專利名稱：：用于治療和預(yù)防內(nèi)毒素血癥的取代的脂多糖的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)內(nèi)毒素疾病的預(yù)防性和實(shí)質(zhì)性治療有效的化合物，這些內(nèi)毒素的疾病包括膿毒癥，敗血癥，內(nèi)毒素血癥，和各種類型的膿毒性休克。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用作內(nèi)毒素血癥抑制劑的類脂A類似物。在美國每年發(fā)生革蘭氏陰性細(xì)菌病例估計(jì)大約是100000-300000例，死亡率是30-60％?？股赝ǔ１挥米髟摷膊〉氖滓瘜W(xué)治療方法；但是其殺細(xì)菌作用導(dǎo)致細(xì)菌分裂并伴同積放內(nèi)毒素，即細(xì)菌外膜的脂多糖(LPS)部分。釋放的LPS在哺乳動(dòng)物體內(nèi)引發(fā)很多病理生理學(xué)癥狀(統(tǒng)稱為革蘭氏陰性內(nèi)毒素血癥或膿毒癥綜合癥)。這些癥狀包括發(fā)燒，一般性炎癥，播散性血管內(nèi)凝血(DIC)，低血壓，急性腎衰竭，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，肝細(xì)胞破壞和心臟衰竭。盡管內(nèi)毒素引發(fā)膿毒性休克，但是它對(duì)組織僅有很少或沒有直接的毒性作用；然而，它可觸發(fā)一種免疫生物反應(yīng)，它導(dǎo)致細(xì)胞因子的聯(lián)鎖釋放，例如腫瘤壞死因子(TNF)，白介素-1，白介素-6和白介素-8，和其他生物介體例如氧化氮，以及一些第二介體(例如前列腺素，白三烯，干擾素，血小板激活因子，內(nèi)啡呔和集落刺激因子)。病理生理濃度的這些細(xì)胞因子和炎癥介體產(chǎn)生影響了血管舒縮節(jié)律，微血管的滲透性和白細(xì)胞與血小板的凝集，引起的綜合癥稱之為全身性炎癥反應(yīng)綜合癥(或SIRS)和膿毒性休克。細(xì)菌脂多糖分子具有三個(gè)主要區(qū)長鏈多糖(O抗原)，核心區(qū)和類脂A區(qū)。整個(gè)脂多糖分子以及其它的一些各個(gè)成分具有上述的毒性作用。但據(jù)信大多數(shù)的這些毒性作用歸因于類脂A部分。從結(jié)構(gòu)上來講，類脂A由長鏈脂肪酸?；亩姿峄墙M成。與內(nèi)毒素有關(guān)的疾病的治療方法一般是為了控制炎癥反應(yīng)。這樣的治療方法包括皮質(zhì)類甾醇治療，意在改善內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞膜損傷和減少某些生物介體的產(chǎn)生；施用設(shè)計(jì)的抗體來中和細(xì)菌LPS；用制劑治療來抑制低血壓，或者用烯丙羥嗎啡酮，它明顯阻斷與膿毒癥綜合癥相關(guān)的低血壓作用；和用非甾類抗炎藥物治療，意在阻斷環(huán)加氧酶，從而減少某些第二介體例如前列腺素和凝血烷的產(chǎn)生。但是迄今這些治療方法中沒有一種能明顯降低由膿毒癥和膿毒性休克綜合癥引起的發(fā)病率和死亡率。因此，長期以來需要有效治療這些疾病的藥劑。Christ等，“抗內(nèi)毒素化合物”(Anti-EndotoxinCompounds)，U.S.S.N.07/935050，1992年8月25日申請(qǐng)，公開了一些用于治療內(nèi)毒素血癥的二糖化合物，例如下面所示的B531。其內(nèi)容亦包括作為參考。其他參考文獻(xiàn)公開了一些脂多糖，包括Macher，等，英國專利2179945，Meyers等，英國專利2220211，Shiba等，歐洲專利172581，Anderson，等，美國專利4495346和Shiba，等，美國專利5066794。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用新的脂多糖類似物治療膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素血癥和相關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物具有藥物應(yīng)用上的優(yōu)點(diǎn)，例如提高的藥物選擇性，藥效，特別是提高了作用的持久性。本發(fā)明一個(gè)代表性化合物，化合物1，如下所示此外，本發(fā)明也可預(yù)防性和實(shí)質(zhì)性治療任何LPS-介導(dǎo)的疾病。這些疾病包括但不限于，膿毒癥，敗血癥(包括但不限于內(nèi)毒素血癥)，由于革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥(伴隨有癥狀如發(fā)燒，一般性炎癥，播散性血管內(nèi)凝血，低血壓，急性腎衰竭，急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，成年人呼吸窘迫綜合癥，肝細(xì)胞破壞和/或心臟衰竭)，和各種形式的膿毒性休克(包括但不限于內(nèi)毒素性休克)。本發(fā)明化合物也用于預(yù)防性或?qū)嵸|(zhì)性治療，由于各種類型有機(jī)體包括革蘭氏陰性細(xì)菌感染的局部或全身性炎癥反應(yīng)和與革蘭氏陰性細(xì)菌或內(nèi)毒素自消化道易位相關(guān)的疾病。這些疾病統(tǒng)稱為全身性炎癥反應(yīng)綜合癥或SIRS(關(guān)于這些術(shù)語的討論參見Bone等，CHEST1992；1011644-55)。定義與本發(fā)明一致以及這里使用的下面的術(shù)語，除另有說明外，具有下面意義的定義。術(shù)語(烷基)指脂肪族有機(jī)基團(tuán)，它可以是支鏈或直鏈的，它可任選的在烷基鏈上的任何位置被一個(gè)或幾個(gè)鹵原子取代。烷基包括兩基團(tuán)，一個(gè)具單一未占據(jù)的價(jià)例如-CH2-CH3，另一個(gè)為亞烷基，具有兩個(gè)未占據(jù)的價(jià)例如-CH2-CH2-。如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，一個(gè)或兩個(gè)未占據(jù)的價(jià)都適用于描述化學(xué)穩(wěn)定的化合物。這里使用的術(shù)語“前藥”指的是任一化合物，它具有比“藥物”較小的內(nèi)在活性但當(dāng)施用于生理系統(tǒng)時(shí)，作為自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果或通過酶催化或代謝反應(yīng)產(chǎn)生“藥物”物質(zhì)?？梢詤⒖嫉母鞣N前藥例如酰酯類，碳酸酯，磷酸酯和氨基甲酸乙酯，包括本文中的作為例子。所例舉的這些前藥只是作為例子，并非包括全部，本領(lǐng)域技術(shù)人員亦可制備其他類型的前藥。式I化合物的這些前藥是本發(fā)明的范圍。術(shù)語“可供藥用的鹽”包括由本發(fā)明化合物和一種有機(jī)或無機(jī)酸或堿化合衍生的式I化合物的鹽。式I化合物可以以非離子化和鹽的形式使用。實(shí)際中使用鹽的形式相當(dāng)于使用堿的形式；兩種形式都屬于本發(fā)明范圍。術(shù)語“幾何異構(gòu)體”指“反式”或“順式”(或“對(duì)側(cè)”(“entgegen”)或“同側(cè)”(“zusammen”))異構(gòu)體，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的。所有幾何異構(gòu)體屬于本發(fā)明范圍。此外，本發(fā)明化合物可以含有一些不對(duì)稱碳原子，因此可以存在立體異構(gòu)體，對(duì)映體和非對(duì)映體兩者。所有立體異構(gòu)體和其混合物被認(rèn)為是本發(fā)明范圍。這里舉出的合成實(shí)施例提供了最為優(yōu)選的異構(gòu)體。顯然除糖基部分外，式I化合物中可以存在另外的不對(duì)稱碳原子，例如存在于側(cè)鏈中。在這種情況下，所有得到的非對(duì)映體被認(rèn)為屬于本發(fā)明范圍。附圖的簡要說明圖1表明化合物1對(duì)TNF-α釋放的抑制作用，說明本發(fā)明化合物對(duì)于人全血中LPS介導(dǎo)的誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)的抑制作用。圖2給出在全血中培養(yǎng)不同時(shí)間后用來分析藥物拮抗效力的一般圖。圖3給出時(shí)間對(duì)試驗(yàn)化合物抑制TNF-α能力之間的關(guān)系，并表明作為LPS拮抗劑，化合物1比B531具有更優(yōu)越的作用持續(xù)性。這些數(shù)據(jù)是7次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)各重復(fù)3次而得到的平均值。本發(fā)明的詳細(xì)說明新的脂多糖一方面，本發(fā)明涉及包括通式I化合物的取代的脂多糖的新的用途其中R1選自下組基團(tuán)和其中各J，K和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；L是O，NH，或CH2；M是O或NH；且G是NH，O，S，SO，或SO2；R2是直鏈或支鏈C5-C15烷基；R3選自下組基團(tuán)直鏈或支鏈C5-C15烷基，和其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A，B，和D獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R4選自下組基團(tuán)直鏈或支鏈C4-C20烷基；和其中各U和V獨(dú)立地是直鏈或支鏈C2-C15烷基；W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；RA是R5或R5-O-CH2-，R5選自氫，J’，J’-OH，-J’-O-K’，-J’-O-K’-OH，和-J’-O-PO(OH)2，其中各J’和K’獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C5烷基；R6選自羥基，鹵素，C1-C5烷氧基和C1-C5酰氧基；A1和A2獨(dú)立地選自下組基團(tuán)OH，和O-Z-CO2H其中Z是直鏈或支鏈C1-C10烷基；和其可供藥用的鹽。