專利名稱：二氟前列腺素衍生物及其使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在15位具有二個氟原子的含氟前列腺素衍生物和含有作為活性成分的該化合物的藥物，尤其是預(yù)防或治療眼病的藥物。
天然前列腺素(PG)是在體內(nèi)合成并在身體的各種組織中作為具有各種生物活性的局部激素而發(fā)揮細(xì)胞功能的生物活性物質(zhì)。PGF是一組天然前列腺素，已知在局部施用于眼時可降低眼內(nèi)壓并有望作為治療眼內(nèi)高壓或青光眼的藥物(美國專利No.4,599,353)。然而，它們對眼睛有刺激性，并存在充血和對角膜有傷害等引起炎癥的副作用的問題。因此，國內(nèi)外廣泛開展了對不具有這些副作用的PGF衍生物的開發(fā)研究。在ω鏈中具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的PGF衍生物也是已知的。Shielnshantz等報(bào)道了通過導(dǎo)入環(huán)狀結(jié)構(gòu)而修飾的具體的PGA、PGB、PGD、PGE和PGF衍生物，這些衍生物對眼睛的刺激性很小，也很少使眼睛充血(日本專利公開公報(bào)1996年第109132號)。用于局部治療青光眼和眼內(nèi)高壓的、含chloprostenol或fluprostenol類似物的眼用藥學(xué)組合物也已有報(bào)道(日本專利公開公報(bào)1995年第165703號)。
在上述文獻(xiàn)公開的化合物中，化合物13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α異丙酯(Latanoprost)具有優(yōu)異的藥學(xué)作用，含作為活性成分的Latanoprost的眼用溶液被用于在實(shí)際醫(yī)療場所治療青光眼和眼內(nèi)高壓。雖然Latanoprost對眼睛的刺激性很小，也很少使眼睛充血，但仍在刺激黑素生成和有效期方面存在改善余地。尤其是，Latanoprost刺激黑素生成，其引起虹膜黑素沉著的副作用(A.Alm等，Ophthalmology，Vol.102，No.12，1743-1752(1995))仍是有待解決的問題。
由于該原因，國內(nèi)外廣泛開展開發(fā)具有更多的與天然相同的生物活性和副作用更小的長效PGF衍生物的研究。
Bezglov等報(bào)道了15-氟-15-去氧-PGF2α，它是通過在天然PGF2α的15位導(dǎo)入氟原子而得到的，保持著其原來的骨架。據(jù)報(bào)道，15-氟-15-去氧-PGF2α具有顯著的藥學(xué)作用，如與天然的PGF2α相比，其收縮作用大100倍，對呼吸系統(tǒng)的平滑肌的松弛作用大1000倍，對消化和循環(huán)系統(tǒng)的平滑肌的作用相當(dāng)(lzv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Biol.，6,831(1989))。然而，尚無該化合物對眼病，尤其是對青光眼的藥學(xué)作用的任何報(bào)道。
除15-氟-15-去氧-PGF2α之外，尚不知其他在15位具有氟原子的前列腺素F衍生物。尤其是，尚無在15位具有二個氟原子的衍生物如15，15-二氟-15-去氧-PGF2α或它們的合成的報(bào)道。
本發(fā)明者合成了15，15-二氟-15-去氧-PGF2α及其新的衍生物，并測定了它們的生物活性以評估它們作為藥物的有用性。本發(fā)明者還測定了在ω鏈上具有取代的或未取代的芳氧基并通過修飾前列腺素的羧基或羥基而制得的15，15-二氟-15-去氧-PGF2α衍生物的生物活性以評估它們作為藥物的有用性。其結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，15，15-二氟-15-去氧-PGF2α及其衍生物在降低眼內(nèi)壓的作用方面優(yōu)于已知的天然PGF2α，且對眼睛基本無刺激，對眼組織如角膜、虹膜、結(jié)膜等也基本無影響，并具有長效。它們的特征在于，它們與Latanoprost相比，刺激黑素生成小得多而藥效則較長。
本發(fā)明涉及15，15-二氟-15-去氧-PGF2α及其衍生物和它們作為藥物的使用，尤其是作為治療眼病藥物的使用，本發(fā)明提供下式(I)的含氟前列腺素衍生物或它們的鹽、含作為活性成分的上述化合物的藥物；和含作為活性成分的上述化合物的預(yù)防或治療眼病的藥物
式中，A表示亞乙基、1，2-亞乙烯基、亞乙炔基、-OCH2-或-SCH2-，R1表示取代的或未取代的C3-8烷基、取代的或未取代的C3-8鏈烯基、取代的或未取代的C3-8炔基、取代的或未取代的C3-8環(huán)烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的芳氧基烷基，R2和R3各獨(dú)立地表示氫原子或?；?，或與Z一起形成單鍵，X表示-CH2-、-O-或-S-，Z表示-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6或-SR7，或與R2或R3一起形成單鍵，R4、R5、R6和R7各獨(dú)立地表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，由實(shí)線和虛線組成的雙線表示單鍵、順式雙鍵或反式雙鍵。
本發(fā)明的含氟前列腺素衍生物除在15位的二個氟原子之外，可以與天然型的相同(即，A為1，2-亞乙烯基、R1為正戊基、R2和R3均為氫原子、X為-CH2-、Z為-OH、雙線表示順式雙鍵的化合物)。然而，在本發(fā)明的含氟前列腺素衍生物中，優(yōu)選具有非天然型ω鏈的化合物(即，其中的A為1，2-亞乙烯基、R1表示正戊基的化合物)。尤其優(yōu)選R1表示除烷基之外的上述基團(tuán)之一的化合物。
在本發(fā)明中，作為預(yù)防或治療對象的眼病最好是青光眼或眼內(nèi)高壓。
在下面的描述中，“低級”有機(jī)基團(tuán)是指1-6個碳原子的有機(jī)基團(tuán)。優(yōu)選的低級有機(jī)基團(tuán)是1-4個碳原子的有機(jī)基團(tuán)。
“烷基”可以是直鏈的或支鏈的，除非另有說明，優(yōu)選低級烷基。具體例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“鏈烯基”最好是低級鏈烯基，除非另有說明，更優(yōu)選具有2-6個碳原子和一個不飽和基團(tuán)的直鏈或支鏈鏈烯基。具體例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
“炔基”最好是低級炔基，除非另有說明，更優(yōu)選具有2-6個碳原子和一個不飽和基團(tuán)的直鏈或支鏈炔基。具體例子包括1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、3-戊炔基和4-己炔基。
作為“烷氧基”，雖然可使用各種各樣的常用的烷氧基，但優(yōu)選低級烷氧基，更優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。具體例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“芳基”是指一價(jià)芳族烴基，它可具有取代基(如低級烷基、鹵原子、鹵代烷基、低級烷氧基或低級烷氨基)，優(yōu)選苯基或其衍生物。例子包括苯基、甲苯基、鹵代苯基(如氯苯基、氟苯基或溴苯基)、二鹵代苯基(如二氯苯基、二氟苯基或二溴苯基)、三鹵代苯基(如三氯苯基、三氟苯基或三溴苯基)、鹵代烷基苯基(如三氟甲基苯基)、烷氧基苯基(如甲氧基苯基或乙氧基苯基)、二烷氧基苯基(如二甲氧基苯基或二乙氧基苯基)或三烷氧基苯基(如三甲氧基苯基或三乙氧基苯基)。
“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中作為取代基的芳基可如上所述，烷基的碳原子數(shù)最好是1-4個。具體例子包括芐基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基。
“環(huán)烷基”是指未取代的或取代的3-8元環(huán)烷基，當(dāng)有取代時，可具有低級烷基、鹵原子或烷氧基作為取代基。例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)戊基、二甲基環(huán)己基、氯環(huán)己基或二氯環(huán)己基。
“鹵代烷基”是指具有至少一個鹵原子的低級鹵代烷基。例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或溴甲基。
“酰基”是指通過從一個羧酸中從其所有羧基中除去羥基而得到的一價(jià)或多價(jià)基團(tuán)。羧酸的例子包括取代的或未取代的脂族羧酸、碳環(huán)羧酸或雜環(huán)羧酸。碳環(huán)羧酸的例子包括取代的或未取代的脂環(huán)族羧酸或芳香族羧酸。
在式(1)的含氟前列腺素衍生物(以下稱含氟前列腺素衍生物(I))中，從生物活性和物理性能的角度出發(fā)，優(yōu)選下述化合物。
作為A，優(yōu)選1，2-亞乙烯基或亞乙基，1，2-亞乙烯基包括順式或反式1，2-亞乙烯基。尤其優(yōu)選反式1，2-亞乙烯基。當(dāng)為-OCH2-或-SCH2-時，氧原子或硫原子最好結(jié)合在環(huán)上。
作為X，尤其優(yōu)選-CH2-。
由實(shí)線和虛線組成的雙線最好是順式雙鍵。
R1最好是與天然PGF2α的ω鏈部分一致的有機(jī)基團(tuán)(當(dāng)其余部分不是天然型時)或與各種合成PGF2α中的任一個的ω鏈部分一致的有機(jī)基團(tuán)。這些有機(jī)基團(tuán)例如包括C3-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8炔基、C3-8環(huán)烷基、芳烷基、具有苯基等芳基的芳氧基，和具有各種取代基的這些基團(tuán)。
烷基可具有環(huán)烷基等環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)作為取代基，鏈烯基和炔基可具有芳基或環(huán)烷基等環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)作為取代基。例如，R1可以是環(huán)烷基取代的烷基、環(huán)烷基取代的鏈烯基或芳基取代的鏈烯基。而且，它可以是具有被導(dǎo)入來置換烷基等直鏈有機(jī)基團(tuán)的碳原子的氧原子或硫原子的有機(jī)基團(tuán)、或者具有導(dǎo)入在直鏈有機(jī)基團(tuán)的二個碳原子之間的亞環(huán)烷基或亞芳基環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)的有機(jī)基團(tuán)。此外，環(huán)烷基、芳烷基、芳氧基和具有這樣的基團(tuán)作為取代基的有機(jī)基團(tuán)可在環(huán)部分具有烷基等直鏈有機(jī)基團(tuán)作為取代基。R1中的取代基除上述取代基之外，包括鹵原子、含氧原子的取代基、含硫原子的取代基、含氮原子的取代基等。
當(dāng)R1是取代的或未取代的直鏈基團(tuán)時，尤其優(yōu)選C5-6直鏈烷基、C5-6直鏈鏈烯基和C5-6直鏈炔基以及被一個或二個甲基取代的這些基團(tuán)。作為R1的具體的直鏈基團(tuán)包括下述基團(tuán)正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、1-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基戊基、2-甲基己基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-3-己烯基、1，1-二甲基-3-戊烯基、1，1-二甲基-3-己烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-己烯基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-己炔基、1，1，-二甲基-3-戊炔基和1，1-二甲基-3-己炔基。其中，優(yōu)選正戊基、2-甲基己基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基和1，1-二甲基-3-己炔基。
