專利名稱：用血管擴(kuò)張劑治療肝病和類似病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療肝病的方法。本發(fā)明也涉及適用于治療肝病的組合物。
硫氮酮(DTZ)是主要用來治療心臟病組合物活性組分的通用名。具體稱之為3-乙酰氧基-5-(2-(二甲氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4)5H-酮。該化合物是心臟病治療藥Cardizem的活性組分。Cardizem治療局部缺血性心臟病，包括心絞痛和高血壓是特別有效的。
硫氮酮是澳大利亞專利426146中一大類苯并硫氮雜衍生物中的一員。在說明書中，稱該類化合物為具有特殊功效的抗抑郁藥，安定藥，冠狀動脈血管舒張藥。
硫氮酮主要發(fā)揮鈣通道拮抗劑(鈣阻斷劑，的作用；在人體中鈣參與幾個生物過程包括血管收縮和血管擴(kuò)張。鈣阻斷劑干擾鈣轉(zhuǎn)運通過細(xì)胞膜，因此減小血管平滑肌的收縮并導(dǎo)致動脈擴(kuò)張。鈣阻斷劑的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成心血管病治療的一大進(jìn)步。硫氮酮對這一進(jìn)步起到顯著的推動作用。通常，用硫氮卓酮治療心血管病期間，每天，給予需要治療的病人180mg-360mg劑量的藥物。
肝臟是位于腹部右側(cè)上方的巨大腺體。其窿起的上表面緊貼在右橫隔的下表面上。肝臟具有雙路血液供給，它們分別來自肝動脈(含氧的動脈血)和門靜脈(攜帶從胃，小腸和大腸吸收的物質(zhì)的不含氧的靜脈血)。肝臟包含無數(shù)微小的肝小葉(lobuli hepatis)-肝臟的功能單位。肝臟的多種功能包括貯藏或過濾血液，分泌膽汁，排泄膽紅素和在身體其它部位產(chǎn)生的物質(zhì)，以及各種代謝功能，包括將糖轉(zhuǎn)換為其儲存形式糖元。肝臟是生命中必需的，因此肝功能失調(diào)將使人體衷弱并威脅生命。
先前治療肝病的方法包括使用許多藥物。
例如，給予膽堿作為飲食治療脂肪酸浸潤和早期肝硬化的輔助治療，蛋氨酸具有類似于膽堿的抗脂肪肝作用。它也用于輔助治療不能攝取充足飲食的病人的肝病，盡管有證據(jù)表明，在嚴(yán)重肝損害的情況下，大劑量的蛋氨酸可能加重毒血癥。Litrison是蛋氨酸，膽堿，復(fù)合維生素B和維生素E的組合物。已用它來治療肝實質(zhì)退化性改變并維持肝臟的功能。Neurogem是高效必需復(fù)合維生素B和維生素C的組合物，已用它作為補(bǔ)充或維持治療最后，Ripason是從健康的動物肝臟中得到的不含蛋白質(zhì)的總提取物。已用它來治療慢性肝炎，肝硬化，藥物性肝損害和肝實質(zhì)性疾病。
然而，在先前的治療方法中，治療肝病已來愈來愈困難并且已證明所使用的藥物中沒有一種是特別有效的。尤其，這些試劑中沒有一種可以逆轉(zhuǎn)相應(yīng)的缺氧，或氧不足，缺氧或氧不足表現(xiàn)為在慢性肝病病理和進(jìn)展過程中起作用。因此，肝病仍然是威脅生命的疾病并且最終可能需要外科手術(shù)，甚至在某些情況下需要肝移植。
因此，本發(fā)明的目的是克服或至少減輕先前技術(shù)中所涉及的一種或多種困難或不足。
因此，本發(fā)明首要的方面是提供治療肝病和類似病癥的方法，該方法包括給予需要該治療的人或動物體治療或預(yù)防有效量的血管擴(kuò)張劑，它選擇性地增加肝臟含氧血的供給。
血管擴(kuò)張劑可包括鈣阻斷劑，例如硫氮雜衍生物，優(yōu)選苯并硫氮雜衍生物，硝苯地平，非洛地平或維拉帕米。也可以間接使用其它血管擴(kuò)張劑。
該治療方法可用于治療各種肝病如肝硬化，毒性或藥物性肝損害或肝實質(zhì)性疾病和相關(guān)的疾病如肝炎包括慢性活動性肝炎。
該治療方法指出可使用明顯低于治療心臟病或類似病癥中通常給予的劑量。