上述結(jié)構(gòu)式的實(shí)施方案包括下面的基團(tuán)或其組合R2是C8-C15直鏈或支鏈烷基；R2是C9-C12直鏈或支鏈烷基；R2是C10直鏈或支鏈烷基；A1和A2獨(dú)立地是OH或-O-PO(OH)2；R6是羥基；R5是C1-C5直鏈或支鏈烷基；R1選自下組基團(tuán)和其中各J，K，和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R3選自和其中各A，B，和D獨(dú)立地選自直鏈或支鏈C1-C15烷基；R3中的雙鍵是順式或同側(cè)；R3中的雙鍵是反式或?qū)?cè)；R4選自直鏈或支鏈C4-C20烷基，和其中U是直鏈或支鏈C2-C5烷基，V是直鏈或支鏈C5-C12烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；RA是R5；和RA是R5-O-CH2-。在其它實(shí)施方案中，各A1和A2獨(dú)立地選自O(shè)H，-O-PO(OH)2；R1選自和其中各J，K和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R2是直鏈或支鏈C8-C15烷基；R3選自下組基團(tuán)和其中各A，B，和D獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C5烷基，V是直鏈或支鏈C5-C12烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；R5是直鏈或支鏈C1-C5烷基；和R6是羥基。在另一實(shí)施方案中，A1和A2是-O-PO(OH)2；R1選自和其中各J，和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C5烷基；K是直鏈或支鏈C8-C15烷基；R2是直鏈或支鏈C8-C15烷基；R3是其中A是直鏈或支鏈C5-C12烷基，B是直鏈或支鏈C6-C12烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C5烷基，V是直鏈或支鏈C5-C12烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；R5是直鏈或支鏈C1-C5烷基；和R6是羥基。在另一實(shí)施方案中，A1和A2是-O-PO(OH)2；R1選自和其中各J，和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C3烷基；K是直鏈或支鏈C10-C12烷基；R2是直鏈或支鏈C9-C12烷基；R3是其中A是直鏈或支鏈C8-C12烷基，B是直鏈或支鏈C6-C10烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C4烷基，V是直鏈或支鏈C5-C10烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C3烷基；R5是直鏈或支鏈C1-C3烷基；和R6是羥基。在另一實(shí)施方案中，A1和A2是-O-PO(OH)2；R1選自R2是(CH2)9CH3；R3是R4是R5是-CH3；和R6是羥基。其中R1和R3是磺?；幕衔?，即其中這些側(cè)鏈上的羰基被SO2置換的化合物，也屬于本發(fā)明范圍。這些化合物可以通過用合適的烷基磺酰氯處理合適的取代的醇糖而制備。所以，R1和R3可以選自A，B，D，E，J，K，L，Q和M如上定義的下述基團(tuán)；和此外，屬于本發(fā)明范圍的化合物是，其中R3側(cè)鏈中不飽和位點(diǎn)不是雙鍵或叁鍵碳-碳鍵，而是任選的被取代的芳香基團(tuán)，即是這樣一些化合物，其中R3可以是下述結(jié)構(gòu)和其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A是直鏈或支鏈C1-C15亞烷基；D是直鏈或支鏈C1-C15烷基；F是H，-OT，NT1T2，-CO2T，或苯基，其中T，T1，T2各自獨(dú)立地選自氫或C1-C5烷基；B是直鏈或支鏈C1-C15烷基；一般來說優(yōu)選的化合物是，其中R1選自和其中各J，K和Q獨(dú)立地選自直鏈或支鏈C1-C15烷基；R2是直鏈或支鏈C8-C12烷基；R3選自和其中各A，B和D獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C5烷基，V是直鏈或支鏈C4-C10烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；R5選自氫，-J’，和-J’OH，其中J’是C1-C5直鏈或支鏈烷基；R6選自羥基，鹵素，和C1-C5酰氧基；各A1和A2獨(dú)立地選自O(shè)H和和其可供藥用的鹽。最為優(yōu)選的式1化合物是這樣一些化合物，其中R1選自和其中J是直鏈或支鏈C1-C5烷基；K是直鏈或支鏈C9-C14烷基；R2是直鏈或支鏈C8-C12烷基；R3是其中A是直鏈或支鏈C6-C12烷基；B是直鏈或支鏈C4-C8烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C4烷基，V是直鏈或支鏈C5-C9烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C3烷基；R5是C1-C3直鏈或支鏈烷基；R6是羥基；A1和A2是和其可供藥用的鹽。一般合成方法本發(fā)明也涉及制備式I化合物的方法。這里公開的是制備本發(fā)明的各種取代的化合物的一般合成途徑。下面給出本發(fā)明化合物，化合物I，的合成。大多數(shù)試劑和起始物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。供該制備用的一些試劑和起始物由Christ等詳細(xì)描述于美國申請(qǐng)07/935050，公開號(hào)是U.S.5530113，其公開內(nèi)容在這里引入作為參考。下面概述本發(fā)明化合物的一種合成方法。盡管該實(shí)施例描述的是化合物1的制備，但是使用其它的起始物會(huì)得到本發(fā)明其他類似物。因此該合成實(shí)質(zhì)上確實(shí)是通用的。例如在合成步驟22使用不同的烷基化試劑會(huì)得到在R1處有不同取代基結(jié)構(gòu)的類似物。在R2處的取代類型由在步驟15中使用合適的烷基化試劑而決定。此外合成步驟25合適的不同的化合物的取代會(huì)產(chǎn)生不同R3的化合物。在RA處沒有氧化側(cè)鏈的類似物可以通過使用下面所示的合成示意圖中稍有變化的方法制備，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。例如，對(duì)于其中RA是甲基的化合物，合成步驟8的產(chǎn)物，甲苯磺酸酯，該離去基團(tuán)可在芬克爾斯反應(yīng)(Finklestein)中用碘置換。該碘代化合物可以通過用鋅金屬處理而脫鹵化，得到在RA處是甲基的化合物。下面概述了R4側(cè)鏈的代表性合成方法。各種該側(cè)鏈的制備可以通過用合適的其他起始物代替原起始物而進(jìn)行。例如該側(cè)鏈的長度和支化程度可以通過使用合適的起始物而制備。因此，在步驟6中使用不同的甲苯磺酸酯將得到各種R4。這樣，下面簡要概述的合成方法提供了制備本發(fā)明化合物的通用途徑。(關(guān)于合成的詳細(xì)說明參見下面的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例。)發(fā)明人確信上面途徑，途徑1，是制備本發(fā)明化合物的優(yōu)越方法，有幾方面原因，例如使用便宜的起始物，高產(chǎn)率，以及使用較小毒性化學(xué)試劑。下面說明的途徑，途徑2，可以用來制備本發(fā)明化合物。大多數(shù)試劑和起始物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。用于該制備的一些試劑和起始物詳細(xì)描述于Christ等，U.S.申請(qǐng)07/935050，其公開內(nèi)容在這里引入作為參考。盡管該實(shí)施例描述的是化合物1的制備，但是使用改變的起始物會(huì)得到本發(fā)明其他類似物。因此該合成實(shí)質(zhì)上確實(shí)是通用的。例如在中間體U的制備中使用不同的烷基化試劑會(huì)得到在R1處有不同取代基結(jié)構(gòu)的類似物。在R2處的取代類型是由在制備中間體O中使用合適的烷基化試劑而決定。此外，在制備中間體G中對(duì)于中間體E使用合適的其他化合物的取代會(huì)產(chǎn)生不同R3的化合物。下面概述了R4側(cè)鏈的代表性合成方法。制備不同的該側(cè)鏈可以通過用合適的其他起始物代替原起始物而進(jìn)行。例如該側(cè)鏈的長度和支化程度可以通過使用合適的起始物而制備。(關(guān)于合成的詳細(xì)說明參見下面的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例。)下面給出“左”部分有代表性的制備方法。下面給出化合物1的“右”部分有代表性合成方法。然后，如下所示，分子的這兩“半”部分偶聯(lián)，進(jìn)一步得到化合物1。制劑給于一定劑量的類脂A類似物以提供靶細(xì)胞LPS激活適當(dāng)?shù)囊种谱饔?；一般情況下，劑量優(yōu)選在0.01-50mg/患者之間，更優(yōu)選在0.05-25mg/患者之間，最優(yōu)選在1-12mg/患者之間。最為優(yōu)選的是劑量以連續(xù)輸液的形式給藥3天。這里使用的術(shù)語腸道外給藥包括使用各種灌入技術(shù)的皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，和動(dòng)脈內(nèi)注射。這里使用的動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi)注射包括通過插管給藥。對(duì)于一些適應(yīng)癥優(yōu)選的是使快速吸收到要治療的組織或器官的給藥方法，例如靜脈內(nèi)注射治療內(nèi)毒素血癥。含有活性成分的藥物組合物可以是適于要使用的給藥方法的任何劑型。本發(fā)明水混懸劑含有活性物質(zhì)，它與適于制備水混懸劑的賦形劑混合。這樣的賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，西黃蓍膠，和阿拉伯膠，分散或濕潤劑，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己醇酸酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)。水混懸劑也可以含有一種或幾種防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選是無菌注射制劑形式，例如無菌的注射水混懸劑或油混懸劑?