專利名稱：未包衣片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有改善的耐磨性和能用于各種領(lǐng)域如食品和藥物的未包衣片劑，以及生產(chǎn)這種片劑的方法。
片劑可分為兩大類，即(ⅰ)通過壓模細(xì)粒、顆?；蚧旌戏勰┒频玫奈窗缕瑒┖?ⅱ)通過用薄膜或糖包被未包衣片劑而制得的包衣片劑。當(dāng)未包衣片劑具有彎曲的表面時，可能會有模壓加工性的問題。因此，為了確保生產(chǎn)效率和處理效率，通常將未包衣片劑模壓成扁平形。
由于包衣片劑具有一個平滑、堅強的表面，所以不會因磨損而產(chǎn)生粉末外漏。因此，包衣片劑的優(yōu)點是可以高處理和包裝效率用于外觀檢查機，以及以優(yōu)異的處理效率用于醫(yī)院或藥店中的自動配料機。然而，包衣片劑的衣層抑制片劑的崩解和有效成分的溶解，因此它不適于需要快速崩解的藥物制劑。此外，包衣片劑由于需要多個生產(chǎn)步驟，所以具有成本高的缺點。
相反，雖然以簡易的方法和低生產(chǎn)成本能夠有利地生產(chǎn)上述的未包衣片劑，但其表面在制備或運輸過程中受到磨損，所產(chǎn)生的粉末附著于未包衣片劑的表面或留在包裝中。因此，大大降低了產(chǎn)品的工業(yè)價值。此外，由于附著于片劑上的粉末，可能會降低外觀檢查機的工作效率和包裝效率。再者，未包衣片劑還會造成自動配料機的工作效率較低。
關(guān)于抑制未包衣片劑因磨損而產(chǎn)生粉末的技術(shù)，日本專利公開NO.(JP-B)25926/1992公開了一種包衣方法，該方法包括制備一種含有具有70℃或更高的高熔點的高級脂肪酸酯。可溶于親水性溶劑的纖維素衍生物和親水性溶劑的懸浮液或分散液并用所述的懸浮液或分散液按照以干重計0.02～0.8%(重量)的量包被未包衣片劑的表面。
然而，這項技術(shù)需要許多步驟，即，經(jīng)壓模事先制備未包衣片劑的步驟，通過將所述的高級脂肪酸酯乳化或分散于親水性溶劑中，如果有必要，使用表面活性劑制備所說的懸浮液或分散液的步驟，和用所說的懸浮液或分散液包被片劑的包衣步驟。此外，由于該技術(shù)是一種包被片劑表面的包衣技術(shù)，所以生產(chǎn)步驟復(fù)雜且還需將附加的包衣設(shè)備安裝于片劑生產(chǎn)線中。
如在上述文獻(xiàn)中所述，應(yīng)當(dāng)明確的是，即使將含有潤滑劑的組合物壓模成片劑，也不能獲得耐磨性實際上符合要求的未包衣片劑。
歐洲專利申請NO.EP-546358A2公開了一種用于口服的穩(wěn)定化藥物組合物，該組合物是通過壓模包括苯并咪唑化合物和具有較低熔點的油狀物的組合物而得到的，其中的油狀物可抑制作為有效成分的苯并咪唑化合物由于例如施加壓力所引起的晶體形變而造成的分解。
相應(yīng)于日本專利申請公開NO.(JP-A)308231/1989的美國專利5，055，304公開了一種穩(wěn)定化藥物組合物，該組合物是通過壓模包括腺苷三磷酸二鈉和具有較低熔點的油狀物的組合物而得到的，其中的油狀物可抑制腺苷三磷酸二鈉的分解。
在這些文獻(xiàn)中，所說的具有較低熔點的油狀物被用于穩(wěn)定有效成分，但沒有談到通過加入具有較低熔點的油狀物可改善未包衣片劑的耐磨性。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種沒有包衣組合物衣層的具有改善的耐磨性的未包衣片劑及其制備方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種具有高耐磨性和盡管添加劑的量極小也能抑制因磨損而產(chǎn)生粉末的未包衣片劑及生產(chǎn)這種片劑的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種保持易于崩解和/或溶解性能并具有高耐磨性的未包衣片劑及其制備方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種以簡易的操作而無需復(fù)雜的步驟有效地產(chǎn)生具有改善的耐磨性的未包衣片劑的方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種通過使所述的未包衣片劑的耐磨性得到改善或提高而改善未包衣片劑的耐磨性的方法。
為了獲得一種同時兼有如上所述未包衣片劑和包衣片劑的優(yōu)點的未包衣片劑而進(jìn)行了大量的研究嘗試之后，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)在不包衣情況下將含有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的可壓模的組合物壓模成片劑時，即使所述油狀物或脂質(zhì)的用量很小，所得未包衣片劑仍具有明顯提高的耐磨性。因此，基于以上發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的具有提高的耐磨性的未包衣片劑包括有效成分，賦形劑和具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)。所述的油狀物或脂質(zhì)包括，例如，親水性或水溶性物質(zhì)和脂溶性或水不溶性物質(zhì)。所述油狀物或脂質(zhì)的熔點可以為，例如，大約20～90℃。所述油狀物或脂質(zhì)的含量可根據(jù)不同的目的作出選擇，例如以未包衣片劑的總重量計大約0.01-10%(重量)，并且即使所述物質(zhì)的量小至0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)，未包衣片劑的耐磨性仍能得到顯著的提高。