然而我們不希望受理論的限制，已確信，已知作鈣阻滯劑的血管擴(kuò)張劑在治療肝病中是有效的，因為它們能夠選擇性地增加肝臟中的氧含量。尤其，已確信，鈣阻斷劑在治療肝病中是有效的，因為它們能夠有效地擴(kuò)張肝動脈。氧水平的增加可減輕肝病的進(jìn)展，因此肝的性能通常隨氧濃度的增加而增加。普通的肝病，如慢性肝炎或肝硬化共有的病理特征是肝中氧的濃度降低。
因此，本發(fā)明另一方面提供治療肝病的方法，該方法包括給予需要該種治療的人或動物體治療或預(yù)防有效量的下式苯并硫氮雜衍生物或其無毒酸加成鹽
其中R1是由1-3個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代或未取代的苯基，R2是氫原子或低級鏈烷?；?，R3和R4各為低級烷基并且可以相同或不同，X是氫原子或鹵原子并且Y為2或3個碳原子的亞烷基。
優(yōu)選地，R1為4-低級烷氧基苯基，R2為低級鏈烷?；琑3和R4各為低級烷基，X為氫并且Y為1，2-亞乙基。更優(yōu)選地，R1為4-甲氧苯基，R2為乙?；⑶襌3和R4各為甲基。進(jìn)一步更優(yōu)選，苯并硫氮雜衍生物是3-乙酰氧基-5-(2-(二甲氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4)5H-酮。
通過用在適宜溶劑(例如水，甲醇，乙醇等)中的有機(jī)或無機(jī)酸(例如，醋酸，酸，丙二酸，酒石酸，蘋果酸，枸櫞酸，乳酸，葡糖酸，天冬氨酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸等，處理，可以將苯并硫氮雜衍生物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用這種苯并硫氮雜衍生物有效地增加肝動脈血向肝臟流動。在治療肝病中，以明顯低于治療心臟病時通常給予劑量的苯并硫氮雜衍生物就可以是有效的。明顯降低的平均劑量對心臟或外周循環(huán)將沒有顯著的作用。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的方面是提供治療肝病的方法，該方法包括給予需要該治療的病人低劑量的(例如每天約30-100mg，優(yōu)選30-60mg/天)硫氮卓酮或其無毒酸加成鹽。到此為止，小鼠的實驗研究表明，有效劑量約1.0-2.0mg/kg/天。然而，通常人的劑量比動物包括嚙齒動物(rodant)的劑量低。
本發(fā)明的另一方面提供適于治療肝病和類似病癥的藥用組合物，該組合物包括治療或預(yù)防有效量的，可選擇性增加肝臟含氧血供給的血管擴(kuò)張劑及其可藥用稀釋劑或載體。
血管擴(kuò)張劑可包括鈣阻斷劑，例如，硫氮雜卓衍生物，優(yōu)選苯并硫氮雜，硝苯地平，非洛地平或維拉帕米。也可以間接使用其它血管擴(kuò)張劑。
藥用組合物可用于治療多種肝病，如肝硬化，毒性或藥物性肝損害或肝實質(zhì)性疾病和相關(guān)的疾病如肝炎包括慢性活動性肝炎。
本發(fā)明另一優(yōu)選的方面是提供適于治療肝病和類似病癥的藥用組合物，該組合物包括治療或預(yù)防有效量的下式苯并硫氮雜衍生物或其無毒酸加成鹽和可藥用稀釋劑或載體
其中R1為由1-3個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代或未取代的苯基，R2為氫原子或低級鏈烷?；?，R3和R4各為低級烷基并且可以是相同的或不同的，X為氫原子或鹵原子并且Y為2或3個碳原子的亞烷基。
優(yōu)選地，R1為4-低級烷氧基苯基，R2為低級鏈烷酸基，R3和R4各為低級烷基，X為氫并且Y為1，2-亞乙基。更優(yōu)選，R1為4-甲氧基苯基，R2為乙?；⑶襌3和R4各為甲基。進(jìn)一步更優(yōu)選，苯并硫氮雜衍生物為3-乙酰氧基-5-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4)5H-酮。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面是提供適于治療肝病和類似病癥的藥用組合物，該組合物包括約30-60mg的硫氮酮或其無毒酸加成鹽及其可藥用稀釋劑或載體。