作為R1的取代的或未取代的環(huán)烷基最好是C3-8環(huán)烷基、或被至少一個低級烷基取代的這樣的環(huán)烷基。尤其優(yōu)選的是未取代的環(huán)戊基、未取代的環(huán)己基、C1-4烷基取代的環(huán)戊基、或C1-4烷基取代的環(huán)己基。
作為R1的取代的或未取代的芳烷基最好是含例如苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或萘環(huán)并可被例如鹵原子、鹵代烷基、烷氧基或羥基取代的芳烷基。芳烷基的烷基部分(即，亞烷基)的碳原子數(shù)最好為1-4。尤其優(yōu)選的芳烷基是被苯基取代的C1-2烷基或被具有一個或二個低級烷基取代的苯基取代的C1-2烷基。
具體地說，優(yōu)選苯甲基、2-苯基乙基、3-甲基苯甲基、2-(3-甲基苯基)乙基、3-三氟甲基苯甲基、2-(3-三氟甲基苯基)乙基、3-氯苯基甲基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(3，5-二氯苯基)乙基和2-(3，4-二氯苯基)乙基。
作為R1的取代的或未取代的芳氧基烷基最好是含例如苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或萘環(huán)并在芳基部分具有例如鹵原子、鹵代烷基、烷氧基或羥基作為取代基的芳氧基烷基。芳基部分最好是未取代的或被1-3個鹵原子或鹵代烷基取代的苯基。被芳氧基取代的烷基部分的碳原子數(shù)最好為1-3個。
優(yōu)選的芳氧基烷基的具體例子包括苯氧基甲基、3-氯苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、3-三氟甲基苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基、3，4-二氯苯氧基甲基、3，5-二氟苯氧基甲基、3，4-二氟苯氧基甲基、3，5-二(三氟甲基)苯氧基甲基和3，4-二(三氟甲基)苯氧基甲基。
作為R1，除上述的那些之外，被上述環(huán)烷基取代的C1-4烷基是取代的烷基類型中的優(yōu)選化合物。作為這樣的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，作為這樣的烷基，優(yōu)選C1-2烷基。具體例子包括環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊基乙基和環(huán)己基甲基。
作為R1，更優(yōu)選的是上述取代的或未取代的芳氧基烷基。其中，優(yōu)選取代或未取代的苯氧基甲基、3-氯苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基或3，4-二氯苯氧基甲基。
R2和R3各獨(dú)立地表示氫原子或?；?，或者如下所述，形成單鍵。最好R2和R3均為氫原子，或者，R2和R3中的一個為酰基，另一個為氫原子。當(dāng)它們中僅一個為?；鶗r，最好R2是?；?。R2和R3中至少一個是?；幕衔锟捎米髑绑w藥物，因?yàn)樗鼈冊隗w內(nèi)水解成生物活性的化合物。作為?；?，優(yōu)選C2-20酰基，尤其優(yōu)選脂族烴類C2-20?；Ｓ绕涫荝2或R3中的一個是至少4個碳原子的脂族直鏈烴類?；暮傲邢偎匮苌锟捎米髦苄愿纳频那绑w藥物。
Z是-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6、-SR7或與R2或R3一起表示單鍵，與R2或R3一起表示單鍵是指Z為OH、R2或R3為氫原子的化合物(在α鏈末端具有羧基、在9位或11位具有羥基的化合物)通過羧基和羥基的酯化，在α鏈的末端與9或11位之間形成酯而環(huán)化。這些具有酯鍵的環(huán)狀化合物在體內(nèi)水解成生物活性的化合物，因此可用作前體藥物。
-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6和-SR7表示的基團(tuán)中的R4-R7可以是氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和芳烷基。烷基、鏈烯基、炔基和芳烷基的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，并可具有各種取代基，如鹵原子等。環(huán)烷基、芳基和芳烷基可在環(huán)上具有烷基或其他取代基。這些取代基的例子包括上面R1中所述的取代基。
作為R4-R7的烷基、鏈烯基和炔基的碳原子數(shù)宜至多20個，最好至多8個。這些直鏈烴基的具體例子包括下述基團(tuán)。作為烷基，例如可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、1-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基戊基和2-甲基己基。
作為鏈烯基；例如可以是烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-3-己烯基、1，1-二甲基-3-戊烯基和1，1-二甲基-3-己烯基。
作為炔基，例如可以是炔丙基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、1，1-二甲基-3-戊炔基和1，1-二甲基-3-己炔基。
作為取代的烷基，例如可以是鹵原子取代的烷基或環(huán)烷基取代的烷基。鹵原子取代的烷基的碳原子數(shù)最好至多6個，環(huán)烷基取代的烷基的烷基部分的碳原子數(shù)最好為1-2個。作為鹵原子取代的烷基，例如可以是例如三氟甲基或五氟乙基。作為環(huán)烷基取代的烷基，例如可以是環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。
環(huán)烷基的碳原子數(shù)最好至多10個。具體例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2，2-二甲基環(huán)丙基、3-環(huán)戊烯基、3-環(huán)己烯基和環(huán)辛基。
作為芳基，優(yōu)選取代的或未取代的苯基。作為取代基，優(yōu)選烷基(最好碳原子數(shù)至多4個)、鹵代甲基、鹵原子、烷氧基、?；?、酰氨基或硝基。芳基的具體例子包括苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-乙?；交?、4-苯甲?；交?、4-乙?；被交?-苯甲?；被交?、3-硝基苯基和4-硝基苯基。
作為芳烷基，優(yōu)選由至多4個碳原子(最好1或2個碳原子)的烷基部分和苯基組成的芳烷基。苯基可被烷基(最好具有至多4個碳原子)、鹵代甲基、鹵原子、烷氧基、?；Ⅴ０被?、硝基等取代。芳烷基的烷基部分可以是支鏈的。具體例子包括芐基、苯乙基、二苯基甲基、3-甲基苯甲基、3-氯苯甲基、3-氟甲基苯甲基、3-溴苯甲基、3-三氟甲基苯甲基、1-(3-甲基苯基)乙基、1-(3-氯苯基)乙基、1-(3-三氟甲基苯基)乙基、1-(3-氟苯基)乙基。1-(3-溴苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(3-氯苯基)乙基、2-(3-三氟甲基苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-溴苯基)乙基、1-甲基-2-(3-甲基苯基)乙基、1-甲基-2-(3-氯苯基)乙基、1-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基、1-甲基-2-(3-氟苯基)乙基和1-甲基-2-(3-溴苯基)乙基。
R4-R7最好各為取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基，作為取代基，優(yōu)選鹵原子或結(jié)合在環(huán)上的至多4個碳原子的烷基。尤其優(yōu)選的R4-R7是烷基，作為R6，尤其優(yōu)選鹵代烷基。
Z最好是-OR4表示的基團(tuán)。Z中的R4最好是氫原子或C1-20烴基，如烷基、環(huán)烷基或芳烷基等。R4為烴基的化合物可用作前體藥物，因?yàn)樗鼈冊隗w內(nèi)水解成生物活性的化合物?？赏ㄟ^適當(dāng)選擇烴基來改善化合物的脂溶性。作為Z，尤其優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基異丁氧基環(huán)己氧基和芐氧基。
本發(fā)明的具有羧基等酸性基團(tuán)的含氟前列腺素衍生物，如Z為羥基的那些，可呈與堿形成鹽的形式。同樣地，當(dāng)本發(fā)明的化合物具有氨基等堿性基團(tuán)時，可呈與酸形成鹽的形式。與堿形成的鹽包括鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽以及銨鹽，如未取代的銨鹽、烷基取代的銨鹽等。與酸形成的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽等無機(jī)鹽以及乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽和對甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽。
本發(fā)明的含氟前列腺素衍生物可通過與制備前列腺素F2α的一般方法類似的方法進(jìn)行合成。例如，首先，將ω鏈導(dǎo)入原料Corey內(nèi)酯中，通過氟化使所得烯酮轉(zhuǎn)換成在15位具有二個氟原子的含ω鏈的Corey內(nèi)酯。然后將內(nèi)酯還原成鄰位羥基內(nèi)醚，接著通過Wittig反應(yīng)導(dǎo)入α鏈單元(若需要，可將羥基?；虺チu基的保護(hù)基)，產(chǎn)生本發(fā)明的含氟前列腺素衍生物。在導(dǎo)入α鏈單元后，可接著將羧基轉(zhuǎn)換成酯、酰胺、磺酰胺或硫酯，若需要，可除去羥基的保護(hù)基或?qū)⒘u基酰化，產(chǎn)生本發(fā)明的含氟前列腺素衍生物。
具體地說，含氟前列腺素衍生物(I)可例如通過下述方法進(jìn)行將含ω鏈的酮(2)氟化，產(chǎn)生在15位具有二個氟原子的含ω鏈的Corey內(nèi)酯(3)，再將內(nèi)酯(3)還原成鄰位羥基內(nèi)醚(4)，并使鄰位羥基內(nèi)酯(4)與正膦(5)反應(yīng)，導(dǎo)入α鏈單元。正膦(5)可由鏻鹽(6)制得。由于不要求起始原料具有與所得的含氟前列腺素衍生物(1)相同的構(gòu)型，下列式(2)-(4)并不指定結(jié)合在環(huán)戊烷環(huán)上的取代基的構(gòu)型。在式(5)和(6)中，R8是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基或二烷基氨基，Y是鹵原子，如氯原子、溴原子或碘原子。
上面顯示的酮除具有作為R1的特定的取代基的那些之外，均為已知化合物。具有作為R1的特定的取代基的新的酮可通過與其他已知酮的類似方法加以制備。例如，這些酮可通過3-取代的-2-氧代丙基膦酸二烷基酯與具有甲?；腃orey內(nèi)酯反應(yīng)而制得。
