73(s，2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，J=8.7Hz，2H)，6.90(d，J=8.7Hz，2H)，4.22(t，J=6.6Hz，2H)，3.59(s，5H)，2.96(t，J=6.6Hz，2H)，1.41(s，18H)。元素分析C28H35NO5計(jì)算值C，72.23H，7.58N，3.01。
實(shí)測(cè)值C，72.47；H，7.65；N，3.10。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-乙酯基(ethanoate))苯氧基)噁唑?qū)⑸鲜霾襟EA化合物(12.07g，26mmole)和氫化鋰鋁(1.86g，78mmole)在四氫呋喃(87ml)和水(28ml)中的懸浮液在65℃溫度下加熱4.5小時(shí)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入鹽水(25ml)、乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)，進(jìn)行相分離，有機(jī)相用10％硫酸氫鈉水溶液(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌，真空濃縮有機(jī)物，并使其進(jìn)行制備層析，用0-10％甲醇二氯甲烷在30分鐘內(nèi)洗脫，將含有標(biāo)題化合物的洗脫部分再次進(jìn)行層析，用0-3％甲醇二氯甲烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分并真空濃縮，得到1.60g泡沫狀物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 452(M+1)。1H NMR(CdCl3)d7.82(s，2H)，7.49(s，1H)，7.17(d，2H)，6.85(d，2H)，5.50(s，1H)，4.16(t，2H)，3.56(s，2H)，3.06(t，2H)，1.48(s，18H)。元素分析C27H33NO5計(jì)算值C，71.82H，7.37N，3.10。
實(shí)測(cè)值C，71.82；H，7.46；N，3.03。
C、6-[2-[(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-噁唑基]乙氧基)四氫萘酮室溫下向上述步驟B化合物(3.5mmole，1.59g)在二氯甲烷(5ml)和1滴二甲基甲酰胺中的溶液加入亞硫酰氯(4.2mmole，0.50g)，在45℃下加熱該溶液2小時(shí)，然后冷卻至室溫，真空濃縮至泡沫狀物，在3分鐘內(nèi)向-10℃下的氯化鋁(10.6mmole，1.41g)的二氯甲烷(24ml)懸浮液中加入酰氯的二氯甲烷(3ml)溶液，隨后向該懸浮液中通入乙烯氣體大約105分鐘，伴隨攪拌將反應(yīng)物傾入冰/水(50ml)中，進(jìn)行相分離，有機(jī)相用1N鹽酸(2×50ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到1.46g泡沫狀物。使該產(chǎn)物進(jìn)行制備層析，用20-35％乙酸乙酯已烷在30分鐘內(nèi)洗脫，合并含有標(biāo)題化合物的洗脫部分，真空濃縮得到680mg油。質(zhì)譜(離子噴霧Ms)m/z 462(M+1)。1H NMR(CdCl3)d7.83(s，2H)，7.50(s，1H)，7.04(d，1H)，6.82(2H)，5.49(s，1H)，4.28(2H)，3.51(2H)，3.03(m，4H)，2.55(2H)，1.48(s，18H)。元素分析C29H35NO4計(jì)算值C，75.46H，7.64N，3.03。
實(shí)測(cè)值C，75.4l；H，7.39；N，3.02。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙氨基甲基)-1，2，3，4-四氫萘基-6-氧乙基)噁唑鹽酸鹽該標(biāo)題化合物基本上如實(shí)施例55部分D所述制備。質(zhì)譜(離子噴霧Ms)m/z 505(M+1)。1H NMR(CdCl3)δ8.25(s，2H)，7.71(s，1H)，7.00(1H)，6.71(1H)，6.64(1H)，5.30(s，1H)，4.39(2H)，3.57(m，1H)，3.39(2H)，3.11(m，6H)，2.79(3H)，1.53(s，18H)。
實(shí)施例572-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-酮基-3-(4-甲基乙氨基甲基苯基)丙基)噁唑A、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-碘乙基)噁唑用碘(大約30.17g)處理三苯基膦(118.8mole，31.12g)的二氯甲烷(460ml)溶液至持久存在暗黃色。攪拌反應(yīng)物15分鐘，然后在10分鐘內(nèi)加入2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-羥基乙基)噁唑(79.2mole，25.10g)和咪唑(158.3mole，10.77g)的二氯甲烷(300ml)溶液，3.0小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，隨后溶解在二氯甲烷中，進(jìn)行快速硅膠過濾，所需產(chǎn)物用1∶1乙酸乙酯己烷洗脫，收集500ml洗脫液，合并所需洗脫部分，用1×250ml 1N硫代硫酸鈉和l×250ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到32.53g(96％)標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 427(M)。1H NMR(CdCl3)d7.90(s，2H)，7.52(s，1H)，5.60(s，1H)，3.50(t，J=7.1Hz，2H)，3.18(t，J=7.1Hz，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C19H26INO2計(jì)算值C，53.40；H，6.13；N，3.28。
實(shí)測(cè)值C，53.64；H，6.06；N，3.30。
