專利名稱：具有抗菌和/或抗病毒作用的避孕釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組合物，它含有至少一種具有(a)避孕作用的化合物和/或一種具有(b)抗菌的和/或(c)抗病毒的作用的化合物，其中一種化合物也可以顯示所有三種特性，該組合物制成/涂敷于一個陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)。
通過性傳染的疾病(STDs)已成為日益嚴重的醫(yī)學(xué)和社會經(jīng)濟問題。
很大數(shù)目的不同疾病可以在性交時傳染?？梢詤^(qū)分為細菌的(衣原體，淋病，梅毒)和病毒的(巨細胞病毒=CMV，生殖器單純皰疹=HSV單純皰疹病毒，人乳頭狀瘤病毒=HPV和人類免疫缺陷病毒=HIV/艾滋病病毒)疾病。
在美國，在15-29歲的人中約有1200萬人患性傳染疾病?？偣灿?600萬美國人患有除了艾滋病或HIV外的任一種性傳染疾病。世界衛(wèi)生組織最新調(diào)查表明，在稱為“主要的傳播性健康殺手(Majorreproductive health Concerns)”的疾病中，全世界估計有3億1500萬性傳染病患者，這是一個嚴重的社會問題。特別是所估計的3000-4000萬的HIV感染者至2000年預(yù)料有1200-1800萬人可患艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合癥)(見WHO的作用，使所有人重新恢復(fù)健康，WHO/FHE/95,6，世界衛(wèi)生組織，日內(nèi)瓦，1995)，這對于世界健康是一個嚴重的威協(xié)。在此應(yīng)特別指出的是，在不發(fā)達世界國家，新的HIV感染的人數(shù)飛速增加，其中在這些國家里可以觀察到在異性居民中的感染明顯增加。據(jù)估計，世界范圍的HIV感染者的60％是通過性傳染所致。并且在美國通過異性途徑所致的HIV感染者的數(shù)目也在增加，其中大多數(shù)的傳染是由男性傳染給女性。
迄今除了避孕套之外，為了予防STDs有不同的抗菌和抗病毒的物質(zhì)(四環(huán)素，洗必太，磺胺，干擾素)可供應(yīng)用。對于HPV的治療，目前對ISIS2105(一個抗敏低(聚)核苷酸)進行了臨床研究試驗。殺精子藥壬苯醇醚-9(N9)抑制淋病和衣原體的傳播。這提出，N9抑制HIV的傳播。然而關(guān)于這個題目所發(fā)表的數(shù)據(jù)是矛盾的，通過N9可以出現(xiàn)陰道上皮刺激作用，這有可能利于STDs的傳染。
此外在文獻中描述了應(yīng)用所謂的氨基甾醇如角鯊胺(squalamin)來治療STDs(氨基甾醇抗生素，理論模型流行的觀點(Current Opin.Ther,Pat.)3,1369-1370,1993；Cohen J.Women在艾滋病研究模式中的不足方面(Absent Term in The AIDS Research Equation),科學(xué)，269,777-780,1995)。角鯊胺具有寬廣的抗菌活性(Moore k.Wehrli S等人.角鯊胺一種得自鯊魚的氨基甾醇抗生素，科學(xué)院院報(Proc.Natl.Acad.Sci),90,1354-1358,1992)。
在多數(shù)情況是在性交前短時間將這種物質(zhì)以栓劑形式放入陰道來應(yīng)用。
另外的配方是基于影響陰道內(nèi)的pH值。研究表明，HIV在酸性環(huán)境中不活躍。這種配方可使當射精時升高的pH值保持在酸性水平。通過對于細胞表面鈉/氫-離子交換的抑制作用，可以使pH-值降低。因之Na/H離子交換抑制劑可以導(dǎo)致pH的降低，從而防止HIV感染的可能性，對于陰道或者生殖系統(tǒng)的細胞沒有損傷。在文獻中曾描述抑制鈉/氫離子交換的化合物是作為可能的療法用于治療心血管疾病(Scholz,Albus U.在心血管疾病治療中選擇性鈉-氫交換抑制劑的潛在作用，心血管研究29,184-188,1995)。具有這種作用的物質(zhì)已經(jīng)在DE 93-4318756(Schwark Jan-Robert),DE 93-120374(WeichertA),EP 93-110195(Weichert A)和US 4423069(Zanverld L)中被提到。
所有以前所敘述的預(yù)防STDs的方法僅僅提供一個暫時的一次的保護，這種保護常常是在性交前應(yīng)用。像在每一種一次性用藥可以出現(xiàn)服用錯誤和順應(yīng)性問題。在這種情況下，仍存在STDs傳染和避孕的風險。因此在單純的避孕方法中持續(xù)作用的方法-例如子宮內(nèi)避孕器、植入物、陰道環(huán)、注入物-被大多數(shù)婦女優(yōu)選采用，這種對不發(fā)達國家的婦女特別適合。