按照本發(fā)明的方法，耐磨性得到改善的未包衣片劑可通過將具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)添加到可壓模的組合物中制得。所述的方法包括，例如，(1)壓模由含有有效成分和賦形劑的粒狀粉末和所述的具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)構(gòu)成的可壓模的組合物的方法，和(2)壓模由含有有效成分，賦形劑和油狀物或脂質(zhì)的粒狀粉末構(gòu)成的可壓模的組合物的方法。在方法(1)中，可使用粉末或顆粒形式的油狀物或脂質(zhì)。所述的粒狀粉末可通過，例如，濕法制粒獲得。
此外，本發(fā)明還提供了一種通過將具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)摻加到有效成分中改善未包衣片劑的耐磨性的方法。所述的方法可包括壓模包括0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)的所述油狀物或脂質(zhì)(以未包衣片劑的總重量計)的可壓模的組合物以改善片劑的耐磨性。
在本說明書中所用的術(shù)語“粒狀粉末”是指也包括可通過用常規(guī)方法如粉碎和分粒將粒狀制劑如細(xì)粒和顆粒粉碎或磨碎而得到的細(xì)碎粉末。在油狀物或脂質(zhì)不是單一的化合物，而是一種混合物的情況下，該物質(zhì)不表現(xiàn)出明顯的熔點，但在特定的溫度下軟化。在本說明書中所用的術(shù)語“熔點”，在其含義中也包括這種組合物的軟化點。
具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可選自各種具有高度安全性的物質(zhì)，例如，一般被批準(zhǔn)作為藥物添加劑的化合物。其中，油狀物或脂質(zhì)的優(yōu)選實例包括具有較低熔點且在模壓壓力下易于發(fā)生塑性形變或可擴張的油狀物或脂質(zhì)。特別優(yōu)選的油狀物或脂質(zhì)包括能被粉化成細(xì)粉的物質(zhì)。
所述油狀物或脂質(zhì)的熔點為，例如，通常大約20-90℃，較好大約20-80℃，更好大約20-60℃。該油狀物或脂質(zhì)的熔點常常為大約40-75℃。當(dāng)所述物質(zhì)的熔點低于20℃時，根據(jù)所加入的所述物質(zhì)的量，未包衣片劑的強度有時會降低，相反，當(dāng)所述物質(zhì)的熔點超過90℃時，假使在常規(guī)的壓模壓力下模壓，未包衣片劑的耐磨性不可能顯著地提高。
具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可以是如下所述的親水性或水溶性物質(zhì)如環(huán)氧烷烴聚合物和聚環(huán)氧烷烴的衍生物，或是脂溶性或水不溶性物質(zhì)如烴、蠟和脂肪酸酯。
作為具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)，可以提到的有烴、高級脂肪酸或它的鹽、高級醇、蠟、硬化油、脂肪酸酯、多元醇的高級醇醚、環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物等。
烴包括大約17-60個碳原子的脂族烴。例如，直鏈或支鏈烴如正十七烷、正十八烷、正十九烷、正二十烷、正二十一烷、正二十二烷、正二十三烷、正二十四烷、正二十五烷、正三十烷、正四十烷、正五十烷和正六十烷;這些烴類的混合物。
高級脂肪酸可以是飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸。作為高級脂肪酸的實例，可以提到的有飽和脂肪酸如辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、蠟酸和褐煤酸;不飽和脂肪酸如反油酸、異油酸和芥酸;可從天然存在的脂肪和油中獲得的高級脂肪酸;和所述脂肪酸的混合物。高級脂肪酸可具有，例如，大約10-40個碳原子，優(yōu)選大約10-30個碳原子，其中大約12-22個碳原子的飽和高級脂肪酸是實際上優(yōu)選的。
高級脂肪酸也可以鹽的形式使用，例如，堿金屬如鈉和鉀的鹽，堿土金屬如鈣的鹽，及其它鹽類。
高級醇包括飽和醇和不飽和醇。高級醇的種類包括月桂醇、十四醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、花生醇、可從天然存在的脂肪和油類中收集到的高級醇和這些醇類的混合物。高級醇可含有，例如，大約10-35個碳原子。其中，具有實際應(yīng)用價值的可以是大約16-22個碳原子的飽和高級醇。