；鞈覄┛梢愿鶕?jù)已知技術(shù)使用上文提到的這些合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌的注射制劑也可以是無毒的可用于腸胃外的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或混懸劑，例如1，3-丁二醇溶液，或以凍干粉劑形式制備?？梢允褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑中有水，Ringer溶液和等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)的油一般可以用作溶劑或懸浮基質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯和二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸可以類似地用在注射制劑的制備中。適于腸胃外給藥的制劑包括含水或不含水等張無菌注射液，它可以含有抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑和使制劑與要治療的患者的血液等張的溶質(zhì)；和含水和不含水無菌混懸劑，它可以含有懸浮劑和增稠劑。制劑可以裝在單位劑量或多劑量封閉的容器中，例如安瓿和管形瓶，并且可以在冷凍-干燥(凍干)條件下貯存，只需要使用前立即加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)調(diào)配的注射液和混懸劑可以從上述類型無菌粉劑制備。但是，應(yīng)該理解，對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性；欲治療個(gè)體的年齡，體重，一般健康狀況，和性別；給藥的時(shí)間和途徑；排泄速率；事先已經(jīng)給予的其他藥物；和治療中具體疾病的嚴(yán)重程度。實(shí)施例使用本發(fā)明方法的實(shí)施例如下。本發(fā)明化合物和其制劑可以進(jìn)一步通過實(shí)施例而被理解。實(shí)施例詳細(xì)說明了一些制備和使用這些化合物的方法。這些實(shí)施例不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明的限定，現(xiàn)在已知的和以后發(fā)展的本發(fā)明的變化應(yīng)該認(rèn)為屬于權(quán)利要求的本發(fā)明范圍。本發(fā)明化合物根據(jù)下面的表以化合物編號(hào)。式1式1</tables>化學(xué)實(shí)施例除另有說明，所有的反應(yīng)在惰性氛圍中反應(yīng)。中間體和終產(chǎn)物給出了與所設(shè)想的結(jié)構(gòu)相符的光譜分析數(shù)據(jù)(例如核磁共振光譜和/或質(zhì)譜)。反應(yīng)用硅膠薄層色譜監(jiān)測(cè)。除另有說明，制備色譜在硅膠上進(jìn)行。通過途徑1制備化合物1除另有說明，所有敏感的反應(yīng)在氮?dú)庵性诟稍飪x器中進(jìn)行，無水硫酸鈉用作干燥劑。所有產(chǎn)物給出了令人滿意的核磁共振光譜。純化原料5kg在二氧化硅上層析，用己烷和乙酸乙酯(100％-3％己烷)梯度洗脫。合并純化的部分并蒸餾(0.15mmHg97-100℃)。純化物質(zhì)產(chǎn)率是4.513g。向酯(4500g，22.2摩爾)在12.6升THF中的冰冷卻溶液加入溶于10.8升水的氫氧化鈉(27摩爾)溶液。簡短地?cái)嚢枰幌禄旌衔铮⒓尤?.5升濃鹽酸。分層，用乙酸乙酯再次萃取水層。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物緩慢結(jié)晶得到2983g白色粉末。純化向33升乙腈中的酸(15.8摩爾)溶液中加入二環(huán)己基胺(16.7摩爾)。將溶液加熱到60℃，使冷卻過夜。收集結(jié)晶，用溶劑洗滌兩次，并從乙腈中重結(jié)晶。向事先用甲醇洗滌的AmberliteIR-120Plus(12kg)的乙酸乙酯(24升)和水(24升)的懸浮液中加入上述鹽。將混合物攪拌幾小時(shí)，分離有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(12升)再次萃取，并將合并有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到2997g白色固體。向熱的(～67℃)1M氫化鋁鋰的THF溶液(8升)緩慢加入4升THF中的酸(1kg)的溶液。使溶液冷卻過夜。將該溶液緩慢加入到1M鹽酸水溶液(5升)?；旌衔镉眉妆?12升)萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空去除溶劑，得到一漿狀物，蒸餾(103℃)，得到914g淺黃色油狀物。向0℃二醇(913.8g)的吡啶(3L)溶液加入3升三乙胺，接著加入吡啶(1.5L)和三乙胺(1.5L)中的甲苯磺酰氯(1kg)的溶液。使混合物升溫過夜。將該溶液倒入到6M鹽酸水溶液(16升)和二氯甲烷(8L)的冷溶液。分離有機(jī)層。水層用另外的二氯甲烷萃取并將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，減壓去除溶劑，殘余物在二氧化硅上層析兩次，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1-1∶6)梯度洗脫，得到642g甲苯磺酸酯.向1.15升DMF和1.1升THF中的60％氫化鈉油分散物(8.68摩爾)的懸浮液中緩慢加入1.15升DMF和1.1升THF中的甲苯磺酸酯(1.139kg)和碘甲烷(7.7kg)。將混合物攪拌過夜后用DMF(3升)稀釋，并緩慢加入到飽和的氯化銨水溶液中?；旌衔镉眉和?8升)萃取并干燥(硫酸鈉)，去除溶劑，得到一橙色/棕色油狀物。油狀物在二氧化硅上層析兩次，用(己烷∶乙酸乙酯100∶0-6∶1)梯度洗脫，得到940g淺黃色油狀物。向5升甲醇中的氨基糖(1019g)的懸浮液中加入25％NaOMe的MeOH溶液(1080ml，5摩爾)，接著加入610ml三氟乙酸乙酯。將混合物攪拌過夜后減壓去除溶劑，殘余物(titurate)用異丙醇研制。過濾混合物，用另外的異丙醇洗滌殘余物，得到1369g產(chǎn)物。向吡啶(4L)中的羥基糖(1300g)的懸浮液中加入二甲基氨基吡啶(79g)，接著加入乙酐(2713ml)。將混合物攪拌過夜后減壓去除溶劑，加入甲苯(5×500ml)，也于減壓去除，得到一固體，在二氧化硅上層析。用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到1479g白色固體。向8升二氯甲烷中的?；奶?1479g)的溶液中加入烯丙醇(764ml)，接著緩慢加入976ml四氯化錫。將混合物攪拌過夜后緩慢加入到冰冷卻水(7.5L)中。分離有機(jī)層。水層用另外的二氯甲烷洗滌，并將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，殘余物在二氧化硅(7.5kg)上層析，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶1)梯度洗脫，得到1327g淺黃色油狀物。在一小時(shí)內(nèi)向8.5升甲醇中被保護(hù)的糖(1322g)的冰冷溶液加入25％甲醇鈉的甲醇溶液437ml。向其中加入預(yù)先洗滌過的1740gAmberliteIR-Plus樹脂。將混合物過濾，濃縮，殘余物在二氧化硅上層析，用甲醇洗脫得到907g產(chǎn)物。將三醇懸浮于丙酮7.5升中，加入樟腦磺酸(85g)，然后緩慢加入2，2-二甲氧基丙烷(965mL)?；旌衔飻嚢柽^夜后加入三乙胺(51ml)。減壓去除溶劑得到棕色固體，在二氧化硅上層析。用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(3∶1-2∶1)得到842g淡青色膠狀物。向2.2升THF和580mlDMF中60％氰化鈉油分散物(82g)中的懸浮液中加入甲苯磺酸酯(351g)和1360mlTHF和360mlDMF混合物中的游離醇(400g)溶液，將混合物攪拌過夜，在冰中冷卻混合物并加入甲醇，之后加入水(2L)。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層被干燥，濃縮。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯(19∶1-1∶1)梯度洗脫，得到711g產(chǎn)物。向聚四氟乙烯瓶中的1500ml乙腈中48％氫氟酸水溶液的混合物中加入起始物(613g)在750ml乙腈和750ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔飻嚢?小時(shí)后倒入至8升水中?；旌衔镉枚燃淄檩腿?4×2L)。合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并減壓濃縮。殘余物在二氧化硅上層析，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脫(39∶1-9∶1)，得到519g產(chǎn)物。于二醇(577g)的吡啶(5L)溶液加入甲苯磺酰氯(339g)和N，N-二甲基氨基吡啶(14.5g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天后倒入至14升1M鹽酸冷水溶液。混合物用二氯甲烷萃取(2×5L)。干燥合并的有機(jī)層并濃縮。殘余物在二氧化硅上層析，用梯度洗脫(己烷∶乙酸乙酯6∶1-1∶1)，得到632g黃色糖漿物，靜置緩慢結(jié)晶。在1.25小時(shí)內(nèi)向85℃的DMF(1365ml)中的25％甲醇鈉的甲醇(1825ml)溶液中加入甲苯磺酸酯(714g)的DMF(1365ml)溶液。將混合物攪拌30分鐘并冷卻到4℃，倒入至冰冷卻的1M鹽酸水溶液和4.6kg冰的混合物中。將混合物攪拌30分鐘，過濾。濾液用2升水洗滌，合并的水層用2×4L乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。殘余物在二氧化硅上層析純化，用梯度洗脫(己烷∶乙酸乙酯3∶1-1∶1)，得到549g淺黃色至白色固體。在氬氣中進(jìn)行反應(yīng)。向440mlDMSO中的叔丁醇鉀(139g)的溶液中加入440ml無水DMSO中的糖(247g)溶液?；旌衔锛訜嶂?5℃反應(yīng)1.5小時(shí)后加入250ml水，混合物在85℃加熱過夜后在冰浴中冷卻?