已知有各種方法可將酮氟化使其轉(zhuǎn)換成在15位具有二個氟原子的含ω鏈的Corey內(nèi)酯，例如，在惰性溶劑中使用各種親核性氟化劑。
當(dāng)作為起始原料的酮具有易在氟化過程中氟化的官能團(tuán)時，最好先用保護(hù)基保護(hù)官能團(tuán)。例如，當(dāng)R3是氫原子時，最好在15位羰基的氟化過程中用保護(hù)基將R3保護(hù)起來，然后除去保護(hù)基。
保護(hù)基例如包括三有機(jī)基硅烷基、?；?、烷基、芳烷基和環(huán)醚基。保護(hù)作為起始原料的酮的11位羥基的酰基可以與作為含氟前列腺素衍生物(1)的R3的?；嗤虿煌＞哂信c用作保護(hù)基的?；煌孽；暮傲邢偎匮苌?1)可通過除去保護(hù)基，然后導(dǎo)入不同的?；频谩?br>
三有機(jī)基硅烷基是具有三個結(jié)合在硅原子上的烷基、芳基、芳烷基或烷氧基等有機(jī)基的基團(tuán)。尤其優(yōu)選的三有機(jī)基硅烷基是其所具有的三個基團(tuán)中至少一個選自低級烷基和芳基。具體地說，例如優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三乙基硅烷基、三苯基硅烷基或三異丙基硅烷基。
作為?；瑑?yōu)選乙?；?、三氟乙?；?、新戊?；?、苯甲?；?qū)Ρ交郊柞；?，作為環(huán)醚基，優(yōu)選四氫吡喃基或四氫呋喃基。作為可具有取代基的烷基或芳烷基，例如可以是甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基烷基以及芐基、甲氧基芐基或三苯甲基。
可用常規(guī)方法將上述羥基的保護(hù)基轉(zhuǎn)換成羥基。例如，可用出版物如丸善出版社出版的“新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座·14·有機(jī)化合物的合成和還原(I)、(II)和(V)”和T.W.Greene著、J.Wiley&Sons公司出版的“Protective Groups inOrganic Synthesis”中揭示的方法將羥基保護(hù)基輕易地轉(zhuǎn)換成羥基。
將作為起始原料的15位上具有羰基的酮氟化成15位上具有二個氟原子的含ω鏈的Corey內(nèi)酯的方法使用氟化劑。氟化最好在惰性溶劑中進(jìn)行，可有堿存在。氟化反應(yīng)的溫度通常在-150℃至100℃，最好在-80℃至60℃。氟化劑的使用量通常相對于每重量份作為起始原料的酮，為0.5-20重量份，最好為1-5重量份。對在將作為起始原料的15位上具有羰基的酮氟化成15位上有二個氟原子的含ω鏈的Corey內(nèi)酯的方法中使用的氟化劑無特殊限制，可使用已知的或常用的親核性氟化劑。例如，揭示在出版物如Tomoya Kitazume、Takashi Ishihara和Takeo Taguchi著、Kodarsha Scieatifc出版的“Fluorine Chemstry”中揭示的親核性氟化劑。
具體地說，例如可以是二烷基氨基三氟化硫衍生物、四氟苯基正膦、氟代烷基胺類試劑如二乙胺-三氟氯乙烷加合物和二乙胺-六氟丙烯加合物等、氟化氫-胺配合物如HF-吡啶和HF-三乙胺等、四氟化硅、四氟化硫、金屬氟化物如氟化鉀、氟化銫和氟化銀等、以及銨鹽和鏻鹽如氟化四丁銨、氟化四乙銨和氟化四丁鏻等。
可用這些親核性氟化劑將羰基直接氟化。可在為改善其反應(yīng)性或抑制副反應(yīng)而將酮轉(zhuǎn)換成其衍生物如肟、腙、硫縮醛或重氟基化合物等之后將羰基氟化。例如，可使用Olah等的方法(Synlett 1990，594，Synlett 1994，425)、Katzenellenbogen等的方法(J.Org.Chem.，51，3508(1986))、Hiyama等的方法(Synlett 1991，909)和Fujisawa等的方法(J.Fluorine Chem.，71，9(1995))。
考慮到得率和選擇性，最好用親核性氟化劑進(jìn)行羰基的氟化，尤其優(yōu)選的親核性氟化劑是二烷基氨基三氟化硫衍生物，具體地說，優(yōu)選嗎啉基三氟化硫、哌啶基三氟化硫、二乙基氨基三氟化硫、二甲基氨基三氟化硫等。作為惰性溶劑，優(yōu)選含鹵溶劑、醚類溶劑、烴類溶劑、酯類溶劑、極性溶劑和它們的混合物。惰性溶劑的使用量相對于每重量份的酮，通常為2-500重量份，最好為5-100重量份。
優(yōu)選的含鹵溶劑是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和二氯五氟丙烷。
優(yōu)選的醚類溶劑是乙醚、四氫呋喃〔THF〕、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和叔丁基·甲基醚。
優(yōu)選的烴類溶劑是己烷、甲苯、苯、戊烷、二甲苯和石油醚。
優(yōu)選的酯類溶劑是乙酸乙酯和乙酸丁酯。
優(yōu)選的極性溶劑是二甲亞砜、六甲基磷酰胺〔HMPA〕、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2〔1H〕-嘧啶酮〔DMPU〕、1，3-二甲基-2-咪唑酮〔DMI〕和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺〔TMEDA〕(方括號中的是縮寫)。
尤其優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和甲苯。
作為用于氟化的堿，優(yōu)選胺如叔胺和芳香族胺等以及堿金屬和堿土金屬的鹽。具體地說，例如可以是三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
將通過上述氟化得到的內(nèi)酯還原成鄰位羥基內(nèi)醚。還原時，通常在惰性溶劑中使用還原劑。例如，可使用出版物如丸善出版社出版的“新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座·15·氧化和還原(II)”和“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座·26有機(jī)合成VIII，非對稱合成、還原、糖和標(biāo)記化合物，第四版”中揭示的方法。在還原中，還原劑的使用量相對于每當(dāng)量的內(nèi)酯，為0.01-50當(dāng)量，最好為1-20當(dāng)量。反應(yīng)溫度宜為-150℃至100℃，最好為-80℃至0℃。
作為還原劑，例如可以是二異丁基氫化鋁〔DIBAH〕、二烷基烷氧基鋁、氫化鋰鋁、三丁基氫化錫、三苯基氫化錫、三乙基甲硅烷、三氯甲硅烷、二甲基苯基甲硅烷、二苯基甲硅烷、硼氫化鈉、三甲氧基硼氯化鈉、三仲丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰、三戊基硼氫化鋰(lithiumtrisiamyborohydride)、三戊基硼氫化鉀(potassium trisiamyborohydride)、硼氫化鋅、硼氫化鈣、三烷氧基氫化鋰鋁、二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、乙硼烷、二戊基甲硼烷(disiamylborane)、叔己基甲硼烷(thexylborane)和9-硼代二環(huán)〔3.3.1〕壬烷。優(yōu)選二異丁基氫化鋁〔DIBAH〕、二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、二戊基甲硼烷(disiamylborane)和三仲丁基硼氫化鋰。
作為用于還原的惰性溶劑，優(yōu)選醚類溶劑、烴類溶劑、極性溶劑或它們的混合物。醚類溶劑、烴類溶劑和極性溶劑的具體例子是在上面的氟化反應(yīng)中所具體描述的那些。其中尤其優(yōu)選乙醚、THF、叔丁基·甲基醚和甲苯。對通過還原而產(chǎn)生的鄰位羥基內(nèi)醚的構(gòu)型無特殊限制。
如上所述，在堿的存在下于惰性溶劑中由相應(yīng)的鏻鹽產(chǎn)生正膦。通常不將正膦分離而直接用于與鄰位羥基內(nèi)醚的Wittig反應(yīng)。對由需要的鏻鹽制備正膦而言，例如可使用出版物如丸善出版社出版的“新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座·14·有機(jī)化合物的合成和還原(I)”和“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座·19·有機(jī)合成I，烴和鹵素化合物，第四版”中揭示的方法以及Schaaf等的方法(J.Med Chem.，22，1340(1979))。
正膦或鏻鹽中的Z通常是羥基(即，OR4’其中R4是氫原子)，雖然它可以是上面就Z描述的那些中的任一個。在這樣的情況下，正膦與鄰位羥基內(nèi)醚的反應(yīng)產(chǎn)生其中的Z為羥基的含氟前列腺素衍生物。為得到其中的Z不是羥基的含氟前列腺素衍生物，最好將含氟前列腺素衍生物的Z由羥基轉(zhuǎn)換成不同的基團(tuán)?？捎烧⒒蚱渚哂辛u基以外的基團(tuán)作為Z的前體制備其中的Z不是羥基的含氟前列腺素衍生物。
其中的Z為-NHCOR5或-NHSO2R6的鏻鹽轉(zhuǎn)換成正膦時，有時會伴隨結(jié)合在-NHCOR5或-NHSO2R6中的氮原子上的氫原子被金屬離子置換。結(jié)果，在這樣的情況下，所得正膦與鄰位羥基內(nèi)醚的Wittig反應(yīng)產(chǎn)物也在相應(yīng)的部位具有金屬離子。該金屬離子被歸因于在將鏻鹽轉(zhuǎn)換成正膦時所用的堿中的金屬離子(具體地說，是堿金屬離子或堿土金屬離子)。金屬離子最終通過水解或其他方法被氫原子置換。
鏻鹽的例子例如包括下述化合物。這些鏻鹽產(chǎn)生相應(yīng)的正膦。
(4-羧丁基)三苯基溴化鏻；(4-羧基-3-氧雜丁基)三苯基溴化鏻；〔4-(N-甲磺酰)氨基甲?；』橙交寤l；〔4-(N-苯甲?；?氨基甲酰基丁基〕三苯基溴化鏻；
(4-羧丁基)三(鄰甲苯基)溴化鏻；(4-羧丁基)三(間甲苯基)溴化鏻；和(4-羧丁基)三(對甲苯基)溴化鏻。
正膦的使用量相對于每當(dāng)量的鄰位羥基內(nèi)醚，通常為0.1-20當(dāng)量，最好為1-10當(dāng)量。鄰位羥基內(nèi)醚與正膦的反應(yīng)歸類為所謂的Wittig反應(yīng)。在本發(fā)明的鄰位羥基內(nèi)醚與正膦的反應(yīng)中可使用普通的Wittig反應(yīng)條件。尤其是，最好在惰性溶劑中于堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常為-150℃至200℃，最好為-80℃至100℃。
堿的使用量相對于每當(dāng)量鄰位羥基內(nèi)醚，通常為1-20當(dāng)量，最好為2-10當(dāng)量。考慮到結(jié)合在作為正膦前體的鏻鹽的磷原子α位的碳原子上的氫原子的酸度和所得正膦的穩(wěn)定性，應(yīng)使用適當(dāng)類型的堿。例如可從下述堿中選擇這樣的堿氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯、1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯、叔丁醇鉀、氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環(huán)己基氨基化鋰、異丙基環(huán)己基氨基化鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰、二(三甲硅烷基)氨基化鋰、二乙基氨基化鈉、二(三甲硅烷基)氨基化鈉、3-氨基丙基氨基化鉀、二(三甲硅烷基)氨基化鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲基亞磺?；谆c(sodiummethylsulfinylmethylide)、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰、萘基鋰(lithium naphthalenide)、聯(lián)苯基鋰(lithium biphenylide)和三苯甲基鈉。
