專(zhuān)利名稱(chēng)：8-氟-蒽環(huán)素類(lèi)、其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
現(xiàn)介紹通式(I)的8-氟-蒽環(huán)素酮的甙衍生物、其藥理上可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物，
其中R選自H、OH、OR4，其中R4選自CHO、COCH3、含有最多6個(gè)碳原子的羧酸的?；苌?；R1選自H、OH、OCH3；R2選自H、OH、NH2；R3選自H、OH、NH2、式A的殘基
其中R5和R6，可相同或不相同，選自H、OH、NH2，且符號(hào)
表示取代基R2、R3、R5和R6可以呈直立或平伏構(gòu)型；并且其中8-F和9-OH基呈順式。
柔毛霉素(daunomicin)和4-去甲氧基柔毛霉素(伊達(dá)比星)以及含有羧基化的側(cè)鏈的衍生物(阿霉素)是具有公知抗腫瘤性能的甙；其制備和使用已作過(guò)介紹(F.Arcamone“阿霉素抗癌抗生素”，醫(yī)用化學(xué)叢書(shū)，第17卷，科學(xué)出版社1981(“DoxorubicinAnticancer Antibiotics”Medicinal ChemistrySeries Vol.17，Academic Press1981))。
相對(duì)于其相應(yīng)的非氟化的化合物，8-氟-蒽環(huán)素類(lèi)是一類(lèi)已知的高活性和高選擇性的蒽環(huán)素類(lèi)(參見(jiàn)，例如EP-A-0436474，EP-A-0457215，WO95/09173)。
現(xiàn)意外發(fā)現(xiàn)并也是本發(fā)明目的的是當(dāng)兩個(gè)取代基8-F和9-OH具有順式立體化學(xué)時(shí)，該相應(yīng)的衍生物的活性意外地高，特別是對(duì)已知化合物具有抗性的腫瘤細(xì)胞而言。
本發(fā)明涉及通式(I)的8-氟-蒽環(huán)素酮的甙衍生物、其藥理上可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物，
其中R選自H、OH、OR4，其中R4選自CHO、COCH3、含有最多6個(gè)碳原子的羧酸的?；苌铮籖1選自H、OH、OCH3；R2選自H、OH、NH2；R3選自H、OH、NH2、式A的殘基
其中R5和R6，相同或不相同，選自H、OH、NH2，且符號(hào)
表示取代基R2、R3、R5和R6可以呈直立或平伏構(gòu)型；并且其中8-F和9-OH基呈順式。
更具體地，本發(fā)明涉及下列化合物1)4-去甲氧基-8-(R)-氟-柔毛霉素(IR＝R1＝H；R2＝NH2；R3＝OH)2)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′氨基-柔毛霉素(IR＝R1＝R2＝H；R3＝NH2)3)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-柔毛霉素(IR＝R1＝R2＝H；R3＝NH2)4)4-去甲氧基-8-(R)-氟-4′-表-柔毛霉素(IR＝R1＝H；R2＝NH2；R3＝OH)5)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)6)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-多諾紅菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)7)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮(IR＝R1＝R5＝H；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)8)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多諾紅菌素酮(IR＝R1＝R5＝H；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)9)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)10)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-ramnosyl)-多諾紅菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)11)8-(R)-氟-柔毛霉素(IR＝H；R1＝OCH3；R2＝NH2；R3＝OH)12)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-柔毛霉素(IR＝R2＝H；R1＝OCH3；R3＝NH2)13)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-柔毛霉素(IR＝R2＝H；R1＝OCH3；R3＝NH2)14)8-(R)-氟-4′-表-柔毛霉素(IR＝H；R1＝OCH3；R2＝NH2；R3＝OH)15)8