因此迫切要求有一個系統(tǒng)提供使用，這個系統(tǒng)可以提供一個持續(xù)的、對于STDs的聯(lián)合防止和同時提供一個可靠的避孕保護。
本發(fā)明的任務(wù)是，提供一個系統(tǒng)來使用，它可以同時提供避孕保護，在長時間內(nèi)持續(xù)防止通過性交傳染的疾病和由婦女使用。
目前發(fā)現(xiàn)，由一種具有(a)避孕作用的化合物和/或一種具有(b)抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物的組合物。其中一個化合物也可以具有所有三種特性，該組合物制成/涂敷于一個陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)，它可提供避孕保護，同時防止通過性交傳染的疾病。
在本發(fā)明組合物的一個特別優(yōu)選的實施形式中，具有(a)避孕作用的化合物的是左旋甲炔諾酮和具有抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物是角鯊胺而釋放系統(tǒng)是一個子宮內(nèi)避孕器，一個子宮頸內(nèi)系統(tǒng)或一個陰道環(huán)。
在本發(fā)明的另一個實施形式中，本發(fā)明涉及一個陰道內(nèi)的、子宮內(nèi)的或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)的應(yīng)用，該系統(tǒng)含有至少一種具有避孕作用的化合物和/或一種具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物，以防止通過性交傳染的疾病。
按本發(fā)明，釋放系統(tǒng)可以為子宮內(nèi)避孕器(

圖1和2)，陰道環(huán)(圖3)和子宮頸系統(tǒng)(圖4)。
子宮內(nèi)的含有有效物質(zhì)的避孕工具是具有一個貯存器的釋放裝置，有效物質(zhì)通過擴散作用從這個貯存器中釋放出來。這個裝置包括一個核，這個核是由一個對于一種親脂藥物可透過的固體的或液體的載體，在其中已分散著過量的藥物，和一個對于藥物可透過的聚合物壁，這個壁包圍著核。壁對于藥物的滲透性較載體的滲透性差，所以在使用時壁確定藥物向周圍的釋放速度。一種親水的有效物質(zhì)可以以與一種極性的多聚合物的混合物形式部分地涂在該裝置上，以達到所希望的釋放速度，或者是將裝置的表面用親水的藥物與可溶的聚合物例如聚乙烯醇、聚環(huán)氧乙烯、羥基丙基甲基纖維素和/或羧甲基纖維素的一種混合物根據(jù)要達到的釋放速度部分地覆蓋成不同的層。通過這種方法，如上面所描述的釋放系統(tǒng)，它含有的藥物基本上以穩(wěn)定的速度釋放。
為了避孕目的的子宮內(nèi)避孕器(IUDs)的應(yīng)用在文獻中已經(jīng)描述(Speroff L和Darney P.在臨床指導(dǎo)下用于避孕的子宮內(nèi)裝置(IUD)，編者M.Fischer,Wiliams＆Wilkins，巴爾的摩，馬里蘭州，157-185頁，1992)。同樣在一些國家的市場上已經(jīng)有含有孕激素的IUDs(Luukkainen T.Allonen H,Haukkamaa M等，五年中使用左旋甲炔諾酮-釋放系統(tǒng)IUDs的經(jīng)驗避孕33:139-145,1986)。IUDs的避孕可靠性是高的，然而在應(yīng)用銅的IUDs時可以出現(xiàn)月經(jīng)失血增多。同樣感染的危險也增多(Buchan H,Villard-Mackintosh L等，在經(jīng)產(chǎn)婦女中與子宮內(nèi)裝置的使用有關(guān)的骨盆感染疾病的流行病學(xué)，英國婦科學(xué)雜志(Br.J.Obset,Gynecol.)97:780-786,1990)并且文獻中也描述了異位妊媛的出現(xiàn)。載有一種孕激素的IUDs看來可以防止和甚至減少月經(jīng)失血增多；此外它將機械的與一種激素的避孕結(jié)合在一起(例如子宮頸粘膜變厚對于精子作為障礙)而使避孕保護性提高(SperoffL和Darney P.在臨床指導(dǎo)下用于避孕的子宮內(nèi)裝置(IUD)，編者M.Fisher,Wiliam＆Wilkins，巴爾的摩，馬里蘭州157-185頁，1992)。