B、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑通過粉末加料漏斗，在85分鐘內(nèi)向92℃的氰化鈉(5.50g，84.5mmole)的二甲基亞砜(120ml)溶液中加入2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-碘乙基)噁唑(30.08g，70.4mmole)，大約1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用1∶1乙酸乙酯已烷(250ml)和10％碳酸鉀水溶液(250ml)處理，形成了三個(gè)界限分明的相，分出底層并棄去，將留下的兩相分離，用1∶1乙酸乙酯∶已烷(2×200ml)萃取水相，合并的有機(jī)相用氯化鈉干燥，過濾，濃縮并進(jìn)行制備層析，用10-30％乙酸乙酯已烷洗脫，合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到18.25g(79％)產(chǎn)物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 326(M)。1H NMR(CDCl3)d7.84(s，2H)，7.53(s，1H)，5.54(s，1H)，2.94(t，J=7.1Hz，2H)，2.78(t，J=7.1Hz，2H)，1.49(s，18H)。元素分析C20H26N2O2計(jì)算值C，73.59；H，8.03；N，8.58。
實(shí)測(cè)值C，73.37；H，8.05；N，8.53。
C、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲酰基乙基)噁唑在-60℃于8分鐘內(nèi)，用1.0M的二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(67.7mmole，67.7ml)處理2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-氰基乙基)噁唑(52mmole，16.99g)的甲苯(167ml)溶液，在-78℃下攪拌15分鐘后，除去干冰/丙酮浴，室溫下攪拌反應(yīng)物1.75小時(shí)，接著用甲醇(6，5ml)、然后用氯化銨飽和溶液(650ml)處理反應(yīng)物，室溫下攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)后，用50％硫酸(v/v)處理反應(yīng)混合物至得到兩相溶液，過濾除去生長于兩相溶液中的晶體，進(jìn)行相分離，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉飽和水溶液(1×250ml)和鹽水(1×500ml)洗滌，使有機(jī)相濃縮到大約50ml的總體積，使其進(jìn)行制備層析，用0-10％甲醇甲苯梯度洗脫，合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到15.13(88％)產(chǎn)物。質(zhì)譜(FDMS)m/z 329(M)。1H NMR(DMSOd6)d9.74(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(s，2H)，7.52(s，1H)，2.78(s，4H)，1.41(s，18H)。元素分析C20H27NO3計(jì)算值C，72.92；H，8.26；N，4.28。
實(shí)測(cè)值C，71.40；H，8.27；N，4.23。
D、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)丙基)噁唑在25分鐘內(nèi)，向-70℃的2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(21.67g，94.6mole)的四氫呋喃(142ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷液(59.1mole，94.6g)，在-70℃下攪拌得到的懸浮液2小時(shí)，此時(shí)，在30分鐘內(nèi)，滴加2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-甲?；?噁唑(10.39g，31.53mole)的四氫呋喃(43ml)溶液，1.75小時(shí)后，除去冷浴，在-35℃下，用飽和氯化銨使反應(yīng)停止，并用乙酸乙酯和10％碳酸氫鈉稀釋，用鹽水萃取有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷乙酸乙酯洗脫，得到保護(hù)的醛/醇(7.84g，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.4(m，4H)，7.35(s，1H)，5.8(s，1H)，5.5(s，1H)，4.85(m，1H)，4.1(m，4H)，3.7(d，J=4Hz，1H)，2.65(t，J=7Hz，2H)，2.1(m，2H)，1.45(s，18H)；FD MS 479 (M+)。
E、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲?；?苯基)丙基)噁唑在攪拌下向2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基)丙基)噁唑(7.84g，16.34mole)的丙酮(82ml)和水(25ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(0.82mmole，0.2lg)，使反應(yīng)回流1.5小時(shí)，之后蒸發(fā)丙酮，用乙酸乙酯萃取殘余的懸浮水液，有機(jī)層用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到醛/醇中間體(6.82g，96％)。質(zhì)譜(FDMS)m/z 435(M)。1H NMR(CdCl3)d9.98(s，1H)，7.87(d，J=8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.70(s，2H)，7.59(d，J=8.0Hz，2H)，7.50(s，1H)，5.53(d，J=4.6Hz，1H)，4.72(m，1H)，2.53(m，2H)，1.92(m，2H)，1.41 (s，18H)。元素分析C27H33NO4計(jì)算值C，74.46；H，7.64；N，3.22。
實(shí)測(cè)值C，74.22；H，7.64；N，2.96。