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)16)8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-多諾紅菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)17)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮(IR＝R5＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)18)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多諾紅菌素酮(IR＝R5＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)19)8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)20)8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-ramnosyl)-多諾紅菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)21)4-去甲氧基-8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝H；R2＝NH2)22)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝R2＝H；R3＝NH2)23)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝R2＝H；R3＝NH2)24)4-去甲氧基-8-(R)-氟-4′-表-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝H；R2＝NH2)25)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H；R5＝NH2)26)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H；R5＝NH2)27)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝OH；R3＝A；R1＝R5＝H；R6＝NH2)28)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮(IR＝R2＝OH；R3＝A；R1＝R5＝H；R6＝NH2)29)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H)30)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H)31)8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝OCH3；R2＝NH2)32)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝OCH3；R2＝H；R3＝NH2)33)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝OCH3；R2＝H；R3＝NH2)34)8-(R)-氟-4′-表-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝OCH3；R2＝NH2)35)8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R1＝OCH3；R3＝A；R5＝NH2)36)8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R3＝A；R1＝OCH3；R5＝NH2)37)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝OH；R1＝OCH3；R3＝A；R5＝H；R6＝NH2)38)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝OH；R1＝OCH3；R3＝A；R5＝H；R6＝NH2)39)8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R3＝A；R1＝OCH3)40)8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R1＝OCH3；R3＝A)式(I)的化合物和其藥理上可接受的鹽通過(guò)下述方法制備，該方法包括下列步驟式(II)的8-氟-蒽環(huán)素酮與式(III)化合物的縮合，
其中R和R1定義如上，
其中X是一個(gè)離去基團(tuán)，該離去基團(tuán)在其縮合條件下可生成能與化合物(II)中C-7位的羥基反應(yīng)的穩(wěn)定碳陽(yáng)離子。這種離去基團(tuán)適當(dāng)?shù)剡x自那些用于苷化反應(yīng)的基團(tuán)，例如鹵素、對(duì)-硝基-苯甲酰氧基；R7是H或被適當(dāng)保護(hù)的OH或NH2基；R8是H或被適當(dāng)保護(hù)的OH基或NH2基或式(III′)的殘基；