；旌衔锏谷胫?.5升鹽水中，混合物用3×750ml二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，得到560g棕色油狀物。向780mlTHF和390ml飽和的碳酸氫鈉水溶液中的游離胺(199g)的混合物中加入Troc-Cl(157g)。半小時(shí)后，將混合物緩慢倒入至500ml40％甲胺水溶液和3升水的混合物中?；旌衔镉?×1750ml二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層被干燥，濃縮，殘余物在二氧化硅上層析。用己烷∶乙酸乙酯(5∶1-1∶1)梯度洗脫，得到287g定量產(chǎn)率，黃色至米色固體。向2L二氯甲烷中的羥基糖的溶液中加入四唑(155.6g)，接著加入二異丙基氨基亞磷酸二烯丙基酯(182ml)。半小時(shí)后，將混合物倒入Oxone(過硫酸氫鉀制劑)(455.6g)，水(1.25L)和THF(2.5L)的冰冷卻混合物中。15分鐘后，將混合物倒入至冷的10％硫代硫酸鈉水溶液中。15分鐘后混合物用2L二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷再次萃取，干燥合并的有機(jī)層并真空去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析。用己烷∶乙酸乙酯(6∶1-2∶1)梯度洗脫，得到205.7g淺黃色糖漿物。于聚四氟乙烯容器中的400ml48％氫氟酸水溶液在1.2L乙腈的溶液中加入500ml二氯甲烷中138.8g糖的溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，用3升水稀釋。混合物用2.4L二氯甲烷萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脫(19∶1-9∶1)，得到129.2g產(chǎn)物，蠟狀膠。向685ml三乙胺和1125ml二氯甲烷中的450g1-癸醇的冰冷卻溶液中加入330ml甲磺酰氯。1.5小時(shí)后移去冷卻浴并減壓去除溶劑。向殘余物中加入2.5L1M鹽酸水溶液。混合物用3×2L二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層干燥并減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脫，得到651g產(chǎn)物。于1小時(shí)內(nèi)向1升THF和470mlDMF中60％氫化鈉礦物油分散物的懸浮液中加入280mlDMF和1LTHF中的醇溶液，然后在15分鐘內(nèi)加入470g甲磺酰酯。2天后加入400ml甲醇，之后加入4kg冰和水(4L)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2×4L)。將合并的有機(jī)層干燥，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯(39∶1-2∶1)梯度洗脫，得到618g產(chǎn)物。將5.2L冰醋酸和1.3L水中的糖(520g)溶液攪拌過夜。將其倒入至7.5L水中并過濾。濾液通過與甲苯(3×500ml)一起減壓共沸蒸餾而干燥，得到458g產(chǎn)物。在氬氣中進(jìn)行反應(yīng)。向1LDMSO中的叔丁醇鉀(295g)的懸浮液中加入1.5LDMSO中的糖(340g)溶液?；旌衔锛訜嶂?5℃反應(yīng)11/4小時(shí)后加入1.4L3M氫氧化鉀水溶液，混合物在85℃攪拌過夜?；旌衔锢鋮s至室溫，并倒入3.5升鹽水和3.5L水的混合物中，混合物用二氯甲烷萃取三次。干燥混合物，減壓去除溶劑，殘余物在二氧化硅上層析，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1-4∶1)梯度洗脫，得到740g產(chǎn)物。338g二苯酮亞胺中740g氨基糖的溶液在45℃加熱過夜。混合物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯(39∶1-1∶1)梯度洗脫，得到371g淺黃色固體。向1.3LDMF中366g二醇糖溶液中加入118g咪唑。接著加入117g叔丁基二甲基甲硅烷基氯。5分鐘后將混合物倒入1.4L飽和的碳酸氫鈉水溶液中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?。合并有機(jī)層，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(49∶1-4∶1)，得到446g糖漿物。于3L甲苯中的437g醇溶液中加入225ml吡啶，溶液在冰浴上冷卻。加入碳酰氯的1.9M甲苯溶液(531ml)，將該溶液攪拌10分鐘，加入469ml烯丙醇。40分鐘后加入2.3L飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(49∶1-4∶1)，得到441g黃色漿液。向200mlTHF中431g糖溶液中加入330ml冰醋酸和110ml水。將混合物攪拌3小時(shí)，在冰中冷卻，加入6.6L1M氫氧化鈉水溶液。混合物用二氯甲烷萃取，2×2L。干燥合并的有機(jī)層，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脫(19∶1至4∶1)，得到309g胺，為糖漿物。向3L二氯甲烷中309g氨基糖的冰冷卻溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)435g，10分鐘后加入275g羧酸。10分鐘后用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取混合物。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷再次萃取，將合并的有機(jī)層干燥，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(19∶1-3∶1)，得到338g淺黃色糖漿物。向11ml48％氫氟酸水溶液在293ml乙腈中的溶液加入4.6g硅膠，接著加入147ml二氯甲烷中146.7g糖溶液，一個(gè)半小時(shí)后，用975ml水稀釋混合物，并用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷再次萃取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(5∶1-0∶1)，得到110.4g米色蠟狀固體。向129g糖在500g三氯乙腈中溶液中加入240g碳酸鉀?；旌衔飻嚢枰粋€(gè)半小時(shí)后通過硅藻土過濾。慮餅用二氯甲烷洗滌，合并濾液，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(1∶1-0∶1)，得到145.7g黃色膠狀物。145.7g左邊的糖和109.2g右邊的糖通過蒸發(fā)甲苯(3×200ml)而共沸干燥。將溶于750ml二氯甲烷中的兩種糖的溶液加入到冰冷卻62.7g三氟甲磺酸銀在130ml二氯甲烷中溶液中?；旌衔锷潦覝夭嚢柽^夜?；旌衔锏谷胫溜柡偷奶妓釟溻c水溶液和硫代硫酸鈉溶液的混合物中。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷洗滌。合并的有機(jī)層被干燥，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析兩次，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(5∶1-1∶1)，得到189.56g粘性泡沫狀物。向590mlTHF中188.7g二糖溶液中加入鋅粉457.6g，接著加入395ml冰醋酸。一個(gè)半小時(shí)后通過硅藻土過濾。濾餅用THF洗滌，合并有機(jī)層，減壓去除溶劑。殘余物通過從殘余物中共沸蒸餾出苯(4×250ml)而干燥，得到223.1g粉色膠狀物。向223.1g糖在1.3LTHF中的溶液中加入溶解于250ml水中的37.5g碳酸氫鈉溶液。加入67.4g順-11-十八烯酰氯。10分鐘后，用乙酸乙酯萃取混合物兩次。干燥合并的有機(jī)層，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(2∶1-0∶1)，得到160.2g淺黃色蠟狀物。向聚四氟乙烯瓶中的161.3g糖在215ml二氯甲烷中的溶液加入150ml48％氫氟酸在474ml乙腈中的溶液。4小時(shí)后，將混合物倒入至500ml水中。用二氯甲烷萃取混合物兩次。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，干燥，減壓去除溶劑。殘余物在二氧化硅上層析，用梯度洗脫(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝500∶500∶20至500∶500∶160)，得到黃色蠟狀膠狀物。719mg糖溶解于二氯甲烷并加入硫酸鈉(1.4g)。加入二烯丙基二異丙基亞磷酰胺(189μl)和四唑(162mg)。攪拌混合物10分鐘后冷卻到-78℃。滴加間-氯代過氧苯甲酸(192mg)的二氯甲烷(4ml)溶液?；旌衔镉昧虼蛩徕c水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，減壓去除溶劑。將殘余物層析得到660mg產(chǎn)物。向四(三苯基膦)鈀(O)(166mg)在四氫呋喃∶乙酸(10∶1)的2ml混合物的溶液加入中間體Z(660mg)在3ml相同溶劑混合物中的溶液。30分鐘后，加入另外的四(三苯基膦)鈀(O)。再反應(yīng)11/2小時(shí)后加入甲苯，并減壓去除溶劑。通過在二乙基氨基乙基纖維素上層析純化混合物。將純化的混合物溶解于0.1N氫氧化鈉水溶液中，通過0.45μ無菌過濾器過濾，在YMC-PackODS-AP柱上進(jìn)行HPLC純化，得到130mg化合物1。用上述方法測(cè)得化合物1的分析數(shù)據(jù)如下化合物11HNMR(CD3OD)δ5.3(1H，m)，4.6(1，m)，4.0(m，m)，3.9(1H，d)，3.7(1H，t)，3.6(1H，t)，3.4(3H，s)，3.3(3H，t)，2.6(2H，t)，2.3(2H，m)，2.0(2H，m)，1.7-1.2(m，m)，0.9(6H，t).31PNMR(CD3OD)δ4.71，3.98。通過途徑2制備化合物1制備化合物1實(shí)施例1中間體B根據(jù)Christ等的歐洲專利申請(qǐng)92309057.5的方法制備中間體A。