F、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲基乙基氨甲基苯基)丙基)噁唑向冷卻至-10℃的2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-羥基-3-(4-甲?；?苯基)丙基)噁唑(11.9mmole，5.18g)的甲醇溶液(50ml)中加入N-甲基乙基胺(118.9mmole，7.03g)，隨后加入乙酸(118.9mmole，7.14g)，加料期間將溫度維持在4℃以下。隨后加入氰基硼氫化鈉(12.5mmole，0.78g)，并在室溫下攪拌2天，然后真空濃縮反應(yīng)混合物，用l∶1乙酸乙酯己烷(50ml)處理，進(jìn)行相分離，有機(jī)相依次用碳酸氫鈉飽和溶液(25ml)、10％硫酸氫鈉水溶液以及鹽水(25ml)洗滌，真空濃縮有機(jī)物，用氯仿處理，進(jìn)行制備層析，用0-10％(甲醇:1％氫氧化銨)甲苯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫，真空濃縮含有所需產(chǎn)物的洗脫部分，用氯仿、然后用氯化氫氣處理，真空濃縮溶液至泡沫狀物，將該泡沫狀物溶解在二氯甲烷(20ml)中，通過滑石過濾并用二氯甲烷(10ml)洗滌，濾液用二異丙醚(10ml)處理，使溶液沸騰至大約10ml，導(dǎo)致膠狀沉淀在溶液中生成，棄去溶劑并真空濃縮該膠狀物，得到泡沫狀標(biāo)題化合物(1.78g，29％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 479 (M-HCl+1)。1H NMR(CdCl3)d8.12(s，2H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J=8.1Hz，2H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)，5.93(s，1H)，4.88(m，1H)，4.14(m，2H)，3.18(m，1H)，2.95(m，2H)，2.88(m，1H)，2.63(d，J=4.8Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.41(m，21H)。元素分析C30H43ClN2O3ol.5H2O計(jì)算值C，66.46；H，8.55；N，5.17。
實(shí)測(cè)值C，66.38；H，8.57；N，5.22。
G、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(3-酮基3-(4-甲基乙基氨甲基苯基)丙基)噁唑在攪拌下向60℃的草酰氯(0.23 ml，2.68mmole)的二氯甲烷(6.1ml)溶液中滴加二甲基亞砜(0.38ml，5.37mmole)的二氯甲烷(1.2ml)溶液，溫?zé)嶂?20℃以后，將溫度維持在-20℃至-25℃范圍期間，加入上述部分F化合物(2.44mmole，1.17g)的二氯甲烷(2.4ml)溶液，在該溫度下30分鐘后，滴加三乙胺(1.7ml，12.2mmole)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀盟♂?，水層用二氯甲烷萃取，用鹽水萃取合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，進(jìn)行硅膠層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得到游離堿(1.37g，85％)，將游離堿(0.67g，1.41mmole)溶解在二氯甲烷(20ml)中，用鹽酸處理并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(0.71g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ8.1(m，4H)，7.8(d，J=9Hz，2H)，7.6(s，1H)，5.8(s，1H)，4.2(m，2H)，3.65(t，J=7Hz，2H)，3.2(m，3H)，2.95(m，1H)，2.65(s，3H)，1.5(m，21H)；FD MS 476 (M+-HCl+1)；元素分析C30H41ClN2O3·1.3H2O計(jì)算值C，67.16；H，8.19；N，5.22。
實(shí)測(cè)值C，66.90；H，7.75；N，5.24。
實(shí)施例582-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽A、N-羰基(3，5-二叔丁基-4-羥基)苯基-DL-絲氨酸甲酯在250ml燒瓶中，于室溫下將d，l-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(5g，20mmole)在50ml二氯甲烷中淤漿化，一次性將三乙胺(11.15ml，80mmole)全部加入，在室溫下攪拌得到的溶液1小時(shí)，在另一只250ml燒瓶中，將3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲酸與2-氯4，6-二甲氧基-1，3，5三嗪的100ml二氯甲烷溶液混合，將得到的溶液冷卻至-10℃并逐滴加入4-甲基嗎啉，在-10℃攪拌1小時(shí)。在-10℃，將該溶液滴加到d，l-絲氨酸甲酯的游離堿溶液中，加完后除去冷浴，室溫下攪拌得到的溶液2小時(shí)并用1N鹽酸(50ml)停止反應(yīng)，分離有機(jī)相，并用50ml飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，真空濃縮濾液至白色泡沫狀物，將其溶解在40ml醚中，用40ml己烷研制，過濾得到的白色固體，得到5.23g(74.5％)的所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.65(2H，s)；7.05(1H，d)；4.85(1H，m)；4.05(2H，d)；3.8(3H，s)；1.5(18H，s).MS-FD，351。
B、4-((Rs)甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-噁唑啉在室溫下，將上述步驟A化合物(2.85mole，lg)溶解在二氯甲烷(10ml)中，隨后滴加亞硫酰氯(0.23ml，3.13mmole)，在室溫下攪拌得到的混合物2小時(shí)，然后用10ml飽和碳酸氫鈉使反應(yīng)停止，室溫下攪拌該雙相溶液30分鐘，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾干燥劑，真空濃縮得到0.75g(79％)白色泡沫狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.8(2H，s)；5.6(1H，s)；4.9(1H，m)；4.6(2H，m)；3.8(3H，s)；1.5(18H，s).MS-FD，333。
C、4-(甲酯基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑?qū)⑸鲜霾襟EB化合物(15mmole，5g)溶解在50ml無水二噁烷中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(16.5mmole，3.75g)，將得到的溶液加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫，通過硅膠墊過濾該溶液，用活性炭(20g)脫色16小時(shí)，通過硅藻土過濾該黑色溶液，真空濃縮濾液，得到4.90g黃褐色固體(98.7％)。1H NMR(CDCl3)δ8.21(1H，s)；7.9(2H，s)；5.6(1H，s)；3.95(3H，s)；1.5(18H，s).MS-FD，331。