可藥用稀釋劑或載體可以為任何適宜的類型?？伤幱孟♂寗┗蜉d體可以為適于腸道，非腸道或透皮應(yīng)用的藥用有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。
優(yōu)選地，配制組合物以便適于病人用藥。這種用藥可以是任何適宜的方法，如口服，皮下，靜脈內(nèi)或經(jīng)皮的。優(yōu)選地，給藥方式為口服途徑，因為活性組分能夠通過門靜脈直接到達(dá)肝臟。
特別有利的是通過使用片劑，膠囊劑或液體形式如懸浮液、溶液、乳濁液或糖漿劑口服給藥。當(dāng)制成片劑時，可以使用常規(guī)的賦形劑(例如枸櫞酸鈉，乳糖，微晶纖維素，淀粉等)，潤滑劑(例如無水硅酸，氫化(hydrozed)蓖麻油，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉等，和粘合劑(例如淀粉pasto，葡萄糖，乳糖，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，三硅酸錳，滑石粉等)。
當(dāng)以液體形式給藥時，可使用常規(guī)的液體載體。在固體制劑狀態(tài)下，每單位劑量形式的活性組分可約含整個組合物重量的5-95％，其余部分為常規(guī)藥用載體。當(dāng)以水溶液形式(即注射劑)，使用治療劑時，溶液可約含整個溶液重量的0.05-0.5％。
優(yōu)選地，組合物可以為緩釋型，例如適于每天給藥一次。緩釋組合物適于口服或透皮給藥。例如，當(dāng)將活性組分混合到適宜的聚合物中時，可以獲得適宜的緩釋制劑。每天一次給藥的組合物能夠提供給病人充足量的活性組分。
下面參考實施例，更進(jìn)一步描述本發(fā)明。然而應(yīng)該知道，下列描述只是說明性的并不以任何方式限制上述本發(fā)明的普遍性。
實施例1〔目的〕為了測定當(dāng)逐漸增硫氮卓酮的劑量時對麻醉狗肝動脈和腸系膜動脈血流的影響，進(jìn)行試驗性研究。
〔方法〕〔準(zhǔn)備〕在試驗研究中使用靈提。在手述前，所有狗、在動物房中飼養(yǎng)不到一周，并確認(rèn)所有狗在臨床上都是健康的。在到達(dá)手術(shù)示范室之前，讓狗活動15分鐘。到達(dá)試驗室后，剪去狗腹部、前肢和后腿部的毛，并靜脈給予戊巴比妥鈉(Nembutal for Injection T)誘導(dǎo)麻醉至起效。插管并連接呼吸機(jī)。用試驗臺供暖裝置來保持體溫。在整個手術(shù)過程中給予1升Hartmann’s溶液的初始輸注液，同時根據(jù)血氣測定的需要給予碳酸氫鹽。
打開腹腔，找出肝總動脈的胃十二脂腸分支并結(jié)扎。將電磁流量探針放在肝總動脈和腸系膜前動脈止。暴露出脾靜脈分支，插入導(dǎo)管伸入門靜脈中。通過使用purse string技術(shù)將導(dǎo)管也放到左肝靜脈中。將一內(nèi)導(dǎo)管放到腸系膜靜脈中，與放到空腸腔中的另一導(dǎo)管靠得很近。然后關(guān)閉腹腔并將導(dǎo)管插入股動脈中。
用布單覆蓋受試者，在試驗步驟開始之前使狗的循環(huán)和體溫保持穩(wěn)定。
試驗結(jié)束時，用戊巴比妥鈉無痛苦處死狗。
