專利名稱：含有帕羅西汀樹脂酸鹽的口服液體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新配方以及這種配方在治療和/或預(yù)防某些疾病方面的用途。
美國專利4,007,196公開了某些具有抗抑郁劑活性的化合物。該專利中提到的一種具體化合物稱為帕羅西汀(paroxetine的暫譯名)，其結(jié)構(gòu)式如下 該化合物已被認(rèn)可用于人體，并作為一種抗抑郁劑在全球許多國家銷售。
迄今為止所有帕羅西汀均以口服吞下藥片形式銷售。
許多醫(yī)生一直表示希望能開出一種含有帕羅西汀的口服液處方，而且有一些醫(yī)生甚至將普通的吞服藥片粉碎，再與水混，由此自制了口服液。然而，這種口服液有許多缺點(diǎn)，首先帕羅西汀具有很強(qiáng)的苦味，以口服液形式投藥時(shí)這種苦味特別明顯，其次，這種口服液穩(wěn)定性差，貯存期僅有幾天。
WO91/13612涉及緩釋藥物，這種藥物使用了其中藥物與一種離子交換樹脂配合的組合物。在該公開的專利申請(qǐng)中所述的具體的離子交換樹脂是Amberlite IRP-69。
當(dāng)用Amberlite IRP-69與帕羅西汀配合時(shí)就發(fā)現(xiàn)，雖然這種苦味能有效地掩善，但是與吞服藥片相比，這種組合物的生物利用率低得不可接受。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可用Amberlite IRP-88與帕羅西汀來制成一種無苦味穩(wěn)定配合物，而且與傳統(tǒng)的吞服藥片相比時(shí)，這種配合物具有可接受的生物利用率。
因此，本發(fā)明提供一種含有帕羅西汀-Amberlite IRP-88配合物的口服液體藥物組合物。
Amberlite IRP-88可從Rohm & Hass公司按藥物可接受級(jí)購得。
本發(fā)明的口服液體藥物組合可用傳統(tǒng)的方法制備，例如，可將帕羅西汀與Amberlite IRP-88一起混合在一種含水介質(zhì)中。IRP-88與帕羅西汀的用量比為1∶1-2∶1較為合適。應(yīng)該指出的是，采用2∶1的比例時(shí)可以獲得優(yōu)異的掩善苦味的效果。
也可以添加其它藥物上可接受的賦形劑，例如增稠劑如Keltrol和/或Avicel(尤其Avicel CL 611)；分散劑如丙二醇；保濕劑如甘油；甜味劑如山梨糖醇和糖精鈉；緩沖劑如檸檬酸和檸檬酸鈉；防腐劑如苯甲酸鈉和對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯的混合物；合成著色劑如FD和C黃6號(hào)、日落(Sunset)黃；香味劑如Givaudan天然橙和/或檸檬；以及消泡劑如硅氧烷消泡劑。
緩沖劑的用量較好控制在能得到pH4-6，最好pH4.5-6.0。
帕羅西汀的用量應(yīng)調(diào)節(jié)到在一個(gè)單位劑量中含有治療有效量的帕羅西汀。單位劑量較好含有10-100mg帕羅西汀(按游離堿測(cè)定)。單位劑量中帕羅西汀含量更好地是10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。單位劑量中帕羅西汀含量最好為20mg。單位劑量中液體的體積較好為5-20ml，最好為10ml。
該配方中所用的帕羅西汀較好是呈鹽酸鹽半水合物形式，可按美國專利4,721,723所述方法制備。
制備帕羅西汀的合適方法包括美國專利4,009,196、4,902,801、4,861,893和5,039,803以及PCT/GB93/00721中提及的那些方法。
已經(jīng)提到帕羅西汀在治療抑郁癥方面特別有用，帕羅西汀也可用于治療混合型焦慮癥和抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為的疾病、恐慌、疼痛、肥胖、老年癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食、社交恐怖癥以及起因于經(jīng)前緊張和青春期的抑郁癥。
因此本發(fā)明也提供一種治療或預(yù)防上述任何疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療和預(yù)防的患者施用有效量或預(yù)防量的含有帕羅西汀-Amberlite IRP-88配合物的口服液體藥物組合物。
本發(fā)明還提供含有帕羅西汀-Amberlite IRP-88配合物的口服液體藥物組合物在制造用于治療或預(yù)防上述疾病的藥物方面的用途。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供用于治療或預(yù)防上述疾病的藥物組合物，該組合物包括摻合了藥物上可接受的載體的帕羅西汀-Amberlite IRP-88配合物。