D、(4-(羥基甲基)-2(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基))-2-噁唑向0℃下的氫化鋰鋁(0.043g，1.1mmole)的10ml無水四氫呋喃漿體中一次性加入上述步驟C化合物(0.76mole，0.25g)，1小時(shí)后通過順序滴加0.25ml水、0.25ml15％氫氧化鈉和0.75ml水使反應(yīng)停止，室溫下攪拌得到的混合物1小時(shí)，通過硅藻土過濾，加入1N鹽酸將濾液的pH調(diào)節(jié)至7，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物，用硫酸鎂(0.5g)和活性炭(2g)使有機(jī)溶液漿化4小時(shí)，通過硅藻土過濾混合物，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到米色固體的副標(biāo)題化合物(0.173g)。
E、制備N-丙基-N-乙基-4-羥基苯基乙酰胺向冷卻至-50℃的4-羥基苯基乙酸(653mmole，88.43g)的四氫呋喃(700ml)溶液中加入4-甲基嗎啉(653mmole，66.1g)的四氫呋喃(30ml)溶液，將氯甲酸異丁酯(653mmole，89.3g)加入混合物中，在-50℃下攪拌得到的溶液2小時(shí)，在15分鐘內(nèi)加入乙基丙基胺(654mmole，57g)的四氫呋喃(30ml)溶液，3小時(shí)后將反應(yīng)混合物傾入1∶1乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌乙酸乙酯層。用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到澄清的無色油(135g)。通過在乙酸乙酯中重結(jié)晶純化該工業(yè)級(jí)物質(zhì)。
1∶1酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物光譜數(shù)據(jù)為1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.2(brs，1H)，7.01(m，2H)，6.7(d，2H，J=12Hz)，3.65(s，2H)，3.64(s，2H)，3.3(m，4H)，1.6(m，2H)，1.1(m，3H)，0.89(t，3H，J=7Hz)。
F、制備N-丙基-N-乙基-4-羥基苯基乙胺三頸瓶配備有冷凝器、加料漏斗和迪安斯塔克分水器，向其中加入上述步驟E化合物(220mmole，48.6g)的250ml四氫呋喃溶液，并加熱至50℃。滴加二甲基硫醚硼烷(10.0-10.2M，86ml)，加料完全后，將混合物加熱回流3小時(shí)，同時(shí)借助迪安斯塔克分水器除去大約60ml蒸餾液，然后蒸餾濃縮反應(yīng)混合物至初始體積的大約25％，緩慢將甲醇(150ml)加到該混合物中，將得到的混合物加熱回流30分鐘，蒸餾濃縮至總體積50ml，將溶液冷卻至室溫，加入0.77M的鹽酸甲醇溶液(285ml)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到的混合物至白色固體，殘?jiān)谝宜嵋阴?1％甲醇)中漿化，并加熱回流，冷卻混合物并過濾，得到白色固體狀的所需產(chǎn)物的鹽酸鹽(42g)。lH NMR(DMSO，300MHz)δ10.84(brs，1H)，9.43(s，1H)，7.08(d，2H，J=8Hz)，6.73(d，2H，J=8Hz)，3.13(m，4H)，2.94(m，4H)，1.7(m，2H)，1.24(t，3H，J=7Hz)，0.9(t，3H，7Hz)。
通過在乙酸乙酯和pH8的氫氧化鈉溶液中分配使該物質(zhì)的一部分游離堿化，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到所需澄清無色油狀產(chǎn)物(24g)。
G、制備4-(溴甲基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)噁唑向0℃的上述步驟D化合物的約3ml無水二氯甲烷溶液中滴加三溴化磷(0.089g，0.33mmole)，將該混合物加熱至23℃、1小時(shí)。通過滴加3ml pH7的緩沖液(導(dǎo)致溫度升至32℃)使反應(yīng)停止，有機(jī)相用二氯甲烷稀釋，加入鹽水使各層澄清，收集有機(jī)液并用硫酸鎂干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到白色泡沫狀副標(biāo)題化合物(0.084g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(5，2H)，7.65(s，1H)，5.5(s，1H)，4.4(s，2H)，1.5(s，9H)。
H、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲?；?N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑向上述步驟F化合物(2.22g，10.2mmole)的無水四氫呋喃溶液中加入礦物油中的60％氫化鈉(0.513g，12.8mmole)，將得到的混合物攪拌過夜并加入上述步驟G化合物(3.75g，10.3mmole)。加熱回流混合物7小時(shí)，然后將其冷卻至23℃，用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和氯化銨洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，過濾并濃縮，得到固體，該固體用于下一步無需進(jìn)一步純化。
I、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽在23℃下，將甲硼烷二甲基硫醚(3.2當(dāng)量)滴加到未純化的酰胺(上述)的100ml無水四氫呋喃溶液中。加熱混合物至回流達(dá)5小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘?jiān)芙庠诩状贾校訜峄亓?小時(shí)，將混合物冷卻至23℃，加入鹽酸醚溶液(10當(dāng)量)，攪拌得到的混合物過夜，加熱回流4小時(shí)，將混合物冷卻至23℃，真空除去揮發(fā)物，殘?jiān)谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c之間分配，有機(jī)相用1N鹽酸和鹽水洗滌，加入少量甲醇促進(jìn)相分離，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到泡沫狀物，使殘?jiān)ㄟ^硅膠層析純化，先用95％乙腈，3％水和2％氫氧化銨洗脫，然后用90％氯仿和帶有1％氫氧化銨的10％甲醇洗脫，進(jìn)行第二次硅膠純化，得到白色泡沫狀物。