向冰浴冷卻的二氯甲烷(150ml)和48％HBF4(29.2g)中的中間體A(15g)的懸浮液中加入TMSCHN2(165ml，2M己烷溶液)。攪拌混合物直到反應(yīng)幾乎完全(TLC監(jiān)測(cè))，然后加入甲醇(20ml)，接著加入乙酸(10ml)。加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。干燥混合物(硫酸鈉)，減壓去除溶劑。將殘余物層析，得到14.9gB。實(shí)施例2中間體C向B(14.9g)的二氯甲烷(100ml)冷(0℃)溶液中緩慢加入二異丁基氫化鋁(140ml1M己烷溶液)，直到TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。通過加入1N鹽酸水溶液(100ml)中止反應(yīng)，接著加入濃鹽酸(50ml)。使各層分離，水層用二氯甲烷再次萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用二氧化硅層析純化后，得到12.06g中間體C。實(shí)施例3中間體D向C(10.64g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(15.75ml)，對(duì)甲苯磺酰氯(11.86g)和二甲基氨基吡啶(690mg)。攪拌所得懸浮液直到TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全為止，然后通過水中止反應(yīng)，后處理用二氯甲烷萃取。二氧化硅層析純化后，得到18.7gD。實(shí)施例4中間體E向D(18.7g)的200ml丙酮溶液中加入碘化鈉(24.6g)。混合物加熱回流11/2小時(shí)，減壓去除溶劑，殘余物在水和己烷中分配。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，去除溶劑。層析(二氧化硅)得到15.4gE，為無色液體。實(shí)施例5中間體F通過Christ等歐洲專利申請(qǐng)92309057.5的方法制備該化合物。實(shí)施例6中間體G向18.6g中間體F和15.4g中間體E的己烷溶液中加入氧化銀23.9g，將混合物回流過夜。冷卻混合物，通過硅藻土過濾，去除溶劑，將殘余物層析(二氧化硅)，得到中間體G(21g)，為無色糖漿物。實(shí)施例7中間體H向中間體G(21g)的二氯甲烷冷溶液(0℃)滴加3.5ml48％四氟硼酸。5分鐘后，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌混合物。減壓濃縮混合物，并層析(二氧化硅)得到中間體H，18.7g，為無色糖漿物。實(shí)施例8中間體I向17.6g中間體H的純碘甲烷(105ml)溶液中加入氧化銀83g，將混合物攪拌過夜。然后用己烷稀釋，通過硅藻土過濾，減壓濃縮混合物，并將殘余物溶于二氯甲烷(40ml)。混合物冷卻到0℃，向其中加入咪唑(2.44g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.7ml)。攪拌過夜，加入150ml碳酸氫鈉溶液。干燥有機(jī)層(硫酸鈉)，將殘余物層析(二氧化硅)，得到中間體I(10.5g)，為無色糖漿物。實(shí)施例9中間體J將中間體I溶解于100ml二氯甲烷，向其中加入二烯丙基二異丙基亞磷酰胺7.4ml。接著加入四唑6.37g。將混合物冷卻并攪拌20分鐘。在保持反應(yīng)溫度低于-60℃的同時(shí)于15分鐘加入24.2mmol間氯代過氧苯甲酸在50ml二氯甲烷中的懸浮液。加入碳酸氫鈉溶液并分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，減壓去除溶劑。層析(二氧化硅)得到14g無色糖漿物中間體J。實(shí)施例10中間體K向39.5g二(硫代苯基)錫(根據(jù)Christ等，歐洲專利申請(qǐng)92309057.5的方法制備)在235ml二氯甲烷中的懸浮液中加入硫酚12ml。于15分鐘向混合物中滴加三乙胺。將一部分(150ml)該“錫試劑”混合物在15分鐘內(nèi)滴加到中間體J(12.9g)的25ml二氯甲烷溶液中。在30分鐘內(nèi)加入剩余的“錫試劑”使反應(yīng)完全?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尣⒂?N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層(硫酸鈉)，去除溶劑，殘余物層析得到11.1g黃色糖漿物中間體K。實(shí)施例11中間體L向11.1g中間體K和7.1ml吡啶在80ml二氯甲烷中的冷溶液加入氯甲酸三氯乙酯2.9ml，并將混合物攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，減壓去除溶劑。層析得到12.96g淺黃色固體的中間體L。實(shí)施例12中間體M12.96g中間體L溶解于二氯甲烷。向該混合物加入6M氟化氫的乙腈溶液并將混合物攪拌4小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，減壓去除溶劑。層析得到10.9g琥珀色糖漿物中間體M。實(shí)施例13中間體N于9.5g中間體M在50ml三氯乙腈中的溶液中加入15g碳酸鉀并將混合物攪拌10分鐘?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾并減壓去除溶劑。層析得到14.5g中間體N，立即在實(shí)施例19中使用該中間體。實(shí)施例14中間體O向160g中間體F在475ml己烷和474ml碘代癸烷的溶液中加入723g氧化銀。在黑暗中將混合物在70℃加熱2小時(shí)，通過硅藻土過濾。減壓濃縮溶液，殘余物層析得到221g中間體O，為無色油狀物。實(shí)施例15中間體P向30g中間體O在90ml二氯甲烷和90ml乙腈中的溶液中加入81ml乙腈中9ml48％氫氟酸水溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘，加入350ml碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取混合物，干燥有機(jī)層(硫酸鈉)，減壓去除溶劑，殘余物層析得到30g中間體P，為黃色油狀物。實(shí)施例16中間體Q向30g中間體P和10.2g咪唑在500ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃〕中加入10.85g叔丁基二甲基甲硅烷基氯?；旌衔飻嚢?1/2小時(shí)后倒入至400ml飽和的氯化銨水溶液中。分離有機(jī)層，硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，殘余物層析得到34.5g中間體Q，為無色糖漿物。實(shí)施例17中間體R向中間體Q(32.2g)和184ml吡啶在213ml甲苯中的冷溶液(0℃)中加入1.94M碳酰氯甲苯溶液。20分鐘后，加入31ml烯丙醇，混合物攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，層析后得到36.9g中間體R，為無色糖漿物。實(shí)施例18中間體S向48ml乙腈中2.4ml48％氟化氫水溶液加入24ml二氯甲烷中20g中間體R的溶液?；旌衔飻嚢柽^夜。加入碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，殘余物層析得到11g中間體S，為無色漿液。實(shí)施例19中間體T中間體S8.97g和中間體N14.5g溶解于20ml甲苯中，混合物共沸干燥去除溶劑，該過程重復(fù)3次。將無水混合物溶解于50ml二氯甲烷，將其緩慢加入到5.8g三氟甲磺酸銀在50ml二氯甲烷中的溶液中?；旌衔飻嚢?0分鐘，加入250ml碳酸氫鈉水溶液和250ml10％硫代硫酸鈉水溶液。分離有機(jī)層，硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，殘余物層析，得到13g中間體T，為淺黃色糖漿物。實(shí)施例20中間體U向中間體T在10ml二氯甲烷中的溶液緩慢加入三苯硫醇錫(II)三乙胺配合物(12ml0.5M二氯甲烷溶液)。10分鐘后，加入等當(dāng)量錫試劑，再15分鐘后，加入另外當(dāng)量錫試劑。15分鐘后，加入250ml乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉水溶液250ml萃取混合物。干燥混合物(硫酸鈉)，并減壓濃縮。加入甲苯并減壓去除溶劑，得到一種油狀物，其不用進(jìn)一步純化即可用于下一步轉(zhuǎn)化中。實(shí)施例21中間體V向2mmol中間體U在5ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中加入3-酮基十四碳酸997mg(根據(jù)Christ等歐洲專利申請(qǐng)92309057.5的方法制備)，接著加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽1.5g，將混合物攪拌大約30分鐘。混合物用150ml二氯甲烷稀釋，用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。在二氧化硅上層析，接著在堿性氧化鋁上層析，得到1.64g中間體V。實(shí)施例22中間體W將1.45g中間體V在5ml冰醋酸中的溶液加入到充分?jǐn)嚢柚匿\銅偶(14g)在10ml乙酸中的懸浮液中。混合物攪拌15分鐘，加入另外的鋅銅偶10g。再反應(yīng)15分鐘后，混合物通過硅藻土過濾，然后用乙酸乙酯洗滌。合并濾液并用甲苯稀釋，減壓去除溶劑。殘余物在堿性氧化鋁和二氧化硅雙層混合物上層析，得到中間體W，它不用進(jìn)一步純化即可使用。實(shí)施例23中間體X將1.02mmol中間體W和順-11-十八碳烯酸575mg的溶液在甲苯(5ml)中溶解三次，并減壓去除溶劑。干燥的殘余物溶解于3ml二氯甲烷中，加入780mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽734mg中間體X。將不純的部分進(jìn)一步層析，得到另外的58mg物質(zhì)。實(shí)施例24中間體Y向785g中間體X在10ml二氯甲烷中的溶液加入48％氫氟酸水溶液的乙腈溶液(15ml)。將混合物攪拌90分鐘，用50ml二氯甲烷稀釋，用水和用碳酸氫鈉水溶液洗滌。硫酸鈉干燥混合物，層析得到719mg中間體Y。