其中R9和R10，相同或不同，選自H、被適當(dāng)保護(hù)的NH2和OH。
OH基被保護(hù)為對(duì)-硝基苯甲酸鹽或烯丙氧基羰基化物。
NH2基被保護(hù)為烯丙基羧基酰胺或與三氟乙酰胺一起保護(hù)。
符號(hào)
表示取代基R7、R8、R9、R10可以是直立和/或平伏構(gòu)型?；衔?II)和(III)縮合得到式(IV)的苷。
在縮合劑存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行該苷化反應(yīng)。所使用的縮合劑是例如三氟甲烷硫酸銀、高氯酸銀、氧化汞或溴化汞的混合物、鹵化硼、離子交換樹(shù)脂(如Amberlite)。
優(yōu)選在使用惰性有機(jī)溶劑下進(jìn)行該苷化反應(yīng)，該惰性有機(jī)溶劑如苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷和它們的混合物。
該反應(yīng)溫度可為-40℃～40℃，優(yōu)選-20℃～20℃，且該反應(yīng)所需要的時(shí)間可為5分鐘-2小時(shí)。
在該反應(yīng)混合物中，可有一個(gè)脫水器，如活性分子篩。
在該反應(yīng)過(guò)程中或在該反應(yīng)末期，可向該反應(yīng)混合物中加入有機(jī)堿，如吡啶、可力丁、三乙胺。
為了得到想要的式(I)化合物，從式(IV)化合物中的OH和/或NH2基上除去保護(hù)基團(tuán)，可根據(jù)所使用的保護(hù)基而有所改變。
當(dāng)R7和/或R8和/或R9和/或R10，相同或不同，是被保護(hù)為三氟乙酰胺的NH2和/或被保護(hù)為對(duì)-硝基苯甲酸鹽的OH基時(shí)，在極性溶劑中、化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量的無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行該脫保護(hù)反應(yīng)，該極性溶劑是如水、甲醇、乙醇、吡啶、二甲基甲酰胺或它們的混合物，該無(wú)機(jī)堿是如NaOH、KOH、LiOH、Ba(OH)2和其碳酸鹽。該反應(yīng)溫度可為0℃～50℃，且反應(yīng)時(shí)間可為3小時(shí)～3天。
當(dāng)R7和/或R8和/或R9和/或R10，相同或不同，是被保護(hù)為烯丙基羧基酰胺的NH2基、和/或被保護(hù)為烯丙氧基碳酸鹽的OH基時(shí)，在惰性溶劑和金屬配合物存在下進(jìn)行該去保護(hù)反應(yīng)，該金屬配合物是如(四-三苯基膦)Pd，其介紹于，如“四面體通訊”(Tetrahedron Letters)30(1989)，3773、或(四羰基)Ni，其介紹于如“有機(jī)化學(xué)雜志”(J.Org.Chem)38(1973)，3233。
優(yōu)選的式(I)的化合物(其中R1、R2和R3定義如上且R是OH基)的制備可起始于式(I)的苷或其藥理上可接受的鹽(其中R1、R2和R3和符號(hào)(M)定義如上且R是H)，通過(guò)在氯仿中14位的碳與溴進(jìn)行溴代反應(yīng)(bromuration)、接著在室溫下用甲酸鈉水解這樣得到的14-溴-衍生物48小時(shí)。
根據(jù)上面所述方法，通過(guò)式(II)的糖苷配基(其中R定義同上且R是H)的14位碳原子的溴代反應(yīng)也可得到相同的產(chǎn)物。這種在水解后在OH上改變了R的化合物，用式(III)化合物(定義如上)通過(guò)苷化反應(yīng)(定義如上)進(jìn)行苷化以得到所要的產(chǎn)物。
優(yōu)選的式(I)的苷可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的藥理上可接受的鹽中，例如通過(guò)用甲醇中的鹽酸處理轉(zhuǎn)化成鹽酸化物。
本申請(qǐng)的另外一個(gè)目的是式(II)的8-氟-蒽環(huán)素酮以及其制備方法，其中8-F和9-OH基彼此呈順式且R和R1定義如上。
所附的流程圖介紹了該方法。
第一步，溴氟化式(V)的烯丙醇(其中R1定義如上)，以制備式(VI)的化合物。
至于烯烴的溴氟化，可根據(jù)文獻(xiàn)中介紹的(如“意大利化學(xué)公報(bào)”(Gazz.Chim.It.)121(1991)537-545、“有機(jī)化學(xué)雜志”(J.O.C.)58(1993)2791-2796)各種方法進(jìn)行(V)的溴氟化。
第二步是從溴代醇(bromidrine)(VI)開(kāi)始進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，得到式(VII)的化合物，其中R1定義如上。根據(jù)有關(guān)這類(lèi)反應(yīng)的文獻(xiàn)中所介紹的已知方法，可使用強(qiáng)堿進(jìn)行該反應(yīng)。