蠟的實例包括石蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、蜂蠟、褐煤蠟、鯨蠟、紫膠蠟、微晶蠟、礦脂等等。
作為硬化油的實例，可提到的有硬化植物油如蓖麻油、菜籽油、棉籽油、豆油、花生油、棕櫚仁油和棕櫚油;硬化動物油如牛油和鯨油;等等。
脂肪酸酯可以是一元高級醇與脂肪酸形成的酯(蠟酯)如鯨蠟醇十六酸酯、蠟醇十六酸酯、蜂花醇十六酸酯、鯨蠟醇蠟酸酯和蜂花酸蜂花酯。作為脂肪酸酯，經(jīng)常使用分子中具有兩個或多個羥基的多元醇與脂肪酸形成的酯。所述的多元醇的實例包括亞烷基二醇如乙二醇和丙二醇;聚(亞烷基二醇)如二乙二醇、三乙二醇、聚(乙二醇)、二丙二醇、三丙二醇、聚(丙二醇)和這些二醇的共聚物;多元醇如甘油、聚甘油和季戊四醇;糖如山梨醇、蔗糖和棉子糖;由山梨醇衍生的分子內(nèi)脫水物如1，5-脫水山梨醇、1，4-脫水山梨醇和3，6-脫水山梨醇;二烷醇胺或三烷醇胺如二乙醇胺和三乙醇胺。所述的脂肪酸的實例為飽和脂肪酸如乙酸、丙酸、丁酸、壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、山萮酸、十九烷酸和十一烷酸;和不飽和脂肪酸如油酸、山梨酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸和硬脂炔酸。
多元醇的脂肪酸酯的典型實例包括分子量為大約400-900的脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯，等等);分子量為大約1，000-1，500的聚氧化烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脫水山梨醇三棕櫚酸酯，等);聚氧化烯山梨醇脂肪酸酯如聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇六油酸酯、聚氧乙烯山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四月桂酸酯及其它;聚氧化烯山梨醇蜂蠟衍生物如聚氧乙烯山梨醇蜂蠟衍生物，等;聚氧化烯含水羊毛脂衍生物如聚氧乙烯羊毛脂衍生物，等;包括分子量為大約200-700的丙二醇脂肪酸酯在內(nèi)的亞烷基二醇脂肪酸酯(例如，丙二酸單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕櫚酸酯、丙二醇二硬脂酸酯，等)和分子量為大約500-1，200的乙二醇脂肪酸酯(例如，乙二醇單月桂酸酯、乙二醇單棕櫚酸酯、乙二醇單十一烷酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二肉豆蔻酸酯、乙二醇二棕櫚酸酯、乙二醇二十一烷酸酯等等);分子量為大約3，500-4，000的聚氧化烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，等);分子量為大約1，900-2，200的聚氧化烯脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯棕櫚酸酯、聚氧乙烯亞油酸酯，等等);分子量為大約300-600的甘油脂肪酸酯(例如，甘油單脂肪酸酯如甘油單乙酸酯、甘油單丙酸酯、甘油單辛酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯、甘油單棕櫚酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯和甘油單亞油酸酯;甘油二脂肪酸酯如甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二棕櫚酸酯和甘油二硬脂酸酯;和甘油三脂肪酸酯如甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三棕櫚酸酯和甘油三硬脂酸酯);聚甘油脂肪酸酯;分子量為大約400-1，300的蔗糖脂肪酸酯(例如，蔗糖單月桂酸酯，蔗糖單肉豆蔻酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯、蔗糖三棕櫚酸酯、蔗糖三硬脂酸酯，等);等等。
多元醇的高級醇醚包括，例如，通過用高級醇(例如，上述高級醇，以及油醇，辛醇、癸醇等)進(jìn)行多元醇(如上述多元醇的脂肪酸酯的醇組分)的醚化而形成的醚。
上述醚的典型實例包括聚氧乙烯高級醇醚(例如，聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯辛醇醚、聚氧乙烯癸醇醚，等);聚氧丙烯聚氧乙烯高級醇醚(例如聚氧丙烯聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯油醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯辛醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯月桂醇醚，等)。