實(shí)施例25中間體Z719mg中間體Y溶解于二氯甲烷中并加入1.4g硫酸鈉，加入189μl二異丙基氨基亞磷酸二烯丙基酯和162mg四唑，將混合物攪拌10分鐘后冷卻到-78℃。滴加192mg間-氯代過氧苯甲酸在4ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔镉昧虼蛩徕c水溶液和用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑。殘余物層析得到660mg中間體Z。實(shí)施例26化合物1向166mg四(三苯基膦)鈀(O)在2ml四氫呋喃∶乙酸(10∶1)混合物中的溶液加入3ml相同溶劑混合物中660mg中間體Z的溶液。30分鐘后，加入另外的四(三苯基膦)鈀(O)，再反應(yīng)11/2小時(shí)后加入甲苯，減壓去除溶劑。通過在二乙基氨基乙基纖維素上層析將化合物純化。純化了的混合物溶解于0.1N氫氧化鈉水溶液中，通過0.45μ無菌過濾器過濾并在YMC-PackODS-AP柱上純化，得到130mg化合物1。通過上述方法制備的一些化合物和中間體的分析數(shù)據(jù)如下化合物11HNMR(CD3OD)δ5.3(1H，m)，4.6(1，m)，4.0(m，m)，3.9(1H，d)，3.7(1H，t)，3.6(1H，t)，3.4(3H，s)，3.3(3H，t)，2.6(2H，t)，2.3(2H，m)，2.0(2H，m)，1.7-1.2(m，m)，0.9(6H，t)31PNMR(CD3OD)δ4.71，3.98。化合物1(M+Na)+＝1333化合物2(M+3Na)+＝1363化合物3(M+3Na)+＝1365化合物5(M+Na)+＝1303化合物6(M+Na)+＝1359化合物7(M+Na)+＝1305化合物8(M+3Na)+＝1393化合物10(M+Na)+＝1425中間體G1HNMR(CDCl3)δd，(1H)，3.9-3.7(m，多重峰)，3.65(t，1H)，3.37(s，3H)，3.2(m，2H)，1.75(q，2H)，1.52(s，3H)，1.4(s，3H)，1.3(寬峰m，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，and0.2(d，6H)中間體H1HNMR(CDCl3)δ4.58(d，1H)，4.09(m，2H)，3.9(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(m，1H)，3.5(t，1H)，3.37(s，3H)，3.23(t，1H)，3.05(t，1H)，1.8(m，2H)，1.68(m，1H)，1.5(m，1H)，1.3(寬峰m，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.2(d，6H)中間體I1HNMR(CDCl3)δ4.52(d，1H)，4.05(m，2H)，3.75(m，1H)，3.67(t，1H)，3.5(t，1H)，3.45(s，3H)，3.35(s，3H)，3.25(t，1H)，3.05(t，1H)，1.8(m，2H)，1.65(m，1H)，1.5(m，1H)，1.3(寬峰s，m)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.2(s，6H)中間體J1HNMR(CDCl3)δ5.95(m，2H)，5.35(d，1H)，5.22(d，1H)，4.6(q，2H)，4.5(d，1H)，4.32(q，1H)，3.9-3.75(m，3H)，3.7(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.38(s，3H)，3.33(s，3H)，3.27(t，1H)，3.2(t，1H)，1.9-1.75(m，3H)，1.5(m，1H)，1.3(寬峰m，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.2(s，6H)中間體L1HNMR(CDCl3)δ5.95(d，1H)，5.4(d，2H)，5.25Z(d，2H)，4.95(d，1H)，4.7(q，2H)，4.55(q，2H)，4.32(q，1H)，3.9-3.75(m，3H)，3.7(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.4(m，1H)，3.4(s，3H)，3.3(s，3H)，3.25(m，1H)，1.75(m，多重峰)，1.5-1.4(m，2H)，1.3(寬峰s，多重峰)，0.95-0.9(寬峰s，12H)，0.2(d，6H)中間體M1HNMR(CDCl3)δ5.95(m，2H)，5.75(d，1H)，5.4(d，1H)，5.25(d，2H)，4.75-4.65(dd，2H)，4.6(q，1H)，4.3(q，1H)，4.1(m，2H)，3.9(m，2H)，3.65(m，1H)，3.4(s，3H)，3.25(s，3H)，1.75(寬峰m，2H)，1.55-1.4(m，2H)，1.3(寬峰s，多重峰)，0.9(t，3H)中間體O；1HNMR(CDCl3)δ4.5(d，1H)，3.8(dd，1H)，3.78(m，2H)，3.6(m，多重峰)，3.2(m，2H)，1.5(s，3H)，1.4(s，3H)，1.3(寬峰s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.18(d，6H)中間體P1HNMR(CDCl3)δ4.5(d，1H)，3.75(dd，2H)，3.6(q，2H)，3.5(t，1H)，3.3(m，1H)，3.2(t，1H)，3.0(t，1H)，1.6(m，2H)，1.25(寬峰s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.9(t，3H)，0.18(d，6H)中間體Q1HNMR(CDCl3)δ4.5(d，1H)，3.82(t，2H)，3.7(m，2H)，3.6(t，1H)，3.3(m，1H)，3.2(t，1H)，3.05(q，2H)，1.6(m，2H)，1.3(寬峰s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.85(t，3H)，0.2(d，6H)，0.1(d，6H)中間體R1HNMR(CDCl3)5.9(m，1H)，5，4-5.25(dd，2H)，4.75(t，1H)，4.6(d，2H)，4.45(d，1H)，3.75(q，1H)，3.7(d，2H)，3.53(q，1H)，3.38(m，1H)，3.25(t，1H)，3.15(t，1H)，1.5(t，2H)，1.25(s，多重峰)，0.95(s，9H)，0.85(m，12H)，0.2(s，6H)，0.07(s，6H)中間體S1HNMR(CDCl3)δ5.9(m，1H)，5.4-5.25(dd，2H)，4.75(t，1H)，4.6(d，2H)，4.52(d，1H)，3.7(m，多重峰)，3.65-3.6(dd，2H)，3.55(q，1H)，3.4(m，1H)，3.28(t，1H)，3.2(t，1H)，1.5(t，2H)，1.3(s，多重峰)，0.9(s，9H)，0.85(t，3H)，0.2(s，6H)中間體T1HNMR(CDCl3)δ5.9(m，3H)，5.6(d，1H)，5.4-5.2(m，6H)，4.8(d，1H)，4.7-4.6(m，2H)，4.55(q，1H)，4.5(d，1H)，4.3q，1H)，3.8-3.7(m，多重峰)，3.6(dd，1H)，3.5(m，多重峰)，3.35(s，3H)，3.2(s，3H)，3.15(t，1H)，1.7(m，2H)，1.5(m，2H)，1.3(s，多重峰)，0.95(t，6H)，0.2(t，6H)中間體V1HNMR(CDCl3)δ7.3(d，1H)，5.95(m，3H)，5.6(d，1H)，5.4-5.2(m，6H)，4.95(d，1H)，4.8(d，1H)，4.7-4.5(m，多重峰)4.3(q，1H)，3.9-3.65(m，多重峰)，3.6(m，多重峰)，3.45(t，1H)，3.4(t，3H)，3.35(s，2H)，3.28(3H)，2.5(t，2H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)，1.45(m，2H)，1.3(寬峰s，多重峰)，0.95-0.8(m，18H)，0.15(d，6H)中間體X1HNMR(CDCl3)δ7.3(d，1H)，5.95(m，4H)，5.4-5.2(m，8H)，4.95(d，1H)，4.8(d，1H)，4.7(t，1H)，4.6(d，1H)，4.55(q，1H)，4.3(q，1H)，4.1(t，1H)，3.9(q，1H)，3.8(t，1H)，3.7-3.5(m，多重峰)，3.45(t，1H)，3.35(s，3H)，3.3(s，2H)，3.28(s，3H)，2.5(t，2H)，2.2(t，1H)，2(d，1H)，1.7(q，2H)，1.6(m，2H)，1.3(s，多重峰)，0.95-0.8(m，21)，0.15(d，6H)中間體Y1HNMR(CDCl3)δ6.65(d，1H)，6.55(d，1H)，5.905(m，5H)，5.7(m，1H)，5.4-5.2(m，12H).4.8(m，2H)，4.6(d，1H)，4.5(m，10H)，4.3(q，1H)，4.1(m，1H)，3.85-3.45(m，多重峰)，3.4(s，3H)，3.35(s，3H)，3.25(s，3H)，3.2(t，1H)，2.5(dd，2H)，2.2(t，2H)，2(m，多重峰，1.7-1.2(m，多重峰0.9(t，12H).生物實(shí)施例細(xì)菌LPS和細(xì)菌類脂A兩者引起在人全血和在人巨噬細(xì)胞系中產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)，IL-1β，IL-6，和IL-8以及其他細(xì)胞因子和細(xì)胞介體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞因子病理生理量的產(chǎn)生在引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合癥和膿毒性休克中起著重要作用。下面的實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明描述的脂多糖類似物抑制這種LPS-和/或類脂A介導(dǎo)的細(xì)胞因子的誘導(dǎo)。實(shí)施例A體外抑制LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子按文獻(xiàn)所述制備并試驗(yàn)人全血。(Rose等，1995，感染和免疫(InfectionandImmunity)，63，833-839)。