第三步是該環(huán)氧化物的開(kāi)環(huán)，來(lái)制得式(VII)的產(chǎn)物(其中R1定義如上)。有關(guān)通過(guò)酸催化劑、優(yōu)選水和無(wú)機(jī)酸以及惰性有機(jī)溶劑的混合物，環(huán)氧物開(kāi)環(huán)制得二醇的文獻(xiàn)中也介紹了這種情況下的反應(yīng)方法。
第四步是二醇(VIII)氧化反應(yīng)生成式(IX)的羥基酮。可根據(jù)已知的方法進(jìn)行該氧化反應(yīng)。優(yōu)選的方法包括使用二甲基亞砜，如Moffat-氧化反應(yīng)及類(lèi)似反應(yīng)，或使用吡啶-鉻配合物，如氯鉻酸吡啶。
最后一步是把式(IX)的氟羥基酮轉(zhuǎn)換成式(II)的化合物。實(shí)施該步驟可根據(jù)已知方法(如溴代和溶劑分解作用)，如需要在可能的酮基保護(hù)下(“加拿大化學(xué)雜志”(Can.J.Chem.)49(1973)2712；“美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志”(J.A.C.S)98(1976)；98(1976)1967))。
本發(fā)明也涉及含有作為主要活性的式(I)蒽環(huán)素-苷的藥物組合物，或涉及其藥理上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的治療活性量(如果該產(chǎn)品是靜脈內(nèi)給藥的話，為2-20mg/m2體表面或0.05-0.5mg/kg體重；或在口服情況下為10-200mg/m2體表面或0.25-5mm/kg體重)與惰性媒介物結(jié)合?？墒褂贸Ｒ?guī)的媒介物并根據(jù)已知方法配制該組合物。
適宜于靜脈內(nèi)或口服給藥的組合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物用于人和動(dòng)物的治療。具體地，本發(fā)明的化合物用作抗腫瘤劑，用于把治療活性量的該化合物給藥于治療中的病人。
具體地，該化合物對(duì)大量固體腫瘤(如卵巢、乳房、肺、子宮腫瘤)顯示出驚人的抗性，也對(duì)那些對(duì)已知和常用的抗腫瘤劑具有抗性的腫瘤有抗性。
給出下列實(shí)施例以更好介紹本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例I9-(1′-羥乙基)-7，10-二氫-6，11-二羥基-8-氟-9-溴-5，12-并四苯-二酮((VI)，R1＝H)向二氯甲烷(900ml)中的9-(1′-羥乙基)-7，10-二氫-6，11-二羥基-5，12-并四苯二酮((V)，R1＝H)(9.4g，28毫摩爾)懸浮液中，在-5℃攪拌下加入二氯甲烷中的四丁基銨-二氫(18.4g，55％，33.6毫摩爾)溶液，然后一直控溫在-5℃并把該反應(yīng)器放在暗處，加入N-溴-琥珀酰亞胺(6.0g，33.6毫摩爾)。該反應(yīng)進(jìn)行5小時(shí)。更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間不能提高其產(chǎn)率。加入10％NaHCO3溶液至中性pH。該有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。用CHCCl3作洗脫劑通過(guò)閃式色譜純化該殘余物。
制得3.6g(產(chǎn)率29％)化合物(VI)(R1＝H)。
NMR(CDCl3，δ)1.45(3H.d)；3.0-3.5(2H，q)；3.2-3.4(2H，q)3.93(1H，m)；5.4-5.6(1H，d)；7.90(2H，m)8.30(2H，m)；13.36(1H，s)；13.46(1H，s).
通過(guò)類(lèi)似方法，制得4-甲氧基-9-(1′-羥乙基)-7，10-二氫-6，11-二羥基-8-氟-9-溴-5，12-并四苯-二酮((VI)，R1＝OCH3)。
實(shí)施例II9-(9-1′-環(huán)氧乙基)-7，10-二氫-6，11-二羥基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VI)，R1＝H)。
把實(shí)施例1中得到的9-(1′-羥乙基)-7，10-二氫-6，11-二羥基-8-氟-9-溴-5，12-并四苯-二酮(3.6g，8.3毫摩爾)在5％NaOH(16ml)中的溶液室溫下攪拌2小時(shí)。用1N HCl處理該反應(yīng)并用CHCl3萃取該產(chǎn)物；其有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。用CHCl3作洗脫劑通過(guò)閃式色譜提純?cè)撝频玫臍堄辔铩５玫?.6g(產(chǎn)率57％)標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，δ)1.4(3H，d)；2.62-3.48(2H，q)；2.9-3.1(2H，q)；3.26-3.68(2H，m)；3.10(1H，m)；4.80-4.96(1H，d)；7.80(2H，m)；8.40(2H，m)；13.35(1H，s)；14.42(1H，s)通過(guò)類(lèi)似方法得到4-甲氧基-9-(9-1′-環(huán)氧乙基)-7，10-二氫-6，11-二羥基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VII)，R1＝OCH3)。