將該白色泡沫狀物溶解在二氯甲烷(20ml)中，向該混合物中通入氯化氫氣(g)5分鐘，攪拌混合物過夜，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(2.27g)。
MS-FD=492.2實(shí)施例592-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑
A、制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-甲苯磺?；趺?噁唑在室溫下，將實(shí)施例59D化合物(50g，157.5mmole)溶解在500ml二氯甲烷中，一次性將吡啶(5lml，630mmole)和二甲基氨基丙胺(1.92g，15.75mmole)全部加入，然后，分份加入tosic酐(64.3g，196.9mmole)，在室溫下攪拌混合物30分鐘，用200ml1N鹽酸停止反應(yīng)，分離混合物，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濾出干燥劑，用硅膠塞過濾濾液，并用1.5L二氯甲烷洗滌，真空除去二氯甲烷，得到固體，將該固體在1L石油醚中漿化，過濾固體，收集并在40℃的真空爐中干燥，得到米色固體(68.93g)，產(chǎn)率=92.7％。元素分析計(jì)算值C 66.22，H 7.05，N 2.97實(shí)測(cè)值C 66.38，H 7.18，N 3.14B、制備N-甲基-N-乙基-4-羥基苯基甲酰胺向?qū)αu基苯甲醛(20.01g，163.9mmole)的400ml1，2-二氯乙烷溶液中加入N-甲基乙基胺(11.62g，196.7mmole)，用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)器，加入固體三乙酰氧基硼氫化鈉(48.00g，226.0mmole)，通過加入飽和碳酸氫鈉使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯洗滌水層，然后將pH調(diào)節(jié)至10，用乙酸乙酯萃取水層，用1N鹽酸(pH=1)洗滌該乙酸乙酯，棄去有機(jī)相，將水相的pH調(diào)節(jié)至10并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，得到白色固體。1H NMR(CDCl3，300 MHz)d9.95(s，1H)，7.10(d，2H，J=C、2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙氨基甲基苯氧基)乙基)噁唑在室溫下，將上述步驟A化合物(4.72g，10mmole)與上述步驟B化合物(1.73g，10.5mmole)和固體氫氧化鈉(0.6g，15mmole)在43ml無水四氫呋喃中混合。將得到的混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)，將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑得到殘?jiān)箽堅(jiān)谝宜嵋阴ズ?N鹽酸中分配，分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉(兩次)和鹽水(一次)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾干燥劑，真空濃縮濾液，得到4.59g油狀物，將其溶解在二氯甲烷中并通過硅膠墊過濾，硅膠用二氯甲烷和甲醇分別洗滌一次，真空濃縮甲醇洗液，得到殘?jiān)?，該殘?jiān)诙燃淄楹惋柡吞妓釟溻c溶液中分配，分離有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，過濾干燥劑，濃縮濾液，得到3.39g淡紅色油狀標(biāo)題產(chǎn)物。MS=465.4元素分析計(jì)算值C 74.96，H 8.68，N 6.03實(shí)測(cè)值C 74.67，H 8.44，N 5.88試驗(yàn)大腦僅為總體重的大約2％，然而，它耗費(fèi)了所有吸入氧的20％。雖然神經(jīng)元依賴于生存者的氧化代謝，但是這個(gè)過程的后果是產(chǎn)生活性化合物如過氧化氫和氧基(Cohen和Werner，1994)。盡管大腦對(duì)于氧基的攻擊很脆弱，但是氧自由基反應(yīng)和氧化損害在多數(shù)情況下通過基礎(chǔ)條件下的抗氧化劑防御機(jī)制而被阻抑，然而中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在病態(tài)，那里產(chǎn)生過量的氧自由基使防御機(jī)制受損。未受遏制的這些活性氧物種(ROS)能夠?qū)е翫NA損傷、膜脂的過氧化和神經(jīng)元死亡。
由自由基產(chǎn)生和脂的過氧化以及花生四烯酸的級(jí)聯(lián)造成的氧化損害被認(rèn)為是急性期缺血病理的主要原因。缺血后和早期再灌輸期間自由脂肪酸量的增加能夠?qū)χ镜倪^氧化反應(yīng)和花生四烯酸級(jí)聯(lián)產(chǎn)物的形成供給底物(Clemens等，Stroke(中風(fēng))，Vol 22，No.8，Aug.1991)。
一些綜述已經(jīng)記載了氧基在大腦缺血中的作用(Braugher和hall，1989；Hall和Braugher 1989；Koutos，1989，F(xiàn)loyd，1990；Nel son，et al.，1992；Panetta和Clemens，1993)。
近期已經(jīng)積累的證據(jù)表明自由基可能與帕金森氏病的發(fā)生有關(guān)(Graham，1984；Ogawa，et al.，1993，Ben-Shackar，et al.，1992；Carillo，et al.，1993)。報(bào)道也表明自由基與阿爾茨海默氏病和唐氏綜合癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)(Zelman，et al.，1989.Ceballos-Pecot，etal.，1992；Andorn，et al.，1990；Subbarao，et al.，1990，McIntosh，et al.，1991.)，此外，近期報(bào)道提示自由基與ALS的發(fā)病機(jī)理有關(guān)(Rosen，et al.，1993；McNamara和Fridovich，1993)。
