專利名稱：含有2－芳基丙酸烷基銨鹽的非腸道給藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是適于非腸道給藥的含有2-芳基丙酸烷基銨鹽的藥物組合物。
具體地講，盡管本發(fā)明的非腸道給藥藥物組合物可以用任意具有抗炎活性的2-芳基丙酸制備，但該組合物優(yōu)選含有以下2-芳基丙酸酮基布洛芬或3-苯甲酰-α-甲基苯乙酸、布芬酸或2-(4-異于基苯基)丙酸、萘普生或(S)-6-甲氧基-α-甲基-萘基乙酸、和噻洛芬酸或5-苯甲酰-α-甲基-2-噻吩乙酸，酮基布洛芬是特別優(yōu)選的2-芳基丙酸。
本發(fā)明的藥物組合物所具有的優(yōu)點之一是可以通過非腸道的給藥途徑對非甾體抗炎物質(zhì)進(jìn)行給藥，所述非腸道給藥途徑不產(chǎn)生通過局部給藥的藥物劑型(例如霜劑、洗劑、凝膠或軟膏)所表現(xiàn)出的副反應(yīng)，所述局部給藥劑型由于其使用方法簡便而被廣泛使用。實際上，從有關(guān)文獻(xiàn)可以了解到，非甾體抗炎藥的局部給藥可以對患者皮膚產(chǎn)生程度或輕或重的損傷，這是由于該藥物對光不穩(wěn)定，在光照下會經(jīng)歷降解過程，其產(chǎn)物通過形成自由基對細(xì)胞膜產(chǎn)生不利影響。
與已在市場上銷售的含有同樣抗炎藥的組合物相比，本發(fā)明的藥物組合物在穩(wěn)定性、便于使用和安全性上均有顯著改善。
所述藥物組合物的更優(yōu)越的力面在于，它們在給藥時產(chǎn)生的不適是可以忍受的，而市售的含有同樣抗炎藥的非腸道應(yīng)用的組合物會產(chǎn)生疼痛，而且有時很強(qiáng)烈。
具體地講，就酮基布洛芬而言，這種藥物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、肌與骨骼系統(tǒng)的關(guān)節(jié)突點和關(guān)節(jié)周銳痛癥狀、痛風(fēng)和痛經(jīng)的對癥治療中，以及在矯正外科手術(shù)當(dāng)中或術(shù)后的疼痛和炎癥治療中，具有相對小的副作用和可被認(rèn)可的效果，使它成為目前治療用口服非甾體抗炎藥中使用最廣泛的活性成分之一。
酮基布洛芬的鎮(zhèn)痛和抗炎作用很大程度上與它抑制前列腺素合成的能力有關(guān)，特別是與其S-對映體抑制前列腺素合成的能力有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)，R-對映體在人體內(nèi)不經(jīng)歷向S-對映體轉(zhuǎn)變的代謝過程，而具有其本身的鎮(zhèn)痛特性，盡管其作用機(jī)制目前尚未完全了解，但似乎與前列腺素合成的阻斷完全無關(guān)。
目前認(rèn)為，含有酮基布洛芬和/或其對映體作為活性成分的非腸道給藥藥物制劑特別適用于治療急劇惡化的疼痛癥狀。對晚期癌患者的疼痛進(jìn)行對癥治療的輔藥，以及和肌肉松弛劑、止痛劑及中樞鎮(zhèn)痛劑有關(guān)的個體治療。
本發(fā)明具有抗炎活性的2-芳基丙酸由高親脂性羧酸組成，從而幾乎不溶于水。盡管如此，仍可以通過在含有過量堿性物質(zhì)的含水溶媒中成鹽來制備所述酸的溶液，其中所述堿性物質(zhì)是氫氧化物、碳酸氫鹽和/或堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽(例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉)、羥基烷胺或優(yōu)選的堿性α-氨基酸，溶液中還可含有防腐劑、賦形劑和/或分散劑。