實(shí)施例III9-(1′-羥乙基)-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VIII)，R1＝H)。
向?qū)嵤├齀I中得到的9-(9-1′-環(huán)氧乙基)-7，10-二氫-6，11-二羥基-8-氟-5，12-并四苯-二酮(1.6g，4.7毫摩爾)在二噁烷(700ml)的溶液中，加入水(700ml)，然后把該反應(yīng)器保持在0℃的水浴中，緩慢向其中滴加發(fā)煙硫酸(700ml)。在加入發(fā)煙硫酸的末期讓其溫度升至室溫，并把該溶液攪拌6小時(shí)。向該混合物中加入NaHCO3溶液直到中性pH，并用CH2Cl2萃取該產(chǎn)物。蒸發(fā)在Na2SO4上干燥的有機(jī)相。制得標(biāo)題產(chǎn)物(1.7g，產(chǎn)率為100％)。
NMR(CDCl3，δ)1.40(3H，d)；2.8-3.1(2H，q)；3.0-3.3(2H，q)；4.05(1H，q)；5.0-5.2(1H，q)；7.80(2H，m)；8.30(2H，m)；13.30(1H，s)，13.32(1H，s).
通過(guò)類(lèi)似方法得到4-甲氧基-9-(1′-羥乙基)-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VIII)，R1＝OCH3)。
實(shí)施例IV9-乙?；?8(8H)-氟-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-5，12-并四苯-二酮((IX)，R1＝H)。
把實(shí)施例III制備的、無(wú)水條件下的9-(1′-羥乙基)-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-8-氟-5，12-并四苯-二酮(1.7g，4.7毫摩爾)溶于二甲基亞砜(DMSO)(90ml)中，然后向該溶液中加入DMSO(16ml)中的吡啶(1.14ml，14.1毫摩爾)和三氟乙酸(0.83ml，10.8毫摩爾)的混合物。向該混合物中加入乙酸酐(4.44ml，47毫摩爾)，并把該溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。然后向該溶液加入H2O，析出所要的產(chǎn)物。
用CHCl3萃取回收其溶液中可能存在的另外產(chǎn)物。使用CHCl3作洗脫劑通過(guò)閃式色譜提純這樣得到的粗產(chǎn)物。制得標(biāo)題化合物(1.2g，產(chǎn)率70％)。
NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)；3.18(2H，s)；3.1-3.6(2H，m)3.90(1H，s)；5.2-5.4(1H，s)；7.82(2H，m)；8.38(2H，m)；13.34(1H，s)；13.36(1H，s).
通過(guò)類(lèi)似方法制得4-甲氧基-9-乙?；?8(8H)-氟-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-5，12-并四苯-二酮((IX)，R1＝OCH3)。
實(shí)施例V9-乙?；?8(8H)-氟-10-氫-6，7(7H)，9，11-四羥基-5，12-并四苯-二酮(II，R1＝H)。
在裝有迪安-斯達(dá)克(Dean Stark)的燒瓶中，向?qū)嵤├齀V中制備的無(wú)水苯(200ml)中的9-乙?；?8(8H)-氟-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-5，12-并四苯-二酮(1.2g，3.3毫摩爾)的懸浮液中，加入乙二醇(5ml)和催化劑量的對(duì)-甲苯磺酸(60mg，0.3毫摩爾)。該混合物在120℃回流15小時(shí)。通過(guò)縮酮反應(yīng)來(lái)保護(hù)13位的羰基官能團(tuán)。完成該反應(yīng)時(shí)，升溫至室溫，該產(chǎn)物析出，收集并用水洗滌。
通過(guò)在N2氣流中120℃下回流8小時(shí)，用在CCl4中的三苯膦(PHPP)和氨基異丁酸(AIB)在7位上溴化所得到的產(chǎn)物。把該反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，過(guò)濾其沉淀物并蒸發(fā)其溶液。用三氟乙酸(240ml)和水(60ml)回流1小時(shí)來(lái)水解該殘余物。把其溫度升至室溫，然后在7℃冷卻。產(chǎn)物析出、用水洗滌并干燥。形成7位上的差向立體異構(gòu)體的混合物(a＝70％，b＝30％)。通過(guò)高效色譜(HPLC)分離所要的向立體異構(gòu)體，得到其標(biāo)題化合物(312mg，產(chǎn)率24％)。
NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)；3.1-3.4(2H，m)；3.85(1H，d)4.82(1H，s)；5.04-5.22(1H，q)；5.50(1H，m)；7.85(2H，m)；8.40(2H，m)；13.28(1H，s)；14.54(1H，s).