在這些堿中，優(yōu)選碳酸鉀、叔丁醇鉀、氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環(huán)己基氨基化鋰、異丙基環(huán)己基氨基化鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰、二(三甲硅烷基)氨基化鋰、二乙基氨基化鈉、二(三甲硅烷基)氨基化鈉、3-氨基丙基氨基化鉀、二(三甲硅烷基)氨基化鉀和甲基亞磺酰基甲基鈉。尤其優(yōu)選叔丁醇鉀、二(三甲硅烷基)氨基化鈉、二(三甲硅烷基)氨基化鉀和甲基亞磺?；谆c。
作為惰性溶劑，優(yōu)選醚類溶劑、烴類溶劑、極性溶劑、含水溶劑、醇類溶劑或這些溶劑的混合物。惰性溶劑的使用量相對于每重量份的鄰位羥基內(nèi)醚，通常為5-1000重量份，最好為10-100重量份。作為醚類溶劑、烴類溶劑和極性溶劑的具體例子，優(yōu)選在上面的氟化反應(yīng)中所具體描述的那些醚類溶劑、烴類溶劑和極性溶劑。作為含水溶劑，優(yōu)選水或水與醇類溶劑的溶劑混合物。作為醇類溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、叔丁醇和叔戊醇。尤其優(yōu)選的溶劑是乙醚、THF、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基·甲基醚和甲苯。
若需要，可將所得含氟前列腺素衍生物的Z轉(zhuǎn)換成不同種類的Z。例如，可根據(jù)需要用常規(guī)方法將其中的Z為羥基的含氟前列腺素衍生物轉(zhuǎn)換成酯、羧酸鹽、酰胺、磺酰胺或硫酯。
酯化Z可使用普通的方法如丸善出版社出版的“新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座·14·有機(jī)化合物的合成和反應(yīng)(II)”等出版物中揭示的方法。例如可以是通過與醇或酚的縮合而進(jìn)行的酯化、用O-烷化劑而進(jìn)行的酯化、用烯烴或炔而進(jìn)行的酯化、用硫酸二烴酯或鹵化烴而進(jìn)行的酯化。
轉(zhuǎn)換成酰胺或磺酰胺時，可使用Tithereley等的方法(J.Chem.Soc.，85，1673(1904))、Lynch等的方法(Can.J.Chem.，50，2143(1972))、Davidson等的方法(J.Am.Chem.Soc.，80，376(1958))等?；蛘?，可將羧酸轉(zhuǎn)換成酰鹵或反應(yīng)性酯，然后與酰胺或磺酰胺縮合，或者使羧酸與胺反應(yīng)，產(chǎn)生酰胺，然后酰化或磺?；?。
將Z轉(zhuǎn)換成硫酯時，可使用出版物如丸善出版社出版的“新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座·14·有機(jī)化合物的合成和反應(yīng)(III)”和T.W.Greene著、J.Wiley&Sons公司出版的“Proteetive Groups in Organic Synthesis”中揭示的方法。例如，可使用包含將羧酸轉(zhuǎn)換成酰鹵或反應(yīng)性酯然后與硫醇反應(yīng)的方法。
下面給出式(I)化合物的具體例子，但本發(fā)明的化合物并不限于這些具體例子。
15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α異丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、
16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫前列腺素F2α異丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-1 5，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15--二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-1 3，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯、15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜前列腺素F2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜前列腺素F2α異丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯、15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；傲邢偎谾2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；傲邢偎谾2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基前列腺素F2α異丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、
16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-9-新戊?；?18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯、15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；傲邢偎谾2α甲酯、15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基前列腺素F2α乙酯、15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；傲邢偎谾2α異丙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊酰基-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯、17-苯基-15-去氧-15，1 5-二氟-11-新戊?；?18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?18，19，20-三去甲前列腺素F2α乙酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-11-新戊?；?18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α1，9-內(nèi)酯、15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α1，11-內(nèi)酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-內(nèi)酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-內(nèi)酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-內(nèi)酯、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-內(nèi)酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-內(nèi)酯、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，1 8，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-內(nèi)酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-內(nèi)酯、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-內(nèi)酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，9-內(nèi)酯、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α1，11-內(nèi)酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α1，9-內(nèi)酯、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α1，11-內(nèi)酯、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫前列腺素F2α、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-18，19，20-三去甲前列腺素F2α、15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜前列腺素F2α、16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-3-氧雜-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-3-氧雜-18，19，20-三去甲前列腺素F2α、N-甲磺?；?15-去氧-15，15-二氟前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺?；?16-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺?；?16-(3，4-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺?；?16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺?；?16-(3-三氟甲基苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、N-甲磺?；?16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酰胺、和N-甲磺?；?17-苯基-15-去氧-15，15-二氟-18，19，20-三去甲前列腺素F2α甲酰胺。
式(I)的含氟前列腺素衍生物在其結(jié)構(gòu)中具有不對稱碳原子，因此，具有各種立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明的含氟前列腺素衍生物包括所有的這些立體異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明的化合物(含氟前列腺素衍生物和它們的鹽)在降低眼內(nèi)壓的效果上優(yōu)于已知的天然PGF2α。它們幾乎對眼睛無刺激，對角膜、虹膜和結(jié)膜等眼組織的影響很小。而且，它們在水解和氧化等代謝過程中不易分解，在體內(nèi)穩(wěn)定。它們還容易滲透角膜并容易被眼睛吸收。由于這些原因，它們作為藥物非常有用。此外，它們沒有現(xiàn)有的PGF2α衍生物所存在的刺激黑素生成的問題，它們幾乎不會刺激黑素生成。因此，本發(fā)明的藥物可有效地用作治療劑，尤其是青光眼或眼內(nèi)高壓的治療劑。