所述的2-芳基丙酸溶液不穩(wěn)定，容易看到它會逐漸變黃，有時還會因絮凝粒的分離而變混濁，隨著溫度增加和溶液受光照時間延長，這種現(xiàn)象變得更加明顯。為了解決這個困難，可將其制成凍干藥物制劑，在使用時將其溶于合適溶劑即可重新得到可注射溶液。這些溶液還可以含有各種不同量的防腐物質(zhì)，其中主要用到對羥基苯甲酸甲酯和丙酯；以及可確保凍干物質(zhì)本身體積和緊密度的過量填充材料，例如甘油。將過量填充材料和活性成分一起使用可以使形成溶液的pH在6.5-7.3之間并可毫無疑問地導(dǎo)致高滲。事實上，所測定的滲透性值在650-1150 mOsm/kg之間，和該值在275-295 mOsm/kg之間的生物體液的等滲性不十分相容。結(jié)果，給患者施用這種溶液會造成疼痛并且會引起表面液體滲漏。溶液中存在明顯數(shù)量的賦形劑和防腐劑還會引起因患者對所述物質(zhì)的個體易感性而造成的危險。
在英國，早已存在現(xiàn)場配制使用的制劑，該制劑為在主要是水的溶媒中形成的酮基布洛芬溶液，所述溶媒中還含有過量的1-精氨酸、芐醇和檸檬酸；所述溶液的整體pH約為6.7，為了較好地控制它們的穩(wěn)定性，將它們裝在黑色玻璃容器中。
適用于本發(fā)明非腸道使用目的的藥物組合物由2-芳基丙酸烷基銨鹽的水溶液組成，其中2-芳基丙酸選自外消旋或?qū)τ丑w形式的酮基布洛芬、布芬酸、萘普生和噻洛芬酸，其滲透性值為270-310mOsm/kg，pH在7.0-7.5的范圍內(nèi)。
烷基銨堿是常用的堿，包括烷基上帶有羥基取代基的堿，當(dāng)烷基銨堿存在外消旋或?qū)τ丑w形式時，鹽可以包括其中的任意一種形式。特別優(yōu)選的堿是α氨基酸如賴氨酸，并且特別優(yōu)選與天然構(gòu)型的所述氨基酸形成的鹽。另一種優(yōu)選的堿是羥苯哌嗪或3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇。成鹽酸優(yōu)選采用其外消旋形式，但其單獨對映體所成的鹽也屬于本發(fā)明的范圍。
特別優(yōu)選的鹽是(R，S)-酮基布洛芬和d，1-賴氨酸以及1-賴氨酸所成的鹽，這兩種鹽分別記載于US 4,279,926(81.7.21)和BE 882,889(80.5.14)。其它的鹽，例如R-或S-酮基布洛芬與賴氨酸的單個立體異構(gòu)體及羥苯哌嗪所成的鹽也是已知的，并記載于WO 94/20449(94.9.15)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，適于非腸道給藥的藥物組合物含有2-芳基丙酸和烷基銨堿所成的鹽，所述2-芳基丙酸選自酮基布洛芬、布芬酸、萘普生和噻洛芬酸，所述組合物的制備是通過將所選2-芳基丙酸的銨鹽在惰性氣體氛圍和避光條件下在pH7.0-7.5的含水溶液中增溶。
在制備溶液及其隨后的保存過程中使用惰性氣體可以使其穩(wěn)定，從而不必使用防腐劑和助溶劑(例如醇或甘醇)來防止溶液不斷變黃。特別優(yōu)選的惰性氣體應(yīng)當(dāng)對溶劑和溶質(zhì)化學(xué)惰性并且和前述的藥物應(yīng)用能夠相容，例如氮氣和稀有氣體氦和氬及其混合物。
本發(fā)明的組合物除了具有良好的耐受性以外，不含除可注射用水外的芐醇或其它溶劑也給了使用者關(guān)于組合物本身質(zhì)量的確切信息。事實上，如果由于儲存不正確引起了藥物組合物的改變，出現(xiàn)的特征性白色混濁就會立即表明這些改變，從而不能再使用這些藥物組合物。所述混濁的出現(xiàn)代表本發(fā)明組合物中活性成分的藥物質(zhì)量非常敏感的指數(shù)，出現(xiàn)混濁是該組合物質(zhì)量的保證，從而，這種混濁的出現(xiàn)代表了相對于包含助溶劑(例如芐醇)的組合物的顯著進(jìn)步，所述含助溶劑的組合物并不能證明是否出現(xiàn)了上述使組合物藥物質(zhì)量不可接受的改變。
將其包裝在合適的黑玻璃容器中，該容器可選擇性地放置在箱子中并且各容器分別包裝，試驗證明，該包裝方法以及本發(fā)明組合物的其它特征保證了產(chǎn)品的完全穩(wěn)定。
此外還發(fā)現(xiàn)將注射液的pH調(diào)至7.0-7.5之間時，不僅使?jié)B透性增加到高滲的程度，這比輕微低滲要好一些，從而注射溶液本身具有了良好的耐受性，而且使正在變黑的溶液的穩(wěn)定性進(jìn)一步增加，并在熱加速穩(wěn)定性實驗或光照試驗中均達(dá)到混濁。為了調(diào)節(jié)pH及2-芳基丙酸鹽的滲透性，采用C3-C5羥基二元或三元羧酸與堿金屬及堿土金屬鹽的混合物，所述酸選自丙醇二酸、馬來酸、酒石酸和檸檬酸。特別優(yōu)選將檸檬酸與羥基檸檬酸鈉和/或檸檬酸鈉結(jié)合使用。