〔試驗方法〕輸注茶 堿作為肝臟取出的標(biāo)志。以3.42mg/min速度給予濃縮藥團(tuán)(經(jīng)過15分鐘)，然后以11mg/min的速度輸注到腸系膜靜脈中。穩(wěn)定90分鐘后，向空腸腔中給予首次劑量的硫氮卓酮(0.25mg/kg)。在給予下次劑量之前，讓血液流動速度發(fā)生任何變化。當(dāng)給予第二次劑量時，即在20分鐘時，對血流的影響達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。給予漸增的劑量，即0.25，0.5，1.0，2.0，4.0mg/kg。在整個方法中，在20，40，60，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170，180和190分鐘時，從門靜脈，肝后靜脈和動脈血管取血樣，0時為輸注茶堿的開始。
〔結(jié)果〕用6條狗進(jìn)行研究，結(jié)果摘要如下表1。表1狗 準(zhǔn)備試驗狗 3/92 手術(shù)令人滿意血流無反應(yīng)狗 4/92 手術(shù)令人滿意血流對硫氮酮有極好的反應(yīng)狗 1/93 手術(shù)令人滿意血流對硫氮酮有反應(yīng)狗 2/93 手術(shù)令人滿意血流對硫氮酮有極好的反應(yīng)狗 3/93 手術(shù)未成功 -狗 4/93 手術(shù)還可以 血流對硫氮酮有反應(yīng)〔統(tǒng)計觀察〕在給予硫氮酮之前10-20分鐘時，得到肝和腸系膜動脈的平均血流。將此值作為基線血流，并且所有的測定都以此值作為基線。測定最大血流反應(yīng)。結(jié)果摘要如下表2a和b且在

圖1-5中通過圖解法表示。
表2a肝總動脈(CHA)受試號 +％CHA+％CHA+％CHA +％CHA +％CHA0.25mg/kg 0.5mg/kg 1.0mg/kg 2.0mg/kg 4.0mg/kg4/92112.4 121.7 123.2 134.0119.61/9399.9 86.071.2 73.2140.72/93151.5 178.7 201.3 227.6156.04/93104.7 110.1 112.8 112.8 93.5平均值 117.1±11.7 124.1±19.7 127.1±27.2 136.9±32.8127.5±13.6表2b腸系膜前動脈(AMA)受試號+％AMA +％AMA +％AMA+％AMA+％AMA0.25mg/kg0.5mg/kg 1.0mg/kg 2.0mg/kg 4.0mg/kg4/92 114.6 112.9 120.9 116.6 118.11/93 114.9 132.4 177.8 161.5 168.32/93 121.1 127.0 129.3 125.1 123.24/93 106.7 106.7 103.3 104.1 82.8平均值 114.3±3.0 119.8±6.0132.9±15.9 126.8±12.3123.1±17.5
實施例2進(jìn)行兩組試驗。兩組都用巴比妥類麻醉的狗進(jìn)行。
第一組，將硝酸甘油輸注到門靜脈(從腸引流到肝中)或股靜脈(全身循環(huán))。當(dāng)將硝酸甘油輸注到門靜脈中時，通過肝動脈的血流(即肝血流和氧合作用的測定)增加。相比之下，當(dāng)系統(tǒng)給予硝酸甘油時，肝血流減小?？梢詳喽ㄍㄟ^藥物可同時增加肝血流和肝氧合作用，但這種作用不能通過全身性給予硝酸甘油來獲得。
第二組，通過胃管將硫氮酮給予到胃中—有效口服。通過肝動脈的血流水平增加近達(dá)50％，并且在很小的劑量就產(chǎn)生這種作用。因此，通過口服小劑量的硫氮酮便可以獲得肝灌注液的增加而且這對患病的肝臟是有利的。
實施例3在用狗進(jìn)行的早期研究已表明小劑量硫氮酮增加肝血流后，用大鼠進(jìn)行第三組試驗。該研究的目的是通過給予四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)肝病，然后來檢驗低劑量的硫氮酮可改善肝臟功能狀態(tài)的假設(shè)。
〔方法〕在該研究中使用雄性Sprague Dawley大鼠，其中將大鼠按Proctor和Chatamra(1982)方法誘導(dǎo)肝病。首先通過將苯巴比妥鈉加到飲用水中(濃度為350mg/100ml)誘導(dǎo)肝酶。給所有的動物飲用苯巴比妥水10周；動物不能喝到其它的水。