本發(fā)明的藥物以本發(fā)明的化合物作為活性成分，通常例如以滴入形式施用于眼睛。作為其劑型，例如可以是滴眼劑和眼用軟膏等外用制劑以及注射液，可使用常用技術(shù)來對本發(fā)明的化合物進(jìn)行配方。例如，配制滴眼劑時，可根據(jù)需要使用氯化鈉和濃甘油等等滲液、磷酸鈉和乙酸鈉等緩沖劑、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(以下稱吐溫-80)、硬脂酸-40-聚烴氧基酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油等表面活性劑、檸檬酸鈉和乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑以及苯扎氯銨和對羥基苯甲酸酯類等防腐消毒劑來制備本發(fā)明的藥物。pH應(yīng)在眼用藥物可接受的范圍內(nèi)，最好為4-8。
劑量取決于患者的癥狀和年齡以及劑型，當(dāng)劑型為眼用溶液時，其施用于眼睛的濃度為0.0001-1％(w/v)，最好為0.0005-0.5％(w/v)，每日一次或二次。
下面，結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作更詳細(xì)地描述。然而，本發(fā)明并不受這些具體實(shí)施例的限制。在實(shí)施例1-21中，制備本發(fā)明的化合物。實(shí)施例22舉例說明本發(fā)明藥物的配制，在實(shí)施例23中，展示了本發(fā)明藥物的藥理試驗(yàn)。實(shí)施例1(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-4-(3-氯苯氧基)-3.-羰基-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制備用冰冷卻下，往26.5g 2-羰基-3-(3-氯苯氧基)丙基膦酸二甲酯在THF(260ml)中的溶液中加入3.39g氯化鋰和10.9ml三乙胺。攪拌15分鐘后，加入(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰基-7-苯甲酰氧基-2-氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮在二氯甲烷(65ml)中的溶液。在0℃攪拌1小時后，將反應(yīng)液傾至飽和氯化銨水溶液/乙酸乙酯為1/1的混合液中，讓所得混合物分離。用乙酸乙酯提取水層，將合并的有機(jī)層干燥，濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1/3-2/1)純化濃縮物，得到19.8g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.2-2.9(m，6H)，4.67(s，2H)，5.09(m，1H)，5.34(m，1H)，6.56(d，J＝15.9Hz，1H)，6.73-6.97(m，4H)，7.18(m，1H)，7.44(m，2H)，7.58(m，1H)，7.97(m，2H).實(shí)施例2(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制備在0℃，往5.00g實(shí)施例1中制得的烯酮在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入19.8g嗎啉代三氟化硫。將所得混合物在室溫?cái)嚢?80小時，然后傾至飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯2/1)純化提取物，得到3.47g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.2-3.0(m，6H)，4.13(m，2H)，5.09(m，1H)，5.30(m，1H)，5.87(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.15(m，1H)，6.72(m，1H)，6.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.18(m，1H)，7.41(m，2H)，7.55(m，1H)，7.96(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-104.1(m).實(shí)施例3(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-羥基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制備將3.47g實(shí)施例2中制得的氟化物溶解在40ml甲醇中，加入645mg碳酸鉀。將混合物在室溫?cái)嚢?小時。用乙酸將pH調(diào)整至約7后，加水，用乙酸乙酯提取混合物。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1/2-2/3)純化提取物，得到2.69g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.8(m，6H)，4.09-4.21(m，3H)，4.95(m，1H)，5.84(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.07(m，1H)，6.81(m，1H)，6.91(m，1H)，7.01(m，1H)，7.23(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).實(shí)施例4(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-3，7-二羥基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷的制備在-78℃，往1.57g實(shí)施例3中制得的(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-羥基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮在THF(50ml)中的溶液中，加入二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1M，17.5ml)，攪拌混合物30分鐘。加入水(20ml)和1N鹽酸(40ml)，用乙酸乙酯提取混合物。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1/1-3/2)純化提取物，得到1.26g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.6(m，6H)，2.89-3.10(m，1H)，3.98(m，1H)，4.18(m，2H)，4.66(m，1H)，5.57-5.67(m，1H)，5.79(m，1H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).實(shí)施例516-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯的制備往6.21g 4-羧丁基三苯基溴化鏻在THF(80ml)中的溶液中，加入二(三甲硅烷基)氨基化鉀的甲苯溶液(0.5M，56ml)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。在-20℃，加入1.26g實(shí)施例4中制得的鄰位羥基內(nèi)醚在THF(30ml)中的溶液，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。加水中止反應(yīng)，用乙醚洗滌反應(yīng)混合液。將水層酸化，然后用乙酸乙酯提取。干燥提取液，然后蒸去溶劑，得到1.56g羧酸粗品。
往1.56g由此制得的羧酸在丙酮(14ml)中的溶液中加入4.28g 1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯和5.38g2-碘丙烷，攪拌混合物17小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后用飽和氯化鈉水溶液、3％檸檬酸水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1/1)純化濃縮物，得到0.91g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，6H)，1.6-2.8(m，14H)，4.03(m，1H)，4.18(t，J＝11.7Hz，2H)，4.21(m，1H)，4.99(m，1H)，5.38(m，1H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.98(m，1H)，7.21(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.3(m).實(shí)施例616-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制備往440mg實(shí)施例5中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯在乙醇(13ml)中的溶液中，加入0.2N氫氧化鈉水溶液(11.3ml)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時。將反應(yīng)溶液傾至飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用甲苯洗滌。用2N鹽酸將反應(yīng)溶液調(diào)整至pH1，然后用乙酸乙酯提取。干燥提取液，濃縮，得到423mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.6-2.5(m，14H)，4.04(m，1H)，4.14-4.20(m，3H)，5.38(m，2H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.09(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.98(m，1H)，7.21(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).實(shí)施例716-(3-氯x苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯的制備往200mg實(shí)施例6中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α在丙酮(2ml)中的溶液中，加入275mg1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7 烯和316mg碘乙烷，攪拌所得反應(yīng)溶液5小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，然后用飽和氯化鈉水溶液、3％檸檬酸水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1/1)純化濃縮物，得到82mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.6-2.6(m，14H)，4.04(m，1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，4.15-4.21(m，3H)，5.39(m，2H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).