作為抗菌的或抗病毒的化合物，按本發(fā)明可以考慮所有能夠在一種陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)應(yīng)用的和有抗菌或抗病毒作用的化合物。
在本發(fā)明所有的實施形式中，優(yōu)選的是下面化合物組中的抗菌或抗病毒的化合物。
角鯊胺(3β-[3-[4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-膽甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸鹽)3-乙?；?4-羥基苯甲?；胰杀酱济?9Cytokine例如干擾素α,γ,β和其他。
肽抗生素如馬加寧PGLa(Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Ala-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-Lys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu-NH2)馬加寧2及其類似物(Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser-NH2)
1-芳基-2-咪唑基-烷基(硫代)醚C31G(烷基二甲基甘氨酸和烷基二甲基氨基氧化物的混合物)(US-P-5,314,917)或者是由此選出的一種混合物。
除了抗菌和/或抗病毒的作用之外，所提到的物質(zhì)中的一些還具有殺精子的作用。
在一個特殊的實施形式中，具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物角鯊胺(3β-[3-[4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-膽甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸鹽)在每一個釋放系統(tǒng)中含有0.01-1g的有效劑量。
在另外的一個優(yōu)選實施形式中，具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物是干擾素β。
作為避孕的有效物質(zhì)可以考慮孕激素，抗孕激素和其它的例如抗雌激素(雷洛昔芬)，芳香酶抑制劑(法唑，阿他美坦)，殺精子藥和Cytokin-拮抗劑(白細胞介素)。
按本發(fā)明，在所有的實施形式中優(yōu)選的是選自下列化合物中的孕激素甲地妊娠素黃體酮左旋甲炔諾酮醋酸氯羥甲烯孕酮醋酸氯地孕酮二氫螺孕內(nèi)酯炔諾酮醋酸炔諾酮諾孕酯(肟炔諾酯)去氧孕烯3-酮去氧孕烯或者是由此選出的一個混合物在一種特別優(yōu)選的實施形式中，孕激素是甲地妊娠素，左旋甲炔諾酮或3-酮去氧孕烯。
在另外一種特別優(yōu)選的實施形式中，孕激素是左旋甲炔諾酮，其在每個釋放系統(tǒng)中的劑量為0.01g-1.0g。
按本發(fā)明，作為競爭性黃體酮拮抗劑可以考慮所有這樣的化合物，這些化合物本身或它們的代謝產(chǎn)物阻滯黃體酮對黃體酮受體的作用。這里代表性提出的作為典型的黃體酮拮抗劑是17α-乙炔基-17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮(Z)-11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮(RU 38 486)(Z)-9,11α-二氫-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-6′-(3-吡啶基)-4′H-萘(naphth)[3′,2′,1′:10,9,11]雌-4,9(11)-二烯-3-酮(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮4′,5′-二氫-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-(4-乙?；交?-19,24-二去甲(Dinor)-17,23-環(huán)氧-17α-膽-4,9,20-三烯-3-酮4′,5′-二氫-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮以及19,11β-橋接的類甾醇，由EP-A-0283428得到和10β-H-類甾醇，由EP-A-0404283得知。