隨機(jī)誘導(dǎo)肝病的動物接受加到玉米油中的CCl4，并在用二氧化碳使之暈眩期間，通過不銹鋼飼管口服給予。用苯巴比妥鈉進(jìn)行酶誘導(dǎo)開始后兩周，每周一次劑量給予CCl410周。CCl4的開始劑量為0.5ml，但按照在每次劑量后3天內(nèi)使體重減小6—9％，到第7天時體重增加的計劃來調(diào)節(jié)劑量。先前的研究已表明，經(jīng)過10周的時間，這種給藥方案將引起腹水，脾大減小血漿白蛋白，增加血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶性肝臟疾病和嚴(yán)重肝病的組織學(xué)特征。
為了評估硫氮酮的作用，將大鼠分成5組，每組8只。1組(正常)通過飲用水接受苯巴比妥但無CCl4或硫氮酮。2組(對照)接受CCl4但無硫氮酮。3，4和5組每天分別接受0.5，1.0和2.0mg/kg的加到飲用水中的硫氮酮。
每次給予CCl4后4天，每天稱重動物并在幾周后，即給予CCl4+/-硫氮卓酮10周后或在正常動物相當(dāng)?shù)臅r間將動物無痛苦處死。尸體解剖時，記錄肝和脾的重量，記錄腹水的量和膜的狀況，并采血樣測定白蛋白，肝酶和血凝集因子。用方差分析來檢驗對于每個變量組之間的差別。
〔結(jié)果〕圖6a，b，c顯示體重的分布圖，它顯示給予DTZ期間大鼠平均體重分布和誘導(dǎo)正常鼠肝硬化的CCl4給藥量，DTZ為0和(6a)0.5(6b)1.0(6c)2.0mg/kg體重。1組(正常組)動物在研究期間體重從小于200g逐漸增加到約440g。2組(對照組)在每次給予CCl4后，體重減小，并且不增加到與1組一樣的體重，在研究結(jié)束時輕50—60g。
用0.5mg/kg/天的硫氮卓酮治療(3組)表明預(yù)防CCl4誘導(dǎo)體重減少的作用不明顯。通過對照，發(fā)現(xiàn)在4組中(用1.0mg/kg/天的硫氮卓酮治療)在每次給予CCl4后，體重減少是暫時的。
然而，到研究結(jié)束時，體重與正常組(1組)無明顯區(qū)別，但比對照組動物(2組；P＜0.05)體重明顯增高。2.0mg/kg/天的作用(5組)比1.0mg/kg/天的作用小。
表3列出尸體解剖和生動化學(xué)變化。在1組(正常組)和4組(硫氮酮，1.0mg/kg/天)中肝和脾顯示是正常的，并且沒有明顯的腹水。相比之下，2組(對照組)顯示出嚴(yán)重肝病的跡象。與正常組動物的水平值相比，對照組中血漿白蛋白和凝集因子減少且血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加支持其宏觀變化。硫氮酮通過預(yù)防體重減小和脾大小增加表明，它可以明顯預(yù)防肝病的發(fā)展，并且這種作用在1.0mg/kg/天劑量時最大。通過增加防止酶釋放來支持那些基本的指征。然而，在2.0mg/kg/天劑量時防止酶釋放的作用是輕微的。
然而，表3報道的結(jié)果略低估了硫氮酮防止肝病的作用，因為試驗記錄意味著健康的動物比顯示肝病跡象的動物接受更多的CCl4，其原因是小劑量的CCl4不引起體重降低。圖7中概述了這種作用。圖7a和b分別繪制了AST和ALT酶釋放與CCl4總劑量的關(guān)系圖。
〔討論和結(jié)論〕大鼠的研究結(jié)果顯示低劑量的硫氮酮明顯預(yù)防給予CCl4的大鼠肝病的發(fā)展。尤其明顯的是看到，就體重和脾的大小而言，(門靜脈充血的指征)硫氮酮在1.0mg/kg/天劑量時，而不是在0.5或2.0mg/kg/天劑量時顯示最大作用。先前用狗進(jìn)行的研究提出作用的機(jī)理可能是增加肝臟的血流并因此增加肝臟的氧合作用?，F(xiàn)在應(yīng)該將在動物身上觀察到的這些效果在肝病患者身上進(jìn)行檢驗。這些研究有力的地說明低劑量的硫氮酮對人肝病的治療是有效的。