實(shí)施例816-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制備往221mg 16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α在甲醇(1ml)和苯(4ml)的溶劑混合物中的溶液中，加入三甲硅烷基重氮甲烷(10％己烷溶液，2.5ml)，攪拌所得反應(yīng)溶液30分鐘。滴加乙酸中止反應(yīng)，濃縮反應(yīng)溶液。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1/1)純化濃縮物，得到65mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.6-2.5(m，14H)，3.66(s，3H)，4.04(m，1H)，4.15-4.21(m，3H)，5.39(m，2H)，5.78(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.4(m).實(shí)施例916-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯的制備以(1S，5R，6R，7R)-6-甲?；?7-苯甲酰氧基-2-氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮和2-羰基-3-苯氧基丙基膦酸二甲酯為起始原料，按與實(shí)施例1-5相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，6H)，1.59(m，1H)，1.66(m，2H)，1.83(m，1H)，2.0-2.4(m，7H)，2.47(m，1H)，4.02(m，1H)，4.19(t，J＝11.5Hz，2H)，4.19(m，1H)，4.99(m，1H)，5.38(m，2H)，5.80(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.91(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).
在本實(shí)施例的各個步驟中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-4-苯氧基-3-羰基-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.29(ddd，J＝15.6，4.9，0.2Hz，1H)，2.45-2.51(m，1H)，2.60(dt，J＝15.6，6.6Hz，1H)，2.83-2.95(m，3H)，4.67(s，2H)，5.08(td，J＝4.6，1.7Hz，1H)，5.31(m，1H)，6.60(dd，J＝15.6，1.0Hz，1H)，6.84-6.87(m，2H)，6.91(dd，J＝15.6，7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.58(dt，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.3，1.2Hz，2H).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.2-2.9(m，6H)，4.17(t，J＝11.5Hz，2H)，5.09(m，1H)，5.29(m，1H)，5.89(dt，J＝15.6，11.0Hz，1H)，6.15(m，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，2H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-104.0(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-羥基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.8(m，6H)，4.09(m，1H)，4.20(t，J＝11.5Hz，2H)，4.94(m，1H)，5.84(dt，J＝15.6，11.2Hz，1H)，6.07(m，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.6(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-3，7-二羥基-6-(1E)- 3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H-NMR(CDCl3)δ1.8-2.9(m，6H)，3.96(m，1H)，4.19(t，J＝11.5Hz，2H)，4.60-4.71(m，1H)，5.56-5.65(m，1H)，5.82(m，1H)，6.11(m，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(m，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103(m).實(shí)施例1016-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制備以實(shí)施例9中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯為起始原料，按與實(shí)施例6相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(m，1H)，1.67(m，2H)，1.83(m，1H)，2.0-2.5(m，8H)，2.47(m，1H)，4.03(m，1H)，4.18(t，J＝11.7Hz，2H)，4.18(m，1H)，5.36(m，2H)，5.80(dt，J＝15.8，10.5Hz，1H)，6.09(m，1H)，6.91(m，2H)，6.99(m，1H)，7.29(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).實(shí)施例1116-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯的制備以實(shí)施例10中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α為起始原料，按與實(shí)施例7相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.55-1.75(m，3H)，1.85(m，1H)，2.05-2.50(m，8H)，4.01(m，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(t，J＝11.7Hz，2H)，4.21(m，1H)，5.38(m，2H)，5.81(dt，J＝11.1，15.7Hz，1H)，6.10(ddt，J＝2.0，9.1，15.7Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.3(m).實(shí)施例1216-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制備以實(shí)施例10中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α為起始原料，按與實(shí)施例8相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(m，1H)，1.67(m，2H)，1.84(m，1H)，2.0-2.4(m，8H)，2.47(m，1H)，3.66(s，3H)，4.02(m，1H)，4.20(t，J＝12.0Hz，2H)，4.20(m，1H)，5.38(m，2H)，5.80(dt，J＝16.4，10.8Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.91(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-103.7(m).實(shí)施例1316-(3，5-二氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯的制備以(1S，5R，6R，7R)-6-甲?；?7-苯甲酰氧基-2-氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮和2-羰基-3-(3，5-二氯苯氧基)丙基膦酸二甲酯為起始原料，按與實(shí)施例1-5相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.1Hz，6H)，1.6-2.5(m，12H)，4.03(m，1H)，4.17(t，J＝11.4Hz，2H)，4.22(m，1H)，5.00(m，1H)，5.39(t，J＝5.0Hz，2H)，5.76(m，1H)，6.11(m，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，2H)，7.02(t，J＝1.8Hz，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103.5(m)。
在本實(shí)施例的各個步驟中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-羰基-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ 2.31(ddd，J＝15.6，4.9，2.0Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.65(dt，J＝15.6，6.5Hz，1H)，2.87-2.98(m，3H)，4.67(s，2H)，5.11(dt，J＝6.5，2.0Hz，1H)，5.35(m，1H)，6.54(d，J＝16.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，2H)，6.92(dd，J＝16.1，7.8Hz，1H)，6.99(t，J＝2.0Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.60(m，1H)，7.98(m，2H).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3，5-二氯苯氧基)-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ2.2-2.9(m，6H)，4.12(m，2H)，5.08(m，1H)，5.31(q，J＝6.1Hz，1H)，5.85(m，1H)，6.14(dd，J＝15.9，7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝1.7Hz，2H)，6.98(t，J＝1.7Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.94(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-104(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-羥基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3，5-二氯苯氧基)-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ 2.04(m，1H)，2.4-2.9(m，5H)，4.08(dt，J＝6.1，6.4Hz，1H)，4.15(t，J＝11.5Hz，2H)，4.95(dt，J＝4.4，2.4Hz，1H)，5.79(dt，J＝15.9，11.2Hz，1H)，6.06(ddt，J＝15.9，8.0，1.0Hz，1H)，6.81(d，J＝1.7Hz，2H)，7.00(t，J＝1.7Hz，1H).