環(huán)氧烷烴的聚合物可以是環(huán)氧烷烴如環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃的均聚物，或是環(huán)氧烷烴的共聚物。優(yōu)選的環(huán)氧烷烴包括環(huán)氧乙烷。
作為環(huán)氧烷烴的均聚物，可使用分子量為大約1，000-50，000，優(yōu)選大約1，500-30，000的物質(zhì)(例如聚乙二醇6，000)等等。
環(huán)氧烷烴的共聚物包括，例如，兩種或多種上述環(huán)氧烷烴的共聚物，其分子量為大約1，000-50，000。所述的環(huán)氧烷烴共聚物可以是無規(guī)共聚物或是嵌段共聚物。作為共聚物，可以使用通過使環(huán)氧乙烷與其它的環(huán)氧烷烴共聚可得到的含有氧乙烯單元的共聚物，特別是可以使用以環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷形成的共聚物。所述的共聚物的實例包括(環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷)共聚物[例如，PEP-101(商品名，日本Freund工業(yè)有限公司)和PullronicF68(商品名，日本AsahiDenka有限公司)]等。共聚物中氧乙烯單元的含量為，例如，大約50-95%(重量)，優(yōu)選大約60-90%(重量)。
環(huán)氧烷烴聚合物的優(yōu)選實例包括環(huán)氧乙烷的均聚物或共聚物，特別是聚乙二醇。
這些具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可以單獨使用或者聯(lián)合使用。當(dāng)將兩種或多種具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)作為混合物使用時，一種或多種該油狀物或脂質(zhì)的熔點可低于20℃或高于90℃，只要所述的混合物在所規(guī)定的20-90℃的熔點下仍為固體即可。
可根據(jù)實際情況優(yōu)選的具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)包括高級脂肪酸、蠟、脂肪酸酯、多元醇的高級醇醚、環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物。在這些物質(zhì)中，有利的是使用環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物。
當(dāng)使用脂溶性或水溶性油狀物或脂質(zhì)時，有效成分的持續(xù)釋放性可能易于表現(xiàn)出來。相反，當(dāng)使用親水性或水溶性油狀物或脂質(zhì)時，即使用量很小，也會顯著提高未包衣片劑的耐磨性，同時具有高崩解性和溶解性，因而有效成分的作用能夠容易地表現(xiàn)出來。因此，當(dāng)要求未包衣片劑具有高崩解性和溶解性且能夠很快起作用時，這種未包衣片劑可優(yōu)選包含親水性油狀物或脂質(zhì)，特別是水溶性油狀物或脂質(zhì)。
親水性或水溶性油狀物或脂質(zhì)包括，例如，多元醇的高級醇醚、通過使具有一個或多個羥基的脂肪酸酯與環(huán)氧烷烴(特別是環(huán)氧乙烷)反應(yīng)而形成的環(huán)氧烷烴衍生物、一種環(huán)氧烷烴與其它環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物。該油狀物或脂質(zhì)的優(yōu)選實例包括具有氧化烯單位如氧乙烯單位的油狀物或脂質(zhì)。更具體地說，水溶性油狀物或脂質(zhì)如多元醇，尤其是具有氧乙烯單位的環(huán)氧乙烷的均聚物或共聚物是優(yōu)選的。作為水溶性油狀物或脂質(zhì)，聚乙二醇可被有利地使用。
具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)在未包衣片劑中的含量將取決于有效成分的種類或添加劑的性能，例如以總片重計為大約0.01-10%(重量)，較好為大約0.1-5%(重量)，更好為大約0.1-3%(重量)。當(dāng)油狀物或脂質(zhì)的含量低于0.01%(重量)時，未包衣片劑的耐磨性不會得到如此改善，相反，當(dāng)油狀物或脂質(zhì)的含量超過10%(重量)時，未包衣片劑的物理或化學(xué)性及有效成分的溶解特性可能受到不利的影響。
如上所述，為了改善緩釋性，含有大量類脂如脂肪酸酯的片劑已經(jīng)是眾所周知的。本發(fā)明的未包衣片劑的特征仍然在于通過加入少量或微量具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可顯示出極好的耐磨性。因此，即使當(dāng)具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的含量(以總片重計)極小，例如，0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)[優(yōu)選大約0.1-0.45%(重量)，更優(yōu)選的是大約0.2-0.4%(重量)]時，未包衣片劑的耐磨性也能得到改善，而且粉末的產(chǎn)生受到明顯的抑制。此外，當(dāng)將少量的親水性或水溶性油狀物或脂質(zhì)摻入片劑時，未包衣片劑的崩解和有效成分的溶解不受抑制。