通過(guò)類(lèi)似方法，制得4-甲氧基-9-乙酰基-8(8H)-氟-10-氫-6，7(7H)，9，11-四羥基-5，12-并四苯-二酮((II)，R1＝OCH3)。
實(shí)施例VI被保護(hù)的4-去甲氧基-8(R)-氟-柔毛霉素(IV，R＝R1＝H，R7＝NHCO2CH2CH＝CH2，R8＝對(duì)-CO-C6H4-NO2)。
向?qū)嵤├齎中得到的在無(wú)水二氯甲烷(40ml)和無(wú)水乙醚(10ml)中的9-乙酰基-8(8H)-氟-10-氫-6，7(7H)，9，11-四羥基-5，12-并四苯-二酮(77mg，0.2毫摩爾)和被保護(hù)的柔胺((III)，X＝R8＝OCOC6H4NO2；R7＝NHCO2CH2CH＝CH2)(127mg；0.24毫摩爾)溶液中，加入4A分子篩(1.2g)。向該-10℃且在無(wú)水氮?dú)饬鞯娜芤褐?，加入三甲基甲硅烷基三氟化?trimethylsilyl triflate)(107mg，0.48毫摩爾)。反應(yīng)在-10℃下進(jìn)行30分鐘。用NaHCO3溶液處理該溶液，萃取其有機(jī)相、在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)。用閃式色譜(CHCl3＋1％異丙醇(iPrOH))提純?cè)撝频玫拇之a(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物61mg(產(chǎn)率為40％)。
NMR(CDCl3，δ)1.2(3H，d)；2.0(2H，m)；2.5(3H，d)；3.1-3.5(2H，q)；4.2-4.7(5H，m)；5.0-5.3(3H，m)；5.4-5.6(2H.m)；5.8(1H，s)；5.9(1H，m)；7.8(2H，m)；8.3(6H，m)；13.7(1H，s)；13.2(1H，s).