在本發(fā)明的一個特別的實施方案中，競爭性黃體酮拮抗劑是化合物(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮，或者是一個其作用特征可比的化合物。
這里所列舉的不是排它性的；其它的公開發(fā)表的文章中所描述的競爭性黃體酮拮抗劑、或者是一些在這里沒有列舉的公開發(fā)表的化合物也是適合的。
通過按本發(fā)明的、在一個釋放系統(tǒng)中的、含有一種有避孕作用的化合物和/或一種抗病毒和/或抗菌作用的化合物的組合物除了有最大程度的避孕保護作用外，同時還有防止STDs傳播的作用，因為兩種有效組分以同樣的形式以所要求的劑量經(jīng)歷所要求的時間局部地(子宮，子宮頸，陰道)釋放出來。通過局部的給藥(子宮內(nèi)避孕器，陰道環(huán)，子宮頸系統(tǒng))，達到在子宮內(nèi)膜的局部效果。
因此本發(fā)明的組合物提供了一種避孕和防止STDs傳染的有效保護措施，它可以在所要求的部位在一個確定的時間內(nèi)持續(xù)地起作用。
實施例本發(fā)明通過下列非限制性實施例進一步說明根據(jù)有效物質(zhì)的作用效果及從設(shè)備中釋放出的速度和釋放的持續(xù)時間，有效物質(zhì)和聚合物載體的相對含量在裝置1、2和3中可以在很大范圍內(nèi)變化。這樣設(shè)計按本發(fā)明的裝置，一種或多種有效物質(zhì)經(jīng)過長時間從中釋放出來，所以一種或多種有效物質(zhì)的含量一般是相當可觀的，也就是說有效物質(zhì)約占載體和有效物質(zhì)的混合物體積的40至70％。
實施例1T-形IUD(子宮內(nèi)避孕器)(圖2)圖1中所示類型的兩種藥物的釋放裝置是如下制備的0.075g的左旋甲炔諾酮與一種以硅為基礎(chǔ)的聚合物通過擠壓成形而這樣加工，將有效物質(zhì)埋入塑料材料中，兩者形成裝置的核心。所使用的混合物中左旋甲炔諾酮與硅聚合物的比為70∶30。通過下一個加工步驟，用以硅為基礎(chǔ)的聚合物層覆蓋在核上并澆鑄成熟悉的T-形式。將0.1g角鯊胺作為與0.05g以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的一種聚合物的混合物以40∶60的比例部分地涂在棒形的基體(1)上。通過要達到的釋放速度來確定聚合物在混合物中所占的含量。
通常一個這樣的管形容器的直徑為幾毫米，長度為幾厘米。
實施例2球柱形IUD所有T-形的子宮內(nèi)避孕工具可以在使用時間內(nèi)導(dǎo)致不希望有的副作用如出血及疼痛。一種提供避免這種危險因素可能性的裝置在公開說明書號2402882中已作了說明。
裝置由具有高彈性的、高抗拉強度的和中等硬度的、其最大重量為0.5g的塑料制成的多個球體的圓柱復(fù)合體組成。它可以含有一種或多種藥物。
基于這個基本構(gòu)想，制造了別一種形式的裝置，這種裝置除了一種親脂的藥物、特別是一種具有孕激素作用的激素之外，還含有一種具有抗病毒作用的親水藥物。
按本發(fā)明的避孕工具和給藥器的應(yīng)用在圖1中作了說明。它表示出在全長為3至4厘米的一個類似Y形的平面圖。從一個具有2.5至3.0mm直徑的中心球(1)出發(fā)，配有不同長度的、直徑為1.0至1.5mm的、從球中伸出的三個圓柱(棒)(2-4)。圓柱(3)和(4)的長度分別為0.8至1.2厘米(3)或0.5至0.8厘米(4)，它們分別終止于直徑為4至5毫米(5)或直徑為1.5至2.0mm(6)的球(5)和(6)上，并以一個鈍角配置在第三個圓柱(2)上。第三個圓柱(2)經(jīng)三個圓柱結(jié)合體(7,8,9)和直徑為2至3mm的球(10-13)處向一個長為4至5mm和直徑為2至3mm的、具有一個直徑為0.5至1.5mm中心孔的類似豆形的終端部件(14)延伸。吊環(huán)是用來固定由一種合適的材料例如尼龍或聚酯制成的細線(18)的。這個細線是用于簡單地檢驗避孕工具存在的標示線。
為了制造按照本發(fā)明的避孕工具的塑料體，使用熟悉的材料，這種材料可以使分散了的藥物再釋放和顯示出其它的足夠的機械性能如抗拉強度，彈性和冷延伸性并且容易制成合適的形狀。這種塑料例如有聚乙烯，聚乙烯/乙烯基乙酸酯，由聚乙烯衍生出的離子樹脂，酰胺，基于對苯二酸鹽的聚醚-酯-高彈體，聚對苯二甲酸乙二醇酯以及硅酮橡膠。塑料可以單獨地或例如通過分層造型組合地使用。
在本發(fā)明的子宮內(nèi)應(yīng)用的避孕工具中應(yīng)用的藥物包含在塑料基材內(nèi)(親脂的，例如左旋甲炔諾酮)或者是固定在塑料體的表面上(親水的，例如角鯊胺)。