本發(fā)明可應(yīng)用于各種領(lǐng)域的未包衣片劑，包括人類用藥如醫(yī)藥和類似藥物;動物藥;農(nóng)藥，例如含有殺細(xì)菌劑、殺蟲劑、除草劑、殺鼠藥、驅(qū)避劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等作為有效成分的農(nóng)藥;含有氨基酸、肽、核酸、有機酸或其它物質(zhì)作為有效成分的食療品;等等。因此，本發(fā)明中所用的有效成分不受嚴(yán)格的限制。
藥物實例包括中樞神經(jīng)藥物如解熱劑、止痛劑和/或抗炎劑、安眠藥和鎮(zhèn)靜劑、精神治療藥物和神經(jīng)藥物、外周神經(jīng)劑;外周神經(jīng)藥物如骨骼松馳藥和自主性藥物;循環(huán)藥物如強心藥、抗心律失常劑、利尿藥和血管擴張劑;呼吸器官藥物如支氣管擴張藥和鎮(zhèn)咳劑;消化器官藥物如消化藥、腸功能調(diào)節(jié)劑和抗酸劑;激素類;抗組胺劑;代謝藥物如維生素;抗?jié)兯幬?抗生素;化學(xué)治療劑;等等。
在這些醫(yī)生用藥和藥店藥物中，對環(huán)境因素如光具有較高的穩(wěn)定性或不需要矯正藥和其它藥的藥物經(jīng)常以未包衣片劑形式給藥。本發(fā)明能適用于這樣的藥物。
這類藥物的有效成分的實例包括地拉普利鹽酸鹽(delapril hydrochloride)，胺丙黃酮(ipriflavone)，馬尼地平鹽酸鹽(manidipine hydrochloride)，地塞米松，阿普唑侖，安定，安來占諾司(amlexanox)，碘塞羅寧鈉，哌拉平，潑尼龍，灰黃霉素，艾司他唑侖，長春西汀，拉貝洛爾鹽酸鹽，異他苯酮(ideb enone)，呋喃硫胺，氯氮 ，磷酸吡哆醛，雷尼替丁鹽酸鹽，硝苯啶，洛瓦司他亭(lovastatin)，頭孢克羅，西咪替丁，氟西汀鹽酸鹽，恩阿拉普利馬來酸鹽(enalapril maleate)，萘普生，卡托普利，特非那定，阿替洛爾，維拉帕米鹽酸鹽，環(huán)丙夫洛沙辛鹽酸鹽(ciprofloxacin hydrochloride)，雙氯酚酸鈉，吡羅昔康，普拉瓦司他亭鈉(pravastatin sodium)，法莫替丁(famot idine)，尼卡地平鹽酸鹽，噻氯匹定鹽酸鹽，替普瑞酮(tepreno ne)，奧夫洛沙辛(ofloxacin)，酮替芬富馬酸鹽(ketotifen fumarate)，奧沙米特，薁(azulene)，甲鈷胺，頭孢呋新(cefixime)，吲代噁嗪鹽酸鹽(indeloxazine hydrochloride)，麥角溴煙酯，洛索普羅吩鈉(loxoprofen sodium)，阿法卡西多(alfacalcidol)，地爾硫 鹽酸鹽(diltiazem hydrochloride)，比非美侖鹽酸鹽(befemelane hydrochloride)，阿扎拉司亭鹽酸鹽(azelastine hydrochloride)，多米哌啶酮(dompe ridone)，氟可納唑(fluconazole)，去甲夫洛沙辛(norfloxac in)，(±)-7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯并醌-2-基)-7-苯基庚酸，(E)-7-苯基-7-(3-吡啶基)-6-庚烯酸，2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)羰基甲基異二氫氮雜茚-1-酮(以下簡稱為化合物A)，(+)-1L-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-C-(羥甲基)-1，2，3，4-環(huán)已三醇或N-(1，3-二羥基-2-丙基)valiolamine(vogl ibose，以下簡稱為化合物B)，(±)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸，5-[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基)-2，4-噻唑烷二酮鹽酸鹽，3-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]-1-(2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜 -8-基)-1-丙酮富馬酸鹽，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-4-基)吡啶1-氧化物，2-[[[3-甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑，N-4-(2-氯苯基)-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[g]喹啉-3-基]-N′-(2，4-二氯苯基)脲，1-羥基-2-(3-吡啶基)次乙基二膦酸鈉，2-乙基-2-[(7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪-6-基)-羥甲基]丁烷磺胺，吲哚美辛，水楊酸，曲匹丁酮(trepibutone)，阿莫占諾司(amoxanox)，阿司匹林，丙戊酸，酮洛芬，布洛芬，丙磺舒，異山梨醇二硝酸鹽，奎尼丁，嗎啡，雙氫可待因磷酸鹽、麻黃堿，東莨菪堿，氯丙嗪，苯基丙醇胺鹽酸鹽，撲爾敏，磺胺，嗎多明，磺胺嘧啶，醋氨酚，茶堿，咖啡因，頭孢氨芐，氨芐青霉素，磺胺異噁唑，頭孢替安?？