19F-NMR(CDCl3)-103(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-3，7-二羥基-6-〔(1E)-3，3-二氟-4-(3，5-二氯苯氧基)-1-丁烯基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H-NMR(CDCl3)δ1.8-2.9(m，6H)，3.97(m，1H)，4.15(t，J＝12.2Hz，2H)，4.65(m，1H)，5.55-5.65(m，1H)，5.77(m，1H)，6.07(m，1H)，6.82(m，2H)，7.01(m，1H)。
19F-NMR(CDCl3)-103.5(m).實(shí)施例14(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔4-(3-氯苯氧基)-3-羰基丁基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮的制備將5％鈀炭(580mg)懸浮在4.08g實(shí)施例1中制得的烯酮在乙酸乙酯(80ml)中的溶液中，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢钁腋∫?小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，然后干燥。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯1/1)純化濃縮物，得到3.89g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.81(m，1H)，2.13(m，1H)，2.35-2.52(m，3H)，2.68(m，1H)，2.78-2.95(m，3H)，4.56(s，2H)，5.10(dt，J＝1.0，6.0Hz，1H)，5.20(ddd，J＝2.9，3.3，6.0Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.85(m，1H)，6.97(m，1H)，7.19(m，1H)，7.43(m，2H)，7.55(m，1H)，7.97(m，2H).實(shí)施例1516-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯的制備以實(shí)施例14中制得的酮為起始原料，按與實(shí)施例2-5相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.4Hz，6H)，1.43(m，2H)，1.65-1.75(m，4H)，1.9-2.5(m，10H)，3.95(m，1H)，4.10(m，2H)，4.20(m，1H)，5.00(m，1H)，5.41(m，2H)，6.82(m，1H)，6.93(m，1H)，6.99(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).
在本實(shí)施例的各個步驟中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)丁基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.68(m，2H)，2.2-2.5(m，6H)，2.72(m，1H)，2.94(dd，J＝18.3，10.7Hz，1H)，4.11(t，J＝11.5Hz，2H)，5.12(dt，J＝5.7，1.0Hz，1H)，5.27(m，1H)，6.78(ddd，J＝5.9，2.5，1.7Hz，1H)，6.90(t，J＝2.2Hz，1H)，7.01(m，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.99(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-106.1(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-羥基-6-〔3，3-二氟-4-(3-氯苯氧基)丁基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.68(m，2H)，1.89(m，1H)，2.1-2.6(m，6H)，2.85(dd，J＝18.8，11.2Hz，1H)，4.05(m，1H)，4.10(m，2H)，4.98(ddd，J＝7.1，6.8，2.2Hz，1H)，6.81(ddd，J＝8.3，1.7，1.0Hz，1H)，6.92(t.J＝2.2Hz，1H)，7.01(m，1H)，7.23(t，J＝8.3Hz，1H).
19F-NMR(CDCl3)-106.0(m).實(shí)施例1616-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制備以實(shí)施例15中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯為起始原料，按與實(shí)施例6相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.65-2.40(m，14H)，3.95(m，1H)，4.10(t，J＝11.6Hz，2H)，4.17(m，1H)，5.40(m，2H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，7.00(m，1H)，7.22(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-105.8(m).實(shí)施例1716-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制備以實(shí)施例16中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α為起始原料，按與實(shí)施例8相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(m，2H)，1.7-2.4(m，14H)，3.67(s，3H)，3.95(m，1H)，4.11(t，J＝11.5Hz，2H)，4.20(m，1H)，5.41(m，2H)，6.81(m，1H)，6.93(m，1H)，7.00(m，1H)，7.23(m，1H).
19F-NMR(CDCl3)-105.8(m).實(shí)施例1816-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯的制備以(1S，5R，6R，7R)-6-甲?；?7-苯甲酰氧基-2-氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮和2-羰基-3-苯氧基丙基膦酸二甲酯為起始原料，按與實(shí)施例1、14、2、3、4和5相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.4Hz，6H)，1.4-2.5(m，18H)，3.95(m，1H)，4.10-4.94(m，3H)，5.00(m，1H)，5.42(m，2H)，6.92(m，2H)，7.01(m，1H)，7.31(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).
在本實(shí)施例的各個步驟中制得下述化合物。
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔4-苯氧基-3-羰基丁基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.74(m，2H)，2.13(m，1H)，2.32-2.52(m，3H)，2.66(m，1H)，2.80-2.93(m，3H)，4.57(s，2H)，5.09(m，1H)，5.20(m，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.43(m，2H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.3Hz，2H).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-苯甲酰氧基-6-〔3，3-二氟-4-苯氧基丁基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.67(m，2H)，2.18-2.54(m，6H)，2.72(m，1H)，2.94(dd，J＝18.3，10.5Hz，1H)，4.13(t，J＝11.5Hz，2H)，5.11(m，1H)，5.26(m，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.9(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-7-羥基-6-〔3，3-二氟-4-苯氧基丁基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.68(m，2H)，1.89(m，1H)，2.0-2.2(m，3H)，2.32(dt，J＝15.1，5.9Hz，1H)，2.51-2.60(m，2H)，2.84(dd，J＝18.8，11.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.13(t，J＝11.5Hz，2H)，4.98(m，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.9(m).
(1S，5R，6R，7R)-2-氧雜-3，7-二羥基-6-〔3，3-二氟-4-苯氧基丁基〕二環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H-NMR(CDCl3)δ1.4-2.5(m，10H)，3.95(m，1H)，4.12(t，J＝11.5Hz，2H)，4.68(m，1H)，5.54-5.67(m，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.6(m).實(shí)施例1916-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α的制備以實(shí)施例18中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素2α異丙酯為起始原料，按與實(shí)施例6相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.4-2.4(m，18H)，3.96(m，1H)，4.12(t，J＝11.7Hz，2H)，4.17(m，1H)，5.40(m，2H)，6.92(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).實(shí)施例2016-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α乙酯的制備以實(shí)施例19中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素2α為起始原料，按與實(shí)施例7相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.4-2.7(m，18H)，3.95(m，1H)，4.09-4.18(m，5H)，5.41(m，2H)，6.92(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).實(shí)施例2116-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯的制備以實(shí)施例19中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素2α為起始原料，按與實(shí)施例8相同的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.4-2.6(m，18H)，3.66(s，3H)，3.95(m，1H)，4.10-4.19(m，3H)，5.41(m，2H)，5.76(m，1H)，6.92(m，2H)，7.00(m，1H)，7.31(m，2H).