親脂的藥物可以-有時也可以借助助劑-均勻地分散在塑料體內(nèi)，或者是以合適的量、有或無助劑地包含在避孕工具的一個單獨的部分中，例如作為塑料體的一個部分的核心部分。助劑例如為表面活性劑，高度分散的二氧化硅，消泡劑，增溶劑，吸收延緩劑。
為了應(yīng)用這種避孕工具，可以采用熟悉的、由合適的塑料制成的導(dǎo)管。將避孕工具直至球(5)的附加物與在吊環(huán)(15)上固定的線(18)和與之連接的牽引桿和推進桿在無菌條件下放入，設(shè)備的球體(5)對由避孕工具及給藥器組成的給藥單元形成一個球終端。因為導(dǎo)菅的端頭是包覆了的，所以排除了在應(yīng)用時的初步損傷。另外直徑為4至5mm球形端部可以防止在使用時子宮底被穿透。避孕工具的使用對于專業(yè)人員來說是容易進行的。它可以在無菌條件下不需要麻醉進行，或者是對尚未生育的婦女繼續(xù)用藥或子宮頸擴張不引起痙攣性疼痛地進行。
實施例2.1將由50.0g的微?；淖笮兹仓Z酮和49.1g的乳糖與0.1g的滑潤劑的一種混合物壓制成直徑為2mm、具有拱形半徑為3mm的壓制件。將左旋甲炔諾酮-壓制件作為核心置入子宮體內(nèi)避孕器的球形部分(5)，且交替地置入球體(10-13)中，避孕器的基本體和尺寸如圖1所示，基本體是由5.0g硫酸鋇，35.0g高度分散的二氧化硅和60.0g催化的低溫硫化一型(LTV)-硅橡膠-雙組份物質(zhì)的混合物，在使之成型后緊接著通過在100℃、一小時的硫化作用制成。
塑料體的球表面是借助于吸附原理部分地和交替地用一種由0.1g角鯊胺和0.05g基于聚丙烯酸酯的聚合物構(gòu)成的混合物覆蓋(與用左旋甲炔諾酮-壓制件裝載交替)，以達到對于這種藥物所要求的釋放速度。
實施例2.2裝置如在實施例2.1那樣加工。
球的表面用由0.1g角鯊胺和0.06g羥基丙基纖維素/羧甲基纖維素構(gòu)成的混合物以不同的層次覆蓋，以達到對于藥物所要求的釋放速度。
在應(yīng)用前，所采用的聚合物，是以固體的形式存在，只是在體內(nèi)在體溫和體內(nèi)濕度的情況下才溶解，而且有效物質(zhì)是以所要求的時間和劑量釋放出來。
實施例3陰道環(huán)(圖3)另外一種類型是陰道環(huán)，此環(huán)如圖3所示，也是進行了改進。陰道環(huán)是由一個不含有效物質(zhì)的支撐環(huán)1、一個含有親脂有效物質(zhì)例如類甾醇激素的層2組成，并且層2置于支撐環(huán)(1)的連續(xù)溝槽內(nèi)。層2用沒有有效物質(zhì)的層3包上。所有的成分優(yōu)選在硅基材上制備。含有效物質(zhì)的層2的厚度與沒有有效物質(zhì)的層3的厚度之比約為5-50∶1。其結(jié)果是，對于親脂藥物可以獲得長時間的持續(xù)的均勻的釋放速度。與專業(yè)人員所熟悉的陰道環(huán)相比較這些顯示了本發(fā)明陰道環(huán)的優(yōu)越性。
一種親水的藥物可以與一種相對極性的聚合物作為混合物局部涂在層3上作為層4。
實施例3.1為了制造支撐環(huán)1，將下列成分徹底混合232.6g乙烯基聚二甲基硅氧烷，分子量為M=585417.4g四甲基四乙烯基環(huán)四硅氧烷25.0mg白金(混合物A1)193.8g乙烯基聚二甲基硅氧烷56.2g聚二甲基氫化硅氧烷(混合物B1)將A1和B1兩種混合物在一個靜止的混合器中均化，置入噴射鑄造機中，在100℃經(jīng)過60秒的時間硫化成具有圓截面的環(huán)。
硬度為45，延伸至斷裂為50％。
為制備含有親脂藥物的層2，將下列成分充分混合49.g乙烯基聚二甲基硅氧烷，M=81700.1g四甲基四乙烯基環(huán)四硅氧烷5.0mg 白金0.05g 左旋甲炔諾酮(混合物A2)48.6g 乙烯基聚二甲基硅氧烷，M=81701.4g 聚二甲基氫化硅氧烷0.05g左旋甲炔諾酮(混合物B2)將A2和B2兩種混合物在一個靜止混合器中均化，置入含有支撐環(huán)1的噴射鑄造機中，并且在100℃下經(jīng)過60秒的時間將支撐環(huán)1的外緣硫化。
這樣制成的陰道環(huán)在含有親脂藥物的層2部位用一個基于硅氧烷彈性體的層3噴灑。層3的層厚約為200μm。這個層與排列于其下的層2形成一種混合硫化橡膠體。
不含藥物的硅氧烷彈性體是由下列成分組成的42.5g 乙烯基聚二甲基硅氧烷，M=45615.7g聚二甲基氫化硅氧烷1.8g甲基四乙烯基環(huán)四硅氧烷50ppm 白金為制作含有親水藥物的層4，將下列成分進行充分混合，并部分地噴灑在層3上0.05g 聚丙烯酸酯聚合物0.1g角鯊胺實施例3.2陰道環(huán)按實施例3.1的方法加工。
層4是用由角鯊胺和羥基丙基甲基纖維素/羧甲基纖維素的混合物制成并涂上的。0.06g 羥基丙基甲基纖維素/羧甲基纖維素0.1g角鯊胺。