颂鏍桘}酸鹽(cefotiamhexetilhydrochloride)，環(huán)扁桃酯，普萘洛爾，氟哌啶醇，氯噻嗪，氫氯噻嗪，硫糖鋁，維生素如核黃素，抗壞血酸等，礦物質(zhì)，氨基酸，肽或蛋白質(zhì)(例如，胰島素，加壓素，干擾素，IL-2，尿激酶，鋸齒形肽酶(serratiopeptidase)，生長抑放素，生長激素和生長因子)，等等。
在本發(fā)明的未包衣片劑中有效成分的含量可根據(jù)有效成分或其它成分的種類在很寬范圍內(nèi)作出適當(dāng)?shù)倪x擇，例如以片劑的總重量計為大約0.001-90%(重量)，較好為大約0.01-50%(重量)，更好為大約0.1-25%(重量)。
本發(fā)明的未包衣片劑除含有熔點較低的油狀物或脂質(zhì)和有效成分之外還通常含有賦形劑。作為賦形劑的實例，可提到的有乳糖、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素[例如AvicelPH101(商品名，Asahikasei有限公司)，等]、糖粉、糖粒、甘露糖醇、輕質(zhì)硅酸酐、碳酸鎂、碳酸鈣、L-半胱氨酸等等，這些賦形劑可獨立地使用或合用。賦形劑的含量范圍為，例如，大約25-99.5%(重量)，較好為大約40-99%(重量)，更好為大約50-96%(重量)。
本發(fā)明的未包衣片劑可進(jìn)一步包括能用于固體藥物制劑中的常規(guī)添加劑。這樣的添加劑包括，例如，粘合劑(例如，蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、糊精，等);崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣、croscarmellosesodium[例如，Acdisol(商品名，AsahiKasei有限公司)]、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮[例如，ColidoneCL(商品名，BASF有限公司)]、低取代的羥丙基纖維素、部分α-淀粉，等);腸溶聚合物(例如，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素等等);水不溶性聚合物(例如，氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸共聚物，等);潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石等等);表面活性劑(例如，陰離子表面活性劑如烷基硫酸鈉等，和非離子表面活性劑如聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，等);著色劑(例如，焦油顏料、焦糖、氧化鐵紅、氧化鈦、核黃素，等);矯正藥(例如，甜味劑、調(diào)味劑等);吸附劑;防腐劑;潤濕劑;抗靜電劑;崩解遲延劑;及其它添加劑。
本發(fā)明的未包衣片劑常常包含粘合劑。粘合劑的用量為，例如，大約0.5-30%(重量)，優(yōu)選大約1-10%(重量)，以片劑的總重量計。
在本發(fā)明的未包衣片劑中，熔點較低的油狀物或脂質(zhì)可被分散于未包衣片劑中并且至少在片劑的表面擴展。在這種未包衣片劑中，油狀物或脂質(zhì)可獨立地分散或與其它成分如有效成分和賦形劑一起分散。油狀物或脂質(zhì)不但能在片劑的表面，而且能在整個片劑上包括片劑表面的附近擴大和/或展開。
此外，熔點較低的油狀物或脂質(zhì)一般可以粉末或顆粒的形式分散于片劑中。在這種片劑中，推斷這種粉狀或粒狀油狀物或脂質(zhì)至少在片劑的表面將通過壓模壓力(壓縮壓力)擴展。
本發(fā)明的未包衣片劑具有一個顯著的特征，即在不用包衣組合物包衣的情況下具有高度的耐磨性。也就是說，按照本發(fā)明，由外力賦予片劑的磨擦力被油狀物或脂質(zhì)所減小，并且能夠增強片劑的耐磨性。因此明顯減少了所述片劑的磨損并能夠抑制粉末的產(chǎn)生。此外，沒有削弱片劑的強度，可能是因為經(jīng)壓模而發(fā)生可塑性形變的具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可固定周圍的顆粒。因此，當(dāng)口服該片劑時，片劑的崩解和有效成分的溶解并不因此而延緩，因而也能夠獲得很快起作用的片劑。再者，該片劑在醫(yī)院或藥店的自動配料機的操作中具有高的工作效率，同時在分配階段不產(chǎn)生粉末，因此可提高該片劑的工業(yè)價值。