本發(fā)明化合物抑制哺乳類動(dòng)物活性氧物種的形成并因此用于治療確信是由自由基產(chǎn)生增多誘導(dǎo)的癥狀和疾病，如全局和大腦缺血、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合癥和ALS。
式Ⅰ化合物已經(jīng)顯示能防止缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞的損傷(如在下列實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中所示)。
大鼠的大腦缺血模型按照下列方法阻塞大鼠的四個(gè)為大腦供血的動(dòng)脈制造大腦缺血。用甲氧氟氯乙烷麻醉雄性Wistar大鼠并放于立體定位儀中，在脖頸背的表面作縱向切割，折回脖頸肌肉以暴露脊柱的背部表面，暴露出通過第一個(gè)頸錐的兩個(gè)椎動(dòng)脈。通過應(yīng)用電烙術(shù)永久封閉這兩個(gè)動(dòng)脈。頸部動(dòng)脈凝血后，從立體定位儀中移出大鼠，縫合手術(shù)的傷口，然后在頸的腹面作兩個(gè)縱向切割，兩個(gè)普通頸動(dòng)脈被暴露并從周圍神經(jīng)和結(jié)締組織中剖離出來。將無創(chuàng)傷夾(主要由緊硅酮橡膠管制造)以脈管不受外傷、不被封閉的方式放于每個(gè)頸動(dòng)脈周圍。將留置頸靜脈插管植入每個(gè)小鼠以飼藥，然后封閉手術(shù)傷口。無創(chuàng)傷夾被設(shè)計(jì)為能夠通過抽拉由傷口伸出的硅橡膠細(xì)絲而被堅(jiān)固，從而封閉頸動(dòng)脈。通過減輕硅橡膠細(xì)絲的張力能夠恢復(fù)經(jīng)由頸動(dòng)脈到大腦的循環(huán)。手術(shù)后，使大鼠恢復(fù)24小時(shí)。
通過緊固頸動(dòng)脈周圍的夾子誘導(dǎo)大腦缺血，這期間，成功產(chǎn)生了缺血的大鼠喪失正位反射，并對(duì)刺激無反應(yīng)。缺血時(shí)間為20分鐘，且在缺血20分鐘后，立即在再灌注時(shí)通過靜脈快速濃注10mg/kg、隨后20小時(shí)內(nèi)恒定地每小時(shí)靜脈內(nèi)輸注5mg/kg化合物。缺血5天后，處死大鼠，灌注大腦，用福爾馬林固定并進(jìn)行組織學(xué)估計(jì)。
大腦中對(duì)缺血誘發(fā)的損傷最敏感的區(qū)域之一對(duì)于大鼠和人都是海馬的CA1錐體細(xì)胞層。在20分鐘缺血期內(nèi)保持無反應(yīng)的動(dòng)物中，CA1錐狀細(xì)胞層完全被破壞。顯微鏡下檢查從海馬屬制備的組織切面的該層細(xì)胞。根據(jù)下式計(jì)算大腦損傷比率0=無損傷，完全完整的細(xì)胞層1=輕度損傷，CA1層死亡達(dá)1/32=中等損傷，CA1層死亡達(dá)2/33=嚴(yán)重?fù)p傷，細(xì)胞死亡高于90％鑒定各大腦背側(cè)海馬的4個(gè)切片的損傷以得到損傷的精確估計(jì)。計(jì)算各處理組平均損傷分?jǐn)?shù)，將處理組的分?jǐn)?shù)與對(duì)照組(只接受用來懸浮化合物的載體(磷酸鹽緩沖鹽水))的分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比，用MannWhitney-U-試驗(yàn)確定顯著性水平。
用上述方法測(cè)定本發(fā)明化合物并發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是有用的。
下面三個(gè)試驗(yàn)用于預(yù)測(cè)化合物抑制自由基形成的能力，自由基形成據(jù)信與疾病如缺血、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合癥和ALS有連帶關(guān)系。
脂質(zhì)過氧化反應(yīng)試驗(yàn)通過用Aruoma，et al.，(1990)，F(xiàn)ree Rad.Res.Comm.(自由基研究快報(bào))，10143(在此引為參考)中所述方法試驗(yàn)，式Ⅰ化合物顯示了抑制哺乳類動(dòng)物脂質(zhì)過氧化物的形成，用上述方法測(cè)定本發(fā)明化合物并發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是有活性的。
過氧化物O2.分泌試驗(yàn)此外，用Lorico，et al.，(1986)，Biochem.Pharmacol.(生物化學(xué)和藥理學(xué))，352443，(在此引為參考)中所述方法測(cè)定式Ⅰ化合物抑制過氧化物O2.分泌的能力。用上述方法測(cè)定本發(fā)明化合物并發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是有用的。
H2O2分泌試驗(yàn)最后，用Root，et al.，(1975)，J.Clin.Inven.(臨床研究雜志)，55945，(在此引為參考)中所述方法測(cè)定式Ⅰ化合物并發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物有效地抑制H2O2的分泌。
藥物制劑如上所述，式Ⅰ化合物能夠減慢與帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合癥、肌萎縮性側(cè)縮硬化有關(guān)的神經(jīng)變性的進(jìn)程，并預(yù)防缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，因此，可用于在此要求保護(hù)的有價(jià)值的治療方法。該方法包括將達(dá)到所需治療效果的有效量的一種或多種式Ⅰ化合物施于需要治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)縮硬化或缺血的哺乳類動(dòng)物。
一般，本發(fā)明化合物的施用濃度最好是能達(dá)到有效結(jié)果而不產(chǎn)生任何危害或有害的副作用，并能夠以單獨(dú)單位劑量施用，或者(如果需要)可以將劑量分成方便的亞單位一天以合適的次數(shù)施用。
本發(fā)明方法中使用的化合物在寬劑量范圍內(nèi)對(duì)于帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、ALS和缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷具有治療效果。例如，在此所用的術(shù)語“治療有效量”是指0.5-大約150mg/kg體重/天范圍的劑量，在成人治療中，優(yōu)選大約1.0-50mg/kg體重/天范圍的劑量，優(yōu)選以靜脈內(nèi)快速濃注的形式在約0.1-100mg/kg體重的劑量范圍內(nèi)施用化合物，隨后以大約0.1-大約50mg/kg/小時(shí)的劑量恒定地靜脈內(nèi)輸注化合物大約24小時(shí)。然而，應(yīng)當(dāng)明白化合物的實(shí)際施用量將由醫(yī)師根據(jù)有關(guān)條件來確定，所述條件包括施用化合物的選擇，所選擇的給藥路線，患者的年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度，因此，上述劑量范圍不以任何方式限制本發(fā)明。