下面的實(shí)例說明本發(fā)明實(shí)例1 Amberlite IRP-88與帕羅西汀的比例為1∶1mg/10ml帕羅西汀鹽酸鹽 22.8Amberlite IRP-88(＜63μm)22.8Keltrol 40.0丙二醇 350.0甘油350.0山梨糖醇(70％) 4000.0檸檬酸 15.0檸檬酸鈉 10.0苯甲酸鈉 10.0糖精鈉5.0日落(Sunset)黃0.5Givaudan天然橙1.0Givaudan天然檸檬 2.0硅氧烷消泡劑 20.0水 加至 10.0實(shí)例2 Amberlite IRP與帕羅西汀的比例為2∶1mg/10ml帕羅西汀鹽酸鹽(＜180微米)22.8Amberlite IRP-88(＜200目)40.0*Avicel CL 611300.0丙二醇 500.0甘油 500.0山梨糖醇(70％) 4000.0檸檬酸(無水) 15.0檸檬酸鈉(二水合物) 10.0對(duì)羥基苯甲酸甲酯 20.0對(duì)羥基苯甲酸丙酯..6.0糖精鈉5.0FD&C黃6號(hào) 0.9Givaudan天然橙74388-741.0molGivaudan天然檸檬74940-74 2.0mol硅氧烷消泡劑1510 20.0水 加至 10.0*以干基計(jì)。實(shí)例3與上面一樣，但用300mg Avicel CL 611代替40.0mg。實(shí)例4與上面一樣，但使用15mg Keltrol和300mg Avicel CL 611。
權(quán)利要求
1.一種含有帕羅西汀(paroxetine)-Amberlite IRP-88配合物的口服藥物組合物。
2.制備權(quán)利要求1定義的藥物組合物的方法，該方法包括將帕羅西汀和Amberlite IRP-88一起混合在含水介質(zhì)中。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中IRP-88與帕羅西汀的摩爾比為1∶1-2∶1。
4.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中加入下列一種或多種添加劑增稠劑、分散劑、保濕劑、甜味劑、緩沖劑、防腐劑、合成著色劑、香味劑以及消泡劑。
5.按照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中緩沖劑的用量應(yīng)控制在能得到pH4-6的范圍。
6.按照權(quán)利要求1，4或5中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其形式為單位劑量。
7.按照權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述單位劑量中帕羅西汀的含量為10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。
8.按照權(quán)利要求1或4-7的藥物組合物，其中所述的帕羅西汀呈鹽酸鹽半水水合物形式。
9.一種治療或預(yù)防混合型焦慮癥和抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、恐慌癥、疼痛、肥胖、老年癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食、社交恐怖癥以及起因于經(jīng)前緊張和青春期的抑郁癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者施用有效量或預(yù)防量的如權(quán)利要求1定義的按照權(quán)利要求1及4-8中任何一項(xiàng)的口服液體組合物。
10.如權(quán)利要求1定義的含有帕羅西汀-Amberlite IRP-88配合物的口服液體藥物組合物在制造用于治療或預(yù)防混合型焦慮癥和抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、恐慌癥、疼痛、肥胖、老年癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食、社交恐怖癥以及起因于經(jīng)前緊張和青春期的抑郁癥的藥物方面的用途。
11.一種用于治療或預(yù)防混合型焦慮癥和抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、恐慌癥、疼痛、肥胖、老年癡呆、偏頭痛、食欲過盛、厭食、社交恐怖癥以及起因于經(jīng)前緊張和青春期的抑郁癥的如權(quán)利要求1定義的藥物組合物。
全文摘要
一種含有帕羅西汀(paroxetine)-Amberlite IRP-88配合物的口服液體藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1140411SQ95191483
公開日1997年1月15日 申請(qǐng)日期1995年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月3日
發(fā)明者G·S·里昂納德, D·庫帕 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司