從下述實施例的耐磨試驗可明顯看出，本發(fā)明的未包衣片劑的反射度為大約0.01-0.3，較好為大約0.01-0.2，更好為大約0.03-0.1，實驗是將50g裝在白瓶(內(nèi)體積為80ml)中的未包衣片劑振搖30分鐘，振搖速率為220次/分鐘，振幅為40mm，以測定的瓶底500mm波長下的反射度作為混濁度。相反，不含具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的未包衣片劑的反射度為0.4或0.4以上。
本發(fā)明的耐磨性提高的未包衣片劑可如下制備通過，例如，摻合、混合或?；瑢⒂蜖钗锘蛑|(zhì)摻加到有效成分中，具體地說是摻加到含有所述有效成分的可壓模的組合物中，隨后使混合物成型。這種未包衣片劑通?？蛇@樣制備，即壓模包括上述有效成分、賦形劑、具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)，及，必要時，還有如上的添加劑的可壓模的組合物。這樣，可通過用諸如摻合、混合、組合、添加或?；葥郊臃椒▽⒕哂休^低熔點的油狀物或脂質(zhì)摻加到有效成分中來改善和/或增強未包衣片劑的耐磨性。
未包衣片劑也可通過直接壓模包含具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的可壓模組合物來制備。以這種方式，可將具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)以液體或固體形式加入。具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)通?？梢苑勰┗蝾w粒形式加入，例如，平均粒度為大約1.000μm或更小，較好為大約0.1-750μm，更好為大約1-500μm。當(dāng)使用粉狀或粒狀具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)時，如上所述的這種優(yōu)異的未包衣片劑可通過摻合或混合和壓模這樣的簡易方法來獲得。
按照本發(fā)明的方法，也可將包括含有有效成分和賦形劑的粒狀粉末，以及具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)(優(yōu)選粉狀或粒狀具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì))的可壓模的組合物壓模成未包衣片劑。所述方法的特征在于將具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)混合到粒狀粉末中，并將混合物壓模成片劑，而油狀物或脂質(zhì)并不是在制粒過程中加入，盡管通常用作片劑組分的脂質(zhì)如脂肪酸酯和蠟通常是在制粒過程中便加入。
粒狀粉末可用常規(guī)方法制備，如濕法制粒和干法制粒，同時使用粘合劑。粒狀粉末較好地可通過濕法制粒技術(shù)獲得，如攪拌制粒和流化床制粒，其中制粒時可不用具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)或者，如果使用這種物質(zhì)，也只是很少量的。粒狀粉末的典型實例通常包括由制粒得到的細(xì)粒、顆粒和細(xì)碎粉末。粒狀粉末的平均粒徑為，例如，大約0.1-10，000μm，較好為10-2，000μm，最好為大約74-1，400μm。
包括這樣的粒狀粉末和具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的組合物可用常規(guī)方法如摻合或混合來制備，然后將所得到的可壓模的組合物壓模成未包衣片劑。
當(dāng)具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可溶于或可分散于水，親水性溶劑(例如，醇如甲醇和異丙醇，丙酮等)，或疏水性溶劑(例如，已烷，醚如二乙醚，酯如乙酸乙酯，等)時，所述的油狀物或脂質(zhì)可作為溶液或分散液使用。溶劑的優(yōu)選實例包括親水性溶劑，水可被有利地使用。優(yōu)選的油狀物或脂質(zhì)包括能夠溶解或分散于上述優(yōu)選溶劑中的親水性油狀物或脂質(zhì)，特別是水溶性油狀物或脂質(zhì)。
當(dāng)使用含有低熔點油狀物或脂質(zhì)的溶液或分散液時，包括有效成分、賦形劑和具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的粒狀粉末可通過濕法制粒如攪拌制粒和流化床制粒來獲得。
可壓模的組合物除包含上述組分外可進(jìn)一步包括其它添加劑如崩解劑和潤滑劑。
壓縮壓力(壓模壓力)的選擇范圍應(yīng)使得未包衣片劑的耐磨性不會受到不利影響，通常為大約100-5，000kg/cm2，優(yōu)選大約500-3，000kg/cm2。
典型地，本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案包括(1)壓模包括含有有效成分、賦形劑和其它添加劑的粒狀粉末的可壓模的組合物，和具有較低熔點的粉狀或粒狀油狀物或脂質(zhì)的方法，(2)壓模含有包括有效成分、賦形劑和具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)等的粒狀粉末的可壓模的組合物的方法。在這些方法中，可壓模的組合物，特別是粒狀粉末，經(jīng)常還可包含粘合劑。