19F-NMR(CDCl3)-105.7(m).實(shí)施例22(配方實(shí)施例)下面給出含在實(shí)施例12中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯(以下稱化合物A)的眼用溶液和眼用軟膏的典型配方。1) 眼用溶液100ml化合物A 10mg濃甘油 2500mg吐溫-80 2000mg磷酸二氫鈉·2水合物 200mg滅菌純水適量1N鹽酸或1N氫氧化鈉 適量pH 6.0根據(jù)上述配方，可通過變化化合物A的量和根據(jù)需要變化添加劑的量來制備0.001％(w/v)、0.005％(w/v)、0.05％(W/V)和0.1％(w/v)眼用溶液。
此外，根據(jù)上述配方，可通過用實(shí)施例8中制得的16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯(以下稱化合物B)、實(shí)施例21中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α甲酯(以下稱化合物C)和實(shí)施例9中制得的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α異丙酯(以下稱化合物D)代替化合物A和根據(jù)需要變化添加劑的量來制備化合物B、C和D的0.001％(w/v)、0.005％(w/v)、0.01％(w/v)、0.05％(w/v)和0.1％(w/v)眼用溶液。2) 眼用軟膏100g化合物A 0.1g液體石蠟 20g白色軟石蠟 77.9g純化過的羊毛脂 2g根據(jù)上述配方，可通過用化合物B、C和D代替化合物A來制備類似的眼用軟膏。
下面顯示含作為比較化合物的Latanoprost的眼用溶液的配方。
眼用溶液100mlLatanoprost10mg濃甘油 2500mg吐溫-802000mg磷酸二氫鈉·2水合物200mg滅菌純水 適量1N鹽酸或1N氫氧化鈉 適量pH 6.0根據(jù)上述配方，可通過變化Latanoprost的量和根據(jù)需要變化添加劑的量來制備Latanoprost的0.1％(w/v)眼用溶液。實(shí)施例23(藥理試驗(yàn))就本發(fā)明化合物對眼內(nèi)壓和黑素生成的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)它們可用作眼病的治療藥物。按福井等的方法(Gendai-no-rinsho，Vol.4,277-289(1970))對這些化合物對眼睛的刺激作用進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)它們對眼睛的刺激作用與Latanoprost同樣地小。
1)對眼內(nèi)壓的作用就本發(fā)明化合物的單次施用和二周重復(fù)施用對眼睛的作用進(jìn)行了研究，按PGF2α的三羥甲基甲胺鹽和異丙酯對食蟹短尾猿的眼內(nèi)壓的作用的研究報(bào)告(Exp.Eye Res.，61，677-683(1995))中揭示的方法進(jìn)行。(a)單次施用試驗(yàn)(方法)將重2.5-7.5kg的食蟹短尾猿(3-10歲)作為試驗(yàn)動物。在臨施用試驗(yàn)化合物之前和施用后4、6和8小時，在氯胺酮麻醉(5-10mg/kg，肌注)下，用氣脹式扁平角膜眼壓計(jì)(air-puff applanation tonometer)測定眼內(nèi)壓。(結(jié)果)表1顯示所得的相對于最初的眼內(nèi)壓(臨施用之前的眼內(nèi)壓)，施用20μl含化合物A、B、C或D的0.01％(w/v)眼用溶液后眼內(nèi)壓隨時間變化的結(jié)果。施用含已知為青光眼治療劑的Latanoprost的0.01％(w/v)和0.1％(w/v)眼用溶液的結(jié)果也顯示在表1中。方括號中為受驗(yàn)動物的數(shù)目。
這表明，本發(fā)明化合物具有持續(xù)的降低眼內(nèi)壓的作用。(a)二周重復(fù)施用試驗(yàn)(方法)將重2.4-5.6kg的食蟹短尾猿(3-8歲)作為試驗(yàn)動物。將20μl試驗(yàn)用眼用溶液施用于各短尾猿的一只眼睛，將等體積的相應(yīng)載體溶液(除不含試驗(yàn)化合物之外，與含試驗(yàn)化合物的眼用溶液的配方相同)施用于另一只眼睛，每日一次，連續(xù)14天。在氯胺酮麻醉(5-10mg/kg，肌注)下，用氣脹式扁平角膜眼壓計(jì)測定眼內(nèi)壓。(結(jié)果)表2顯示所得的在第1、3、7、10和14日施用含化合物D的0.01％(w/v)或0.1％(w/v)眼用溶液或含化合物A或B的0.1％(w/v)眼用溶液后6小時右眼與左眼之間的眼內(nèi)壓差異〔(用含試驗(yàn)化合物的眼用溶液處理過的眼睛的眼內(nèi)壓)-(用相應(yīng)的載體溶液處理過的眼睛的眼內(nèi)壓)〕。施用含已知為青光眼治療劑的Latanoprost的0.1％(w/v)眼用溶液的結(jié)果也顯示在表2中。方括號中為受驗(yàn)動物的數(shù)目。
表2
由表2可知，自開始施用本發(fā)明化合物后的第3日起，眼內(nèi)壓顯著下降并保持降低效果至第14日?；衔顳降低眼內(nèi)壓的作用是Latanoprost的約2-8倍。測定眼內(nèi)壓時，未觀察到角膜混濁、結(jié)膜血管、結(jié)膜瘤或分泌物的異常。
這表明，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的降低眼內(nèi)壓的作用。2)對黑素生成的作用按照吡咯并喹啉苯醌對參與黑素生成的酪氨酸酶的mRNA表達(dá)的作用的研究報(bào)告(Life Sci.，56，1707-1713(1995))，用B16色素細(xì)胞就本發(fā)明化合物對黑素生成的作用進(jìn)行了研究。(方法)往在37℃、5％CO2的條件下預(yù)培養(yǎng)了24小時的B16色素細(xì)胞培養(yǎng)液(2×103細(xì)胞/ml)中加入試驗(yàn)化合物，然后在37℃、5％CO2的條件下培養(yǎng)48小時。待更新培養(yǎng)基和添加試驗(yàn)化合物之后，將細(xì)胞培養(yǎng)物在37℃、5％CO2的條件下再培養(yǎng)48小時。將B16色素細(xì)胞與培養(yǎng)基分離，并將其溶解在0.1N氫氧化鈉-10％triton-X混合溶液中，測定培養(yǎng)基和細(xì)胞溶液的吸收率(波長415nm)。
從用合成的黑素標(biāo)準(zhǔn)溶液制得的校準(zhǔn)表確定培養(yǎng)基和細(xì)胞溶液中的黑素總量。測定培養(yǎng)基中的蛋白質(zhì)量，用下列方程式給出黑素含量，并以相對于無試驗(yàn)化合物存在的情況下的黑素量表示。
Ac無試驗(yàn)化合物存在的情況下的培養(yǎng)基的吸收率Bc無試驗(yàn)化合物存在的情況下的細(xì)胞溶液的吸收率Pc無試驗(yàn)化合物存在的情況下的細(xì)胞溶液中的蛋白質(zhì)量As有試驗(yàn)化合物存在的情況下的培養(yǎng)基的吸收率Bs有試驗(yàn)化合物存在的情況下的細(xì)胞溶液的吸收率Ps有試驗(yàn)化合物存在的情況下的細(xì)胞溶液中的蛋白質(zhì)量(結(jié)果)表3顯示添加游離型化合物A、B和C(羧酸)對B16色素細(xì)胞的黑素生成的作用。添加游離型(羧酸)的已知為青光眼治療劑的Latanoprost的結(jié)果也顯示在表3中。游離型化合物D與化合物A的相同。
表3
由表3可知，本發(fā)明化合物對黑素生成的影響不大，當(dāng)本發(fā)明化合物的濃度為100μM時，黑素含量比它們不存在時僅約高1.1至1.3倍。另一方面，當(dāng)Latanoprost的添加濃度為10μM和100μM時，黑素含量分別是其不存在時的約1.4和2.2倍。
這表明，本發(fā)明化合物對黑素生成的影響很小，當(dāng)反復(fù)施用時，不會引起虹膜色素沉著。
藥理結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明化合物可用作青光眼的長效治療劑，對眼睛基本無刺激，對黑素生成的影響很小。
權(quán)利要求
1.下式(1)的含氟前列腺素衍生物或其鹽
式中，A表示亞乙基、1，2-亞乙烯基、亞乙炔基、-OCH2-或-SCH2-，R1表示取代的或未取代的C3-8烷基、取代的或未取代的C3-8鏈烯基、取代的或未取代的C3-8炔基、取代的或未取代的C3-8環(huán)烷基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的芳氧基烷基，R2和R3各獨(dú)立地表示氫原子或酰基，或與Z一起形成單鍵，X表示-CH2-、-O-或-S-，Z表示-OR4、-NHCOR5、-NHSO2R6或-SR7，或與R2或R3一起形成單鍵，R4、R5、R6和R7各獨(dú)立地表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，由實(shí)線和虛線組成的雙線表示單鍵、順式雙鍵或反式雙鍵。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是亞乙基或1，2-亞乙烯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X是-CH2-。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3均為氫原子。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是-OR4。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是取代的或未取代的芳氧基烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，R1是苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基或3-氯苯氧基甲基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15， 15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α或其烷酯或鹽。
9.含作為活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物的藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物，它是預(yù)防或治療眼病的藥物。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物，其特征在于，所述眼病是青光眼或眼內(nèi)高壓。
12.如權(quán)利要求9、10或11所述的藥物，其特征在于，A是亞乙基或1，2-亞乙烯基。
13.如權(quán)利要求9、10或11所述的藥物，其特征在于，X是-CH2-。
14.如權(quán)利要求9、10或11所述的藥物，其特征在于，R2和R3均為氫原子。
15.如權(quán)利要求9、10或11所述的藥物，其特征在于，Z是-OR4。
16.如權(quán)利要求9、10或11所述的藥物，其特征在于R1是取代的或未取代的芳氧基烷基。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物，其特征在于，R1是苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基或3-氯苯氧基甲基。
18.含作為活性成分的16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-去氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-去氧-15，15-二氟-13，14-二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α或其烷酯或鹽的藥物。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物，它是預(yù)防或治療眼病的藥物。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物，其特征在于，所述眼病是青光眼或眼內(nèi)高壓。
全文摘要
式(1)的含氟前列腺素衍生物(或其鹽)和含該衍生物的藥物,尤其是預(yù)防或治療眼病的藥物。式中,A表示1,2－亞乙烯基等,R
文檔編號A61P27/02GK1187486SQ9712633
公開日1998年7月15日 申請日期1997年12月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月26日
發(fā)明者白澤榮一, 景山正明, 中島正, 中野貴志, 森信明, 笹倉英史, 松村靖, 森澤義富 申請人:旭硝子株式會社, 參天制藥株式會社