優(yōu)選以靜脈內(nèi)的形式配制組合物，以便使每劑量含有大約4.5-大約9.5g與一種或多種適當(dāng)?shù)乃幬锵♂寗┗蛸x形劑結(jié)合的活性成分。
神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化和唐氏綜合癥是慢性疾病。術(shù)語“慢性”是指病程緩慢和長期持續(xù)的耗損性病癥。因此，當(dāng)診斷出慢性神經(jīng)變性疾病并且該疾病持續(xù)整個(gè)疾病過程的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行治療。
缺血表示組織被剝奪了部分或全部血流連同缺氧。它可以作為急性或慢性病癥發(fā)生，術(shù)語“急性”是指短期病癥惡化，隨后為緩解期。因此，治療缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷要仔細(xì)考慮急性和慢性兩種形式。在急性過程中，在發(fā)病時(shí)施用化合物而在病癥消失時(shí)停用。如上所述，慢性疾病的治療貫穿疾病的全部過程。
化合物能夠通過各種方式施用，包括口、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑給藥。優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。不管選擇何種給藥途徑，都通過用藥物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的技術(shù)制備的藥物組合物完成給藥。
在制備藥物組合物時(shí)，一種或多種活性成分通常與載體混合，或用載體稀釋，或在載體中密封，或可以膠囊、香囊、紙或其它包裝物的形式在載體中密封。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料，對(duì)活性物質(zhì)起載體、賦形劑或介質(zhì)作用，因此，組合物能夠是下列劑型片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(以固體或在液體介質(zhì)中的形式)、含有例如10％重量活性化合物的軟膏、軟或硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌封裝粉末。
一些合適的載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。此外、制劑可以包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑，防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。利用本領(lǐng)域中熟知的方法可以配制出在給患者用藥后迅速、持續(xù)或緩釋活性成分的組合物。
下列制劑實(shí)例可以使用式Ⅲ任何化合物作為活性成分，實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制劑1用下列成分配制硬明膠膠囊量(mg/明膠膠囊)2(3，5二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-基氨甲基苯氧基)乙基)噻唑500干燥淀粉 200鎂 10將上述成分混合并以710mg的量添入硬明膠膠囊中。
制劑2用下列成分配制片劑量(mg/片)2-(3，5-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二甲基氨甲基苯硫基)乙基)噁唑100微晶纖維素 400發(fā)煙二氧化硅 10硬脂酸 5將上述成分混合并壓制成片劑，每片重515mg。
制劑3每片含50mg活性成分的片劑組成如下量(mg/片)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2(4-甲基乙基氨甲基苯硫基)丙基)5-乙基噻50mg淀粉 50mg微晶纖維素40mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑1mg總量 150mg使活性成分、淀粉和纖維素通過U.S.號(hào)45目篩并徹底混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后使其通過U.S.號(hào)14目篩，如此產(chǎn)生的顆粒在50-60℃下干燥并通過U.S.號(hào)18目篩。使羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石首先通過U.S.號(hào)60目篩，然后被加到上述顆粒中，混合后，通過片劑機(jī)壓制，得到每片重150mg的片劑。
制劑4每個(gè)含25mg藥劑的明膠膠囊組成如下量(mg/明膠膠囊)2-(3，5-二乙基-4-羥基苯基)-4-(2-(3-二甲基氨甲基苯氧基)丁基)噁唑25_mg淀粉 60mg微晶纖維素 60mg硬脂酸鎂 5mg總量 150mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，使其通過U.S.號(hào)45目篩，并以200mg的量添入硬明膠膠囊中。
制劑5每個(gè)含250mg活性成分的栓劑組成如下量(mg/栓劑)2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-正丙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑250mg加飽和脂肪酸甘油酯至 2,000mg使活性成分通過U.S.號(hào)60目篩，并懸浮于預(yù)先用微熱溶化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后將其傾入標(biāo)稱容量2g的栓劑模中，并使其冷卻。
制劑6每個(gè)每5ml劑量含100mg藥劑的懸浮劑組成如下量(mg/5ml)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正己基氨甲基苯硫基)甲基)噁唑100mg羧甲基纖維素 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 q.v.
著色劑 q.v.