實施例4子宮頸應(yīng)用系統(tǒng)(圖4)這里涉及的是一種兩層的粘膜附著系統(tǒng)(見圖4)，這個系統(tǒng)控制由核心(1)親脂藥物和由層2的親水藥物的釋放。
為此目的，將由0.025g的微?；淖笮兹仓Z酮和基于硅的聚合物形成的混合物通過壓制，制成一個核心。所采用的混合物左旋甲炔諾酮與硅聚合物之比為50∶50。
下一個工作步驟是，借助粘附原理，用由0.1g角鯊胺和0.05g一種基于羧甲基纖維素/聚丙烯酸酯或羥基丙基纖維素/羥基乙烯基聚合物的粘著性聚合物形成的混合物和其它的聚合物組成的混合物作為第二層以這樣的方式部分地涂上，即對于這種藥物在所規(guī)定的時間內(nèi)達到所要求的釋放速度。這樣的容器的直徑為幾個毫米，長度為1-2厘米。
權(quán)利要求
1．一種組合物，它含有至少一種具有(a)避孕作用的化合物和/或一種具有(b)抗菌的和/或(c)抗病毒的作用的化合物，其中一種化合物也可以顯示所有三種特性，該組合物制成/涂敷于一個陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)。
2．一種組合物，它含有至少一種具有(a)避孕作用的化合物和/或一種具有(b)抗菌的和/或(c)抗病毒的作用的化合物，該組合物制成/涂敷于一個陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)。
3．按權(quán)利要求1的組合物，在其中釋放系統(tǒng)是一個子宮內(nèi)避孕器、一個子宮頸內(nèi)系統(tǒng)或者是一個陰道環(huán)。
4．按權(quán)利要求1的組合物，在其中具有避孕作用的化合物是一種孕激素和/或是一種競爭性黃體酮拮抗劑。
5．按權(quán)利要求4的組合物，在其中，具有避孕作用的化合物是選自下列化合物組中的一種孕激素甲地妊娠素黃體酮左旋甲炔諾酮醋酸氯羥甲烯孕酮醋酸氯地孕酮二氫螺孕內(nèi)酯炔諾酮醋酸炔諾酮諾孕酯(肟炔諾酯)去氧孕烯3-酮去氧孕烯或從中選出的一種混合物和由下列化合物組中選出的競爭性黃體酮拮抗劑17α-乙炔基-17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮(RU 38 486)(Z)-9,11α-二氫-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-6′-(3-吡啶基)-4′H-萘(naphth)[3′,2′,1′:10,9,11]雌-4,9(11)-二烯-3-酮(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮4′,5′-二氫-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-(4-乙?；交?-19,24-二去甲(Dinor)-17,23-環(huán)氧-17α-膽-4,9,20-三烯-3-酮4′,5′-二氫-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮或從中選出的一種混合物。
6．按權(quán)利要求1的組合物，在其中，具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物是由下列化合物組選出的角鯊胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-膽甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸鹽)3-乙?；?4-羥基苯甲酰基胍壬苯醇醚-9Cytokine肽抗生素1-芳基-2-咪唑基-烷基(硫代)醚C31G(烷基二甲基甘氨酸與烷基二甲基氨基氧化物的混合物)或從中選出的一種混合物。
7．按權(quán)利要求1的組合物，在其中，具有避孕作用的化合物(a)是左旋甲炔諾酮，具有(b)抗菌作用和/或(c)抗病毒作用的化合物是角鯊胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-膽甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸鹽)-7，釋放系統(tǒng)是一個子宮內(nèi)避孕器、一個子宮頸系統(tǒng)或者是一個陰道環(huán)。