通過(guò)類(lèi)似方法制得被保護(hù)的8-(R)-氟-柔毛霉素((IV)，R＝H，R1＝OCH3，R7＝NHCO2CH2CH＝CH2，R8＝對(duì)-CO-C6H4-NO2)。
實(shí)施例VII4-去甲氧基-8-(R)-氟-柔毛霉素鹽酸化物((I)，R＝R1＝H；R2＝NH2.HCl，R3＝OH)實(shí)施例VI中介紹的產(chǎn)物必須經(jīng)過(guò)兩個(gè)去保護(hù)反應(yīng)以轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的化合物I。
把實(shí)施例VI得到的產(chǎn)物(61mg，0.08毫摩爾)懸浮在甲醇/水中，并用0.5MK2CO3溶液處理，以對(duì)4′位上的羥基進(jìn)行去保護(hù)。
在無(wú)水條件、暗處、室溫下，用在CH2Cl2中四(三苯膦)2-甲基-丁酸處理該制得的產(chǎn)物，制得3位上氨基的去保護(hù)，得到所要的化合物(32mg，75％)。
該產(chǎn)物用0.01N HCl處理，成鹽形成標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，)1.3(3H，d)2.0-2.2(2H，m)；2.5(3H，s)；3.2-3.4(2H，m)；3.6-3.8(2H，m)；4.4-4.5(1H，m)；5.2-5.4(1H，m)；5.5(1H，m)；5.7(1H，m)；8.0(2H，s)；8.4(2H，s)通過(guò)類(lèi)似方法制得8-(R)-氟-柔毛霉素鹽酸化物(I，R＝H；R1＝OCH3；R2＝NH2HCl，R3＝OH)反應(yīng)流程
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物和其藥理上可接受的鹽，
其中R選自H、OH、OR4，其中R4選自CHO、COCH3、含有最多6個(gè)碳原子的羧酸的?；苌铮籖1選自H、OH、OCH3，R2選自H、OH、NH2；R3選自H、OH、NH2、式A的殘基
其中R5和R6，相同或不同，選自H、OH、NH2，且符號(hào)
表示取代基R2、R3、R5和R6可以呈直立或平伏構(gòu)型；且其中基團(tuán)8-F和9-OH呈順式。
2.權(quán)利要求1的化合物，表示為4-去甲氧基-8-(R)-氟-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′氨基-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-4′-表-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-多諾紅茵素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-多諾紅菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多諾紅菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4'-O-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4'-O-ramnosyl)-多諾紅菌素酮8-(R)-氟-柔毛霉素8-(R)-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4'-氨基-柔毛霉素8-(R)-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4-'-表-氨基-柔毛霉素8-(R)-氟-4'-表-柔毛霉素8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮8-(R)-氟-7-(柔胺基-rannosyl)-多諾紅菌素酮8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多諾紅菌素酮8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4'-O-巖藻糖基)-多諾紅菌素酮8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4'-O-ramnosyl)-多諾紅菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4'-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4'-表-氨基一阿霉素和它在C一1 4上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-4’表-阿霉素和在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-表-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(柔胺基-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-巖藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(巖藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯。
3.式II的化合物
其中R和R1定義如上，且基團(tuán)8-F和9-OH的相對(duì)立體化學(xué)呈順式。
4.一種制備權(quán)利要求3中式(II)化合物的方法，其中將式(V)的烯丙醇進(jìn)行溴氟化，
以制得式(VI)的化合物，
用堿處理過(guò)的式(VI)的化合物被轉(zhuǎn)換成式(VII)的環(huán)氧化物
式(VII)的化合物通過(guò)用酸的水溶液處理，轉(zhuǎn)換成式(VIII)相應(yīng)的二醇，
式(VIII)被氧化成式(IX)的氟-羥基-酮
式(IX)的化合物最后用常規(guī)試劑在7位上被溴代和進(jìn)行溶劑化，制得糖苷配基(II)。
5.藥物組合物或其藥理上可接受的鹽，與藥理上可接受的媒介物或稀釋劑結(jié)合，其中該藥物組合物含有治療活性量的權(quán)利要求1的式(I)化合物作為主要活性成份。
6.權(quán)利要求5的組合物，用于治療腫瘤。
7.治療腫瘤的方法，其中把藥理可接受量的權(quán)利要求1的式I的化合物給藥于病人。
全文摘要
介紹了基團(tuán)8-F和9-OH間具有順式立體化學(xué)的式(I)的8-氟-蒽環(huán)素類(lèi)，該化合物具有抗腫瘤活性。也介紹了其制備方法和含有該化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1154701SQ95194446
公開(kāi)日1997年7月16日 申請(qǐng)日期1995年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月1日
發(fā)明者費(fèi)比奧·阿尼馬蒂, 費(fèi)德里科·阿卡蒙尼, 吉斯皮·賈尼尼, 保羅·隆巴迪, 伊迪絲·蒙蒂格多 申請(qǐng)人:阿麥里尼工業(yè)藥物聯(lián)合中心科學(xué)研究室, 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司