加純水至 5ml使藥劑通過U.S.號(hào)45目篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻漿糊。用一些水稀釋苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑并伴隨攪拌將其加入上述漿糊中，然后加入足量水，達(dá)到所需體積。
制劑7每個(gè)含5mg藥劑的膠囊組成如下量(mg/膠囊)2-(3-異丙基-5-叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-二乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑5mg淀粉 164mg微晶纖維素 164mg硬脂酸鎂 22mg總量 355mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，使其通過U.S.號(hào)45目篩，并以355mg的量添入硬明膠膠囊中。
制劑8靜脈內(nèi)制劑可以制備如下量(g)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-正丁基甲基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑5g等滲鹽水 1g總量 6g以1ml/分鐘的速率靜脈內(nèi)將上述成分的溶液施用于需要治療的對(duì)象。
權(quán)利要求
1．式Ⅳ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6，兩者均包括在內(nèi)，該方法反應(yīng)步驟包括使式X化合物 與活性劑反應(yīng)，隨后用堿處理，形成式ⅠⅩ化合物 使式ⅠⅩ化合物環(huán)合形成式Ⅷ化合物 還原式Ⅷ化合物形成式Ⅶ化合物 使式Ⅶ化合物甲磺?；蚣妆交酋；?，形成式Ⅵ化合物，其中PG是甲磺?；蚣妆交酋；?用式(Ⅴ)化合物 其中R7和R8如上定義，使式Ⅵ化合物烷基化形成式Ⅳ化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R6是-N R7R8和R3是H。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中q是0。
4．權(quán)利要求1-3的方法，其中還原劑是四氫呋喃硼烷。
5．權(quán)利要求1-4的方法，其中甲苯磺?；瘎┦羌妆交撬狒?。
6．權(quán)利要求1-5的方法，其中在堿存在下進(jìn)行烷基化。
7．權(quán)利要求1-6的方法，其中堿是吡啶。
8．式Ⅳ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R6是-N R7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6，兩者均包括在內(nèi)，該方法步驟包括用式Ⅴ化合物 其中R6和t如上定義，使式Ⅳ化合物烷基化， 其中R1、R2和q如上定義。
9．權(quán)利要求8的方法，其中q是0。
10．權(quán)利要求8或9的方法，其中R6是-NR7R8。
11．權(quán)利要求8-10的方法，其中在堿存在下進(jìn)行烷基化。
12．權(quán)利要求8-11的方法，其中堿是吡啶。
13．權(quán)利要求1-12的方法，該方法制備化合物2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(2-(4-甲基乙基氨甲基苯氧基)乙基)噁唑鹽酸鹽水合物。
14．式ⅩⅩ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R6是-N R7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6，兩者均包括在內(nèi)，該方法的步驟包括使式ⅩⅩⅦ化合物 與活性劑反應(yīng)，隨后與下式的絲氨酸甲酯偶合 其中R3如上定義，形成式ⅩⅩⅥ化合物 使式ⅩⅩⅥ化合物環(huán)合形成式ⅩⅩⅤ化合物； 使式ⅩⅩⅤ化合物氧化，形成式ⅩⅣ化合物； 使式ⅩⅩⅣ化合物還原，形成式ⅩⅫⅠ化合物； 使ⅩⅪⅠ化合物鹵化，形成ⅩⅫ化合物 其中X是鹵素；使ⅩⅫ化合物與下式化合物偶合 其中R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一個(gè)是-(CO)C1-C6烷基，形成式ⅩⅪ化合物； 使式ⅩⅪ化合物還原，形成式ⅩⅩ化合物。
15．權(quán)利要求14的方法，其中R6是-NR7R8，R3是H。
16．權(quán)利要求14或15的方法，其中q是0。
17．權(quán)利要求14-16的方法，其中活化劑是2-氯-4，5-二甲氧基-1，3，5-三嗪。
18．式ⅩⅩ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5二氫-1H-咪唑2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6，兩者均包括在內(nèi)，該方法包括使ⅩⅫ化合物與下式化合物偶合 其中R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一個(gè)是-(CO)C1-C6烷基，形成式ⅩⅪ化合物； ；和使式ⅩⅪ化合物還原，形成式ⅩⅩ化合物。
19．式ⅩⅩ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R6是-N R7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1-基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6，兩者均包括在內(nèi)，該方法包括使式ⅩⅪ化合物還原， 其中R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一個(gè)是-(CO)C1-C6烷基。
20．權(quán)利要求14-18的方法，其中制備2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-((4-N-甲基-N-乙基氨基乙基)苯氧基甲基)噁唑鹽酸鹽
21．式ⅩⅪ化合物或其藥用鹽、水合物或光學(xué)異構(gòu)體， 其中R1和R2各自獨(dú)立地為-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基或苯基，R3是H或-(C1-C6)烷基，R30是-(CO)R6或-N R40R41，其中R40和R41之一是氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基，另一個(gè)是-(CO)C1-C6烷基，其中R6是-NR7R8、嗎啉-1-基、咪唑-1-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、硫代嗎啉-1基、哌嗪-1-基或被-(C1-C4)烷基或-CO(C1-C4烷基)取代的哌嗪-1-基；R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-(C1-C6)烷基、-(CH2)pOH、-(CH2)pO COR9、-(CH2)p-哌啶基、-(CH2)pS(C1-C6)烷基、-(CH2)pO(C1-C6)烷基、-(CH2)pSO(C1-C6)烷基；其中R9是(C1-C6)烷基；q是0或1；和t是1-6，兩者均包括在內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)保護(hù)劑的、新穎的苯基噁唑、噻唑、噁唑啉、噁二唑和苯并噁唑類化合物。
文檔編號(hào)A61K31/422GK1281442SQ98811878
公開日2001年1月24日 申請(qǐng)日期1998年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月6日
發(fā)明者B·A·安德森, L·J·海因茲, J·A·帕尼塔, M·L·菲利浦斯, J·A·里克三世, J·R·里佐, J·K·沙德勒, D·L·瓦里 申請(qǐng)人:伊萊利利公司