HL-60細(xì)胞在補(bǔ)加有10％胎牛血清和抗生素的RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)。通過用0.1μM1，25-二羥膽鈣化醇(維他命D3，BiomolResearchLaboratories，PlymouthMeeting，PA.)處理，誘導(dǎo)它分化成巨噬細(xì)胞，并用于試驗(yàn)LPS介導(dǎo)產(chǎn)生的IL-8。簡要地說，將10ng/ml的細(xì)菌LPS(即自大腸桿菌0111B4；SigmaChemicals，St.Louis，MO)或類脂A(DaiichiChemicals，日本東京)在無鈣離子和鎂離子的漢克平衡鹽溶液(CMF-HBSS；Gibco)中按10倍濃縮液加入。在涉及本發(fā)明類似物的實(shí)驗(yàn)中，加入類似物后立即加入CMF-HBSS中的LPS或類脂A(例如在0和100μM之間，按10×濃縮等份)。培養(yǎng)3小時(shí)后從全血中制備血漿，或者除去培養(yǎng)的上清液并用購自Genzyme(Cambridge，MA)的ELISA測(cè)定試劑盒根據(jù)廠商的說明，測(cè)定存在的所指的細(xì)胞因子，但是也可以使用任何其他標(biāo)準(zhǔn)的ELISA試劑盒。做三個(gè)平行實(shí)驗(yàn)，至少重復(fù)兩次。類脂A類似物以濃度依賴方式抑制人全血中LPS誘導(dǎo)的TNF的生成。在被試驗(yàn)類似物中，發(fā)現(xiàn)化合物1是最有效的化合物之一。該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果見圖1。化合物1抑制LPS誘導(dǎo)的TNF的產(chǎn)生，IC50大約是1.5nM。發(fā)現(xiàn)抑制LPS誘導(dǎo)的TNF產(chǎn)生的其他類似物包括化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8，化合物9和化合物10。這些化合物的IC50在1.5nM和159nM之間。化合物1也抑制LPS介導(dǎo)的在HL-60(人的類巨噬細(xì)胞)細(xì)胞中IL-8的誘導(dǎo)作用。當(dāng)LPS或類脂A被用作激動(dòng)劑時(shí)，1nm或更高濃度的化合物完全抑制IL-8的產(chǎn)生。本發(fā)明化合物也類似地，抑制LPS誘導(dǎo)的人全血中其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，雖然其中一些細(xì)胞因子在加入LPS幾小時(shí)后又產(chǎn)生。例如，IL-1β和IL-6需要4或4小時(shí)以上達(dá)到最大水平，而IL-8在加入LPS后需要10或10小時(shí)以上達(dá)到最大水平。應(yīng)用上述方法，以0和10μM之間的濃度加入本發(fā)明化合物，以10ng/ml加入LPS。在加入LPS后，將時(shí)間作為函數(shù)測(cè)定產(chǎn)生TNF，IL-1β，IL-6，IL-8的抑制作用。發(fā)現(xiàn)這種抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用也是濃度依賴性的，但是在所有情況下，化合物1濃度是10nM或大于10nM時(shí)，加入LPS后長達(dá)24小時(shí)，所有細(xì)胞因子合成的抑制作用＞90％。實(shí)施例B化合物在人全血中的持久性盡管本發(fā)明的一些化合物不是很快從循環(huán)中被清除，但他們活性衰減的半衰期是1-3小時(shí)。為了保持抗拮抗劑效力，這種快的失活作用可能需要連續(xù)給藥。對(duì)這種失活作用的研究導(dǎo)致發(fā)展出一種在體外測(cè)定在人全血中藥物失活作用的測(cè)試方法。該項(xiàng)測(cè)試通過將類脂A抗拮抗劑與血一起預(yù)先培養(yǎng)不同時(shí)間，接著如上所述加入LPS“激發(fā)”，培養(yǎng)3小時(shí)，并測(cè)試細(xì)胞因子的釋放，該測(cè)試的圖解在圖2中給出。應(yīng)用該項(xiàng)測(cè)試，可以表明如Christ，等在美國專利申請(qǐng)07/935050描述的B531是“失活的”(隨著預(yù)培養(yǎng)時(shí)間的增加而喪失活性)。如圖3所示，化合物1也是失活的，但其優(yōu)越的活性和降低的失活速度使得它在6小時(shí)后還具有與剛加入B531一樣強(qiáng)的活性。這些數(shù)據(jù)是7次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次的平均值。實(shí)施例C體外動(dòng)物模型系統(tǒng)中TNF或IL-6生成的抑制從豚鼠，大鼠和小鼠分離的全血或巨噬細(xì)胞中本發(fā)明化合物可抑制LPS誘導(dǎo)的TNF或IL-6的生成。從致敏動(dòng)物Hartley-White豚鼠(ElmHillBreeders，Chelmsford，MA)和C57BL/6小鼠(JacksonLabs，BarHARBOR，ME)腹部分離出巨噬細(xì)胞。對(duì)于小鼠，通過腹膜內(nèi)注射生理鹽水中10mg/ml濃度的2mg卡介苗(BCG；RIBI免疫化學(xué)研究所，Hamilton，MT)致敏，對(duì)于豚鼠，，通過腹膜內(nèi)注射礦物油中2mg/7ml濃度的2mg卡介苗致敏。注射3天后用常規(guī)技術(shù)從動(dòng)物腹部分離得到腹膜巨噬細(xì)胞。使細(xì)胞與培養(yǎng)平板粘附2-3小時(shí)，然后與含有10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基一起培養(yǎng)，并如上所述加入LPS(最終濃度為10ng/ml)。為了測(cè)試抑制作用，向培養(yǎng)基中加入本發(fā)明化合物(濃度在0和100μM之間)后立即力入LPS。培養(yǎng)3-4小時(shí)后，用ELISA測(cè)定豚鼠，小鼠和大鼠TNF水平和/或IL-6水平，或者通過Lymphokines2235，1981中描述的細(xì)胞溶解生物測(cè)定方法測(cè)定從豚鼠巨噬細(xì)胞釋放的TNF。在小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中，化合物1提供有效的抑制(對(duì)于IL-6，IC50＝16nM，對(duì)于TNF，IC50＝20nM)；在豚鼠巨噬細(xì)胞中，TNF釋放的IC50為0.3nM，在大鼠腹膜巨噬細(xì)胞中，TNF釋放的IC50＝11nM。實(shí)施例D體內(nèi)試驗(yàn)用BCG致敏的小鼠(Vogel，S.等，J.Immunology1980，124，2004-2009)作為體內(nèi)測(cè)試體系以監(jiān)測(cè)類脂A類似物對(duì)于(1)LPS誘導(dǎo)的TNF的產(chǎn)生和(2)LPS誘導(dǎo)的致死率的抑制作用，如下述。。5周齡的雄性C57BL/6小鼠(上文)通過尾靜脈注射2mgBCG而致敏。注射10天后，通過BCG致敏的小鼠的尾靜脈靜脈內(nèi)給藥無致熱源的5％葡萄糖溶液(OtsukaPharmaceuticalsInc.，日本，東京)中的大腸桿菌LPS(上文)。以1-3μg/小鼠給予LPS用于TNF產(chǎn)生和死亡率研究。試驗(yàn)化合物作為注射LPS溶液的成分在濃度為3和300μg/小鼠之間給藥。LPS注射后1小時(shí)取得血漿，用上述ELISA測(cè)試分析TNF。LPS注射36小時(shí)后記錄下膿毒性休克導(dǎo)致的死亡率。本發(fā)明化合物可有效抑制給予LPS后TNF的生成?；衔?0和化合物1在小鼠體內(nèi)有效抑制TNF產(chǎn)生(分別是ED50s＝5和10.6μg/小鼠)?；衔?，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物8和化合物9也抑制TNF產(chǎn)生，ED50s在10和200μg/小鼠之間，化合物5，6，和7的ED50大于100。對(duì)于豚鼠進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，這些類似物也是體內(nèi)LPS誘導(dǎo)的TNF生成的有效抑制劑(對(duì)于化合物1，化合物7，化合物10，最佳ED50s在2.3和6.1μg/豚鼠之間)。治療方法本發(fā)明描述的類脂A類似物為治療或預(yù)防LPS介導(dǎo)的任何炎癥或疾病提供了有用的治療方案。這些疾病包括但不限于由革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥(或膿毒癥綜合癥)(以及與它伴隨的癥狀如發(fā)燒，一般性炎癥，播散性血管內(nèi)凝血，低血壓，急性腎衰竭，急性呼吸窘迫綜合癥，肝細(xì)胞破壞和/或心臟衰竭)；和LPS介導(dǎo)的隱性或活性病毒感染的加重轉(zhuǎn)劇(例如HIV-1感染，巨細(xì)胞病毒感染，單純性皰疹感染，和流感病毒感染)。類脂A類似物一般以可供藥用的制劑的形式給藥，例如，溶解于生理鹽水(其中可以含有5％葡萄糖)。當(dāng)類脂A類似物用于治療病毒感染時(shí)，它可以與合適的殺病毒劑結(jié)合給藥。類脂A類似物可以以冷凍-干燥制劑貯存。類脂A類似物可以以提供合適的對(duì)于靶細(xì)胞LPS激活的抑制的劑量給藥；一般情況下，這些劑量優(yōu)選是0.01-50mg/患者/天，更優(yōu)選是0.05-25mg/患者/天，最優(yōu)選是1-12mg/患者/天。當(dāng)用臨床指征例如APACHE評(píng)分(Knaus等，1991Chest1001619-36和Knaus等，1993，JAMA1233-41)或其他臨床指征可以診斷SIRS時(shí)，則應(yīng)該盡快注射或灌注本發(fā)明藥物。另外，一旦暴露于內(nèi)毒素，或者診斷出全身性革蘭氏陰性細(xì)菌感染后，特別是如果能更快或更早診斷出全身性革蘭氏陰性細(xì)菌感染，則應(yīng)該盡快開始注射或輸液。使用這些藥物預(yù)防性的適應(yīng)癥可以包括，當(dāng)預(yù)期要暴露于內(nèi)毒素時(shí)，可先使用這些藥物，即在下面情況下使用藥物1〕當(dāng)存在來自全身性或局部革蘭氏陰性細(xì)菌感染的全身性(由血帶來)內(nèi)毒素水平升高有增加的可能性時(shí)(例如手術(shù)中)；2〕當(dāng)存在內(nèi)毒素的血液水平有增加的可能性時(shí)。在正常生理狀態(tài)下，內(nèi)毒素僅極少跨越消化道內(nèi)皮而易位到內(nèi)臟循環(huán)中。