最后，不脫離按本文所述的本發(fā)明的主題而進(jìn)行各種其它修飾和/或改變是可以理解的。
表3尸體解剖和生物化學(xué)變化一覽表1組 2組 3組 4組5組(Normal) (ODTZ)(0.5mg/kg DTZ) 1mg/kg DTZ) (2mg/kg DTZ)肝重量34.812±1.353 38.695±2.64638.613±2.905 40.270±2.488 36.947±2.115(g/kg體重) (n＝10) (n＝10) (n＝5)(n＝9) (n＝11)脾重量1.560±0.139 3.547±0.374 3.096±0.388 2.629±0.515 2.460±0.230(g/kg體重) (n＝10) (n＝10) (n＝5)(n＝9) (n＝11)白蛋白28.44±0.747 25.667±1.08029.000±1.48423.875±1.302 26.727±0.740(g/L)(n＝9) (n＝9) (n＝5)(n＝8) (n＝11)ALT 51.780±4.10392.56±15.48 140.60±36.89103.75±23.15 86.55±16.99(U/L)(n＝9) (n＝9) (n＝5)(n＝8) (n＝11)AST 96.89±9.82 190.22±4310 177.40±42.10178.88±47.10 127.55±21.54(U/L)(n＝9) (n＝9) (n＝5)(n＝8) (n＝11)PT-INR0.880±0.020 0.960±0.067 0.900±0.000 0.933±0.042 0.920±0.200(n＝5) (n＝5) (n＝3)(n＝6) (n＝5)APTT 24.14±4.39 25.18±9.15 19.27±1.77 18.87±1.3528.02±5.07(秒) (n＝5) (n＝5) (n＝3)(n＝6) (n＝5)腹水 (n＝0) (n＝2) (n＝0)(n＝1) (n＝0)ALT—CCl4總劑量下各大白鼠的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST—CCl4總劑量下各大白鼠的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶PT—凝血酶原時間—國際標(biāo)準(zhǔn)值的比APTT—激活部分的促凝血酶原激酶時間
權(quán)利要求
1.治療肝病及類似病癥的方法，該方法包括給予需要治療的人或動物治療有效或預(yù)防有效量的血管擴(kuò)張劑，該血管擴(kuò)張劑選擇性地增加肝臟氧合血的供給。
2.權(quán)利要求1的方法，其中血管擴(kuò)張劑是鈣阻斷劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中鈣阻斷劑是硫氮雜衍生物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中硫氮雜衍生物選自苯并硫氮雜衍生物，硝苯地平，非洛地平或維拉帕米。
5.權(quán)利要求4的方法，其中苯并硫氮雜衍生物為下式化合物或其無毒酸加成鹽 其中R1為由1-3個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代或未取代的苯基。R2為氫原子或低級鏈烷?；?。R3和R4各為低級烷基并可以相同或不同。X為氫原子或鹵原子并且Y為2或3個碳原子的亞烷基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1為4-低級烷氧基苯基，R2為低級鏈烷?；?，R3和R4各為低級烷基，X為氫并且Y為1.2-亞乙基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中苯并硫氮雜卓衍生物為3-乙酰氧基-5-(2-(二甲氨基乙基)2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4-5H-酮或其無毒酸加成鹽。