黑玻璃容器優(yōu)選硼硅酸鹽管形瓶，該玻璃可防止波長為290至450nm的光線透過。
以下給出本發(fā)明的幾個非限定性實施例。實施例1
在避光、通氮氣的條件下將37.5g(約0.195M)檸檬酸和22.5g(0.5625M)氫氧化鈉溶于12L預(yù)脫氣的無菌注射用水中。攪拌下，向制得的溶液中添加1.2kg(3M)(R，S)-酮基布洛芬的d，1-賴氨酸鹽，控制溶液pH，最后用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至7.0-7.5。
完全溶解后，用預(yù)脫氣的無菌注射用水將體積加至15L，繼續(xù)攪拌15分鐘以確保得到完全均勻的溶液。向溶液通入氮氣15分鐘。在壓力和氮氣氛圍下，將溶液濾過0.22微米的濾筒并收集在合適的封閉容器中以避免紫外線的照射，然后用灌瓶機(jī)裝入2ml玻璃安瓿中，在氮氣下密封。
滅菌后，將各管瓶置于可容納一個或多個管瓶的容器中。如需要，將管瓶容器分別用膜保護(hù)，以防光透過。實施例2按照與前述實施例相同的方式進(jìn)行試驗，用(R，S)-奈普生的d，1-賴氨酸鹽代替(R，S)-酮基布洛芬的d，1-賴氨酸鹽，前者通過向0.2M的d，1-賴氨酸的700ml水溶液中加入0.202M的微細(xì)(R，S)-奈普生，然后加熱至沸制得。蒸除反應(yīng)混合物中的水得到鹽。
權(quán)利要求
1.適于非腸道給藥的、具有抗炎和鎮(zhèn)痛特性的藥物組合物，其特征在于含有2-芳基丙酸的烷基銨鹽，所述2-芳基丙酸選自外消旋或?qū)τ丑w形式的酮基布洛芬、布芬酸、萘普生、噻洛芬酸，該組合物為滲透性在270和310mOsm/kg之間、并且pH在7.0至7.5范圍內(nèi)的含水溶液，所述溶液不含防腐劑和填充材料，并且是在惰性氣體氛圍下制備和保存的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述惰性氣體是氮氣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基銨鹽是(R，S)-酮基布洛芬的d，1-賴氨酸鹽并且惰性氣體是氮氣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基銨鹽是(R，S)-酮基布洛芬的1-賴氨酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基銨鹽是R-酮基布洛芬的1-賴氨酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基銨鹽是R-酮基布洛芬的1-羥苯哌嗪鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基銨鹽是S-酮基布洛芬的氨基丁三醇鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基銨鹽是R-酮基布洛芬的氨基丁三醇鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基銨鹽是S-酮基布洛芬的1-賴氨酸鹽。
10.制備權(quán)利要求1藥物組合物的方法，其特征在于在惰性氣體和避光的條件下將2-芳基丙酸的烷基銨鹽溶于pH7.0-7.5的注射用水中，所述2-芳基丙酸選自酮基布洛芬、布芬酸、萘普生、噻洛芬酸。
全文摘要
適于非腸道給藥的、具有抗炎和鎮(zhèn)痛特性的藥物組合物,所述組合物含有2－芳基丙酸的烷基銨鹽作為活性成分。
文檔編號A61K9/08GK1176596SQ96192236
公開日1998年3月18日 申請日期1996年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月28日
發(fā)明者M·真蒂萊, L·博爾特里, G·克拉文納 申請人:多姆皮公司