該易位的內(nèi)毒素通常隨后被肝臟清除(也可能被其他的細(xì)胞或器官清除)。血液內(nèi)毒素水平的升高在肝臟(或其他內(nèi)毒素滅活細(xì)胞或器官)內(nèi)毒素的清除率降低時(shí)可以發(fā)生。消化道局部缺血，缺氧，損傷或?qū)τ谙纼?nèi)襯的完整性的其他損傷(或者由于藥物或醇毒性引起的)后可使消化道易位增強(qiáng)。當(dāng)肝功能被疾病(肝硬變)，損傷(外科或外傷)，或暫時(shí)除去(如在肝移植過程中)所傷害時(shí)，內(nèi)毒素的血液水平則提高；3〕急性或慢性暴露于由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致外部衍生的內(nèi)毒素；該暴露可能是由于吸入內(nèi)毒素或通過其他方式攝入內(nèi)毒素。SIRS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素?cái)z入的一個(gè)例子是玉米波狀熱(corndustfever)(Schwartz等，1994，AmJPhysiol.267L609-17)，它影響谷物行業(yè)的工人，例如美國中西部的工人。這些工人可以例如每天在工作前，例如在田間或谷倉，通過吸入藥物的一種氣霧劑配方進(jìn)行預(yù)防。對(duì)于大多數(shù)其他預(yù)防和治療應(yīng)用，將使用靜脈內(nèi)輸液或單次快速注射。最優(yōu)選注射，但是在某些情況下，藥物動(dòng)力學(xué)要求輸液。在SIRS診斷后盡早開始治療，并且應(yīng)持續(xù)至少3天，或者持續(xù)到估計(jì)的死亡率已降低到可接受水平。權(quán)利要求1.一種下式化合物其中R1選自下組基團(tuán)和其中各J，K和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；L是O，NH，或CH2；M是O或NH；且G是NH，O，S，SO，或SO2；R2是直鏈或支鏈C5-C15烷基；R3選自下組基團(tuán)直鏈或支鏈C5-C15烷基，和其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A，B，和D獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R4選自下組基團(tuán)直鏈或支鏈C4-C20烷基；和其中各U和V獨(dú)立地是直鏈或支鏈C2-C15烷基；W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；RA是R5或R5-O-CH2-，R5選自氫，J’，J’-OH，-J’-O-K’，-J’-O-K’-OH，和-J’-O-PO(OH)2，其中各J’和K’獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C5烷基；R6選自羥基，鹵素，C1-C5烷氧基和C1-C5酰氧基；A1和A2獨(dú)立地選自下組基團(tuán)OH，和O-Z-CO2H其中Z是直鏈或支鏈C1-C10烷基；和其可供藥用的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)式其中R1選自下組基團(tuán)和其中各J，K和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；L是O，NH，或CH2；M是O或NH；且G是NH，O，S，SO，或SO2；R2是直鏈或支鏈C5-C15烷基；R3選自下組基團(tuán)直鏈或支鏈C5-C15烷基，和其中E是NH，O，S，SO，或SO2；各A，B，和D獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R4選自下組基團(tuán)直鏈或支鏈C4-C20烷基；和其中各U和V獨(dú)立地是直鏈或支鏈C2-C15烷基；W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；R5選自氫，J’，-J’-OH，-J’-O-K’，-J’-O-K’-OH，和-J’-O-PO(OH)2，其中各J’和K’獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C5烷基；R6選自羥基，鹵素，C1-C5烷氧基和C1-C5酰氧基；A1和A2獨(dú)立地選自下組基團(tuán)OH，和O-Z-CO2H其中Z是直鏈或支鏈C1-C10烷基；和其可供藥用的鹽。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是C8-C15直鏈或支鏈烷基。4.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是C9-C12直鏈或支鏈烷基。5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是C10直鏈或支鏈烷基。6.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2獨(dú)立地是OH，-O-PO(OH)2。7.權(quán)利要求2的化合物，其中R6是羥基。8.權(quán)利要求2的化合物，其中R5是C1-C5直鏈或支鏈烷基。9.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自和其中各J，K和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C5烷基。10.權(quán)利要求2的化合物，其中R3選自和其中各A，B和D獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基。11.權(quán)利要求10的化合物，其中雙鍵是順式或同側(cè)。12.權(quán)利要求10的化合物，其中雙鍵是反式或?qū)?cè)。13.權(quán)利要求2的化合物，其中R4選自直鏈或支鏈C4-C20烷基，和其中U是直鏈或支鏈C2-C5烷基，V是直鏈或支鏈C5-C12烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基。14.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2獨(dú)立地選自O(shè)H和-O-PO(OH)2；R1選自和其中各J，K和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R2是直鏈或支鏈C8-C15烷基；R3選自下組基團(tuán)和其中各A，B，和D獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C15烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C5烷基，V是直鏈或支鏈C5-C12烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；R5是直鏈或支鏈C1-C5烷基；和R6是羥基。15.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1選自和其中各J，和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C5烷基；K是直鏈或支鏈C8-C15烷基；R2是直鏈或支鏈C8-C15烷基；R3是其中A是直鏈或支鏈C5-C12烷基，B是直鏈或支鏈C6-C12烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C5烷基，V是直鏈或支鏈C5-C12烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C5烷基；R5是直鏈或支鏈C1-C5烷基；和R6是羥基。16.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1選自和其中各J和Q獨(dú)立地是直鏈或支鏈C1-C3烷基；K是直鏈或支鏈C10-C12烷基；R2是直鏈或支鏈C9-C12烷基；R3是其中A是直鏈或支鏈C8-C12烷基，B是直鏈或支鏈C6-C10烷基；R4是其中U是直鏈或支鏈C2-C4烷基，V是直鏈或支鏈C5-C10烷基，和W是氫或直鏈或支鏈C1-C3烷基；R5是直鏈或支鏈C1-C3烷基；和R6是羥基。17.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1是R2是(CH2)9CH3；R3是R4是R5是-CH3；和R6是羥基。18.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1是R2是(CH2)9CH3；R3是R4是R5是-CH3；和R6是羥基。19.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1是R2和R3是(CH2)9CH3；R4是R5是-CH3；和R6是羥基。20.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1是R2是(CH2)9CH3；R3是R4是R5是-CH3；和R6是羥基。21.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1是R2是(CH2)9CH3；R3是R4是R5是-CH3；和R6是羥基。22.權(quán)利要求2的化合物，其中A1和A2是-O-PO(OH)2；R1是R2是(CH2)9CH3；R3是R4是R5是-CH3；和R6是羥基。23.權(quán)利要求2的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)和其可供藥用的鹽。24.權(quán)利要求2的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)和其可供藥用的鹽。全文摘要提供了用于預(yù)防和實(shí)質(zhì)性治療內(nèi)毒素血癥包括膿毒癥,敗血癥和各種膿毒性休克的新的取代的脂多糖,以及使用這些藥物的方法。也提供了制備這些藥物和其中有用的中間體的方法。文檔編號(hào)A61P31/04GK1192216SQ96195890公開日1998年9月2日申請(qǐng)日期1996年6月5日優(yōu)先權(quán)日1995年6月5日發(fā)明者W·J·克賴斯特,D·P·羅西尼奧爾,小林精一,川田力申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社