8.上述權(quán)利要求中任一方法，其中每天給予約30-100mg劑量的血管擴(kuò)張劑。
9.上述權(quán)利要求中任一方法，其中要治療的肝病是肝硬變，毒性或藥物性肝損害，肝實質(zhì)性疾病或肝炎。
10.上述權(quán)利要求要求中的任一方法，其中通過口服途徑給予血管擴(kuò)張劑。
11.適于治療肝病及類似病癥的組合物，該組合物包括治療或預(yù)防有效量的選擇性增加肝臟氧合物包括治療或預(yù)防有效量的選擇性增加肝臟氧合血供給的血管擴(kuò)張劑及其可藥用稀釋劑或載體。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中血管擴(kuò)張劑為鈣阻斷劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中鈣阻斷劑為硫氮雜衍生物。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中硫氮雜衍生物選自苯并硫氮雜衍生物，硝苯吡啶，非洛地平或維拉帕米。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中苯并硫氮雜衍生物為下式化合物或其無毒酸加成鹽 其中R1為由1-3個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代或未取代的苯基。R2為氫原子或低級鏈烷?；?。R3和R4各為低級烷基并可以相同或不同。X為氫原子或鹵原子并且Y為2或3個碳原子的亞烷基。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中R1為4-低級烷氧基苯基。R2為低級鏈烷酰基，R3和R4各為低級烷基。X為氫并且Y為1，2-亞乙基。更優(yōu)選R1為4-甲氧基苯基，R2為乙酰基并且R3和R4各為甲基。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中苯并硫氮雜衍生物為3-乙酰氧基-5-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4-)5H-酮或其無毒酸加成鹽。
18.權(quán)利要求11-17中任一組合物，其中苯并硫氮雜衍生物含量約為30-100mg。
19.權(quán)利要求11-17的任一組合物，其中稀釋劑或載體為適于腸道，非腸道或透皮給藥的可藥用的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中組合物為適于口服給藥的形式。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中組合物為片劑，膠囊劑，粉劑，懸浮液，乳濁液或糖漿劑的形式。
22.權(quán)利要求11-21的任一組合物，其中組合物為單位劑量的固體形式并且其中血管擴(kuò)張劑的含量約為5-95％(重量比)，其余物質(zhì)包含常規(guī)藥用載體。
23.權(quán)利要求11-21的任一組合物，它為約含0.05-0.5％血管擴(kuò)張劑的水溶液形式。
24.權(quán)利要求11-21的任一組合物，它為緩釋組合物形式。
全文摘要
治療肝病和類似病癥的方法，該方法包括給予需要治療的人或動物治療有效的或預(yù)防效的選擇性增加肝臟氧合血供給的血管擴(kuò)張劑。
文檔編號A61K31/44GK1130874SQ94193320
公開日1996年9月11日 申請日期1994年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月8日
發(fā)明者A·J·麥克萊恩 申請人:W·A·麥克萊恩