8．一種陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)的應(yīng)用，它包含至少一種具有(a)避孕作用和/或具有(b)抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物，其中一種化合物也可以顯示所有三種特性，用于防止通過性傳播的疾病。
9．一種陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng)的應(yīng)用，該系統(tǒng)組合包含至少一種具有(a)避孕作用的化合物與一種具有(b)抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物，用于防止通過性傳播的疾病。
10．按權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中釋放系統(tǒng)是一個子宮內(nèi)避孕器、一個子宮頸系統(tǒng)或一個陰道環(huán)。
11．按權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中具有避孕作用的化合物是一種孕激素和/或一種競爭性黃體酮拮抗劑。
12．按權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中具有避孕作用的化合物是選自下列化合物組中的一種孕激素甲地妊娠素黃體酮左旋甲炔諾酮醋酸氯羥甲烯孕酮醋酸氯地孕酮二氫螺孕內(nèi)酯炔諾酮醋酸炔諾酮諾孕酯(肟炔諾酯)去氧孕烯3-酮去氧孕烯或從中選出的一種混合物和由下列化合物組選出的競爭性黃體酮拮抗劑17α-乙炔基-17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮(RU 38 486)(Z)-9,11α-二氫-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-6′-(3-吡啶基)-4′H-萘(naphth)[3′,2′,1′:10,9,11]雌-4,9(11)-二烯-3-酮(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮4′,5′-二氫-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-(4-乙?；交?-19,24-二去甲(Dinor)-17,23-環(huán)氧-17α-膽-4,9,20-三烯-3-酮4′,5′-二氫-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮或從中選出的一種混合物。
13．按權(quán)利要求8的組合物，其中具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物是由下列化合物組中選出角鯊胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-膽甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸鹽)3-乙?；?4-羥基苯甲?；胰杀酱济?9Cytokine肽抗生素1-芳基-2-咪唑基-烷基(硫代)醚C31G(烷基二甲基甘氨酸與烷基二甲基氨基氧化物的混合物)或從中選出的一種混合物。
14．按權(quán)利要求8的組合物，在其中，具有(a)避孕作用的化合物是左旋甲炔諾酮，具有(b)抗菌作用和/或(c)抗病毒作用的化合物是角鯊胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-膽甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸鹽)，釋放系統(tǒng)是一個子宮內(nèi)避孕器或是一個陰道環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物,它含有至少一種具有避孕作用的化合物和/或一種具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物,該組合物制成/涂敷于陰道內(nèi)、子宮內(nèi)或子宮頸內(nèi)的釋放系統(tǒng),還涉及這種釋放系統(tǒng)的應(yīng)用。
文檔編號A61F6/08GK1211193SQ97192207
公開日1999年3月17日 申請日期1997年2月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月12日
發(fā)明者K·斯托克曼, A·克利夫, K·霍夫曼, U·科克 申請人:舍林股份公司