因此，本發(fā)明的未包衣片劑在耐磨性方面能夠得到明顯改善，而且不太可能產(chǎn)生粉末，因此，可以大大提高在外觀檢查機和自動配料機中的工作效率和/或包裝效率。
按照本發(fā)明，少量的具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可明顯改善未包衣片劑的耐磨性，因此，即使當(dāng)摩擦力或沖擊力在生產(chǎn)、運輸、配料或其它過程中作用于片劑時，由于磨損而產(chǎn)生或出現(xiàn)的細(xì)粉或粉塵可被有效地抑制。此外，未包衣片劑的片劑特性如強度、崩解性能和溶解性也是極好的。再者，即使當(dāng)將極少量的所述油狀物或脂質(zhì)摻入片劑時，也能大大改善未包衣片劑的耐磨性并能有效地抑制粉末或粉塵的產(chǎn)生。當(dāng)使用水溶性油狀物或脂質(zhì)作為油狀物或脂質(zhì)時，也可提高片劑的溶解性能和/或崩解性能。
按照本發(fā)明的方法，具有上述優(yōu)良特性的未包衣片劑可以通過壓模這樣的簡易操作方法有效地生產(chǎn)，而不需包被包衣組合物和復(fù)雜的過程。此外，通過摻加少量的具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)可使未包衣片劑的耐磨性得到提高。
下列實施例旨在更詳細(xì)地描述本發(fā)明，而決不應(yīng)被理解為限定本發(fā)明的范圍。
實施例1-6向流化床成粒機(型號FD-3S.日本Powrex公司制造)中裝入32.0g2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)羰基甲基異二氫吲哚-1-酮(化合物A)，756.8g乳糖和144.0g玉米淀粉，進(jìn)料在流化床中制粒，同時在進(jìn)氣溫度為70℃，壓力為1.0kg/cm2條件下，以每分鐘10g的速率噴灑451.2g羥丙基纖維素的6%(重量)的水溶液，使?；a(chǎn)物干燥并經(jīng)流化或浮動使之冷卻至45℃。用磨機(Power Mill，具有一個直徑為1.2mm的篩，日本Showa化學(xué)有限公司)粉碎得到的顆粒以制成細(xì)碎的粉末。此外，重復(fù)以上制備過程，得到6批細(xì)碎的粉末。
隨后，用所得到的細(xì)碎粉末制備出各自含有不同量的聚乙二醇6，000的混合粉末。即，用30號圓篩(篩孔為500μm)篩分一種含有2.8g硬脂酸鎂、預(yù)定量的聚乙二醇6，000的粉狀產(chǎn)物[用超霧粉碎機(FujiPaudal有限公司)碾碎;篩號1mmφ]和玉米淀粉的混合物，在一個轉(zhuǎn)鼓式混合器(型號TM-15，日本showa化學(xué)有限公司)中使篩分的產(chǎn)物與840.0g細(xì)碎的粉末混合5分鐘，制得910g混合的粉末。
在每個實施例中聚乙二醇6，000的加入量分別為0.9g[實施例1，相當(dāng)于占總重量的0.1%(重量)]，1.8g[實施例2，0.2%(重量)]，3.6g[實施例3，0.4%(重量)]，5.5g[實施例4，0.6%(重量)]，9.1g[實施例5，1.0%(重量)]和27.3g[實施例6，3.0%(重量)]，加入玉米淀粉將總重量調(diào)節(jié)到910g。
用旋轉(zhuǎn)制片機(CleanPressCorrect19K，日本KikusuiSeisakusho有限公司)壓模這些混合的粉末，沖頭為7mmφ，壓力為每次沖壓1，000kg，片劑厚度為大約2.5mm，制得未包衣片劑(重量每片130.0mg)。
所述片劑每片含120.0mg細(xì)碎的粉末(包括4.0mg化合物A，94.6mg乳糖，18.0mg玉米淀粉和3.4mg羥丙基纖維素)，0.4mg硬脂酸鎂，大約0.13-3.9mg聚乙二醇6.000和大約9.5-5.7mg玉米淀粉。
對比實施例1未包衣片劑的制備方法與實施例1相同，但用玉米淀粉代替聚乙二醇6，000。所得片劑每片(130.0mg)含有120.0mg實施例1中所得到的細(xì)碎粉末，9.6mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸鎂。
對比實施例2細(xì)碎粉末的制備方法與實施例1相同，但用乳糖代替實施例1的有效成分，即，使用788.8g乳糖，144.0g玉米淀粉和451.2g羥丙基甲基纖維素的6%(重量)的水溶液，在流化床中使混合物成粒并干燥，粉碎干燥顆粒制成細(xì)碎的粉末，其方法與實施例1相同。
將玉米淀粉(67.2g)和硬脂酸鎂(2.8g)加入到所得的840.0g細(xì)碎粉末中，按實施例1的方法將910g所得混合物制成片劑，得到未包衣的片劑。
未包衣的片劑每片(130.0mg)含有120.0mg細(xì)碎的粉末(含98.6mg乳糖，18.0mg玉米淀粉和3.4mg羥丙基纖維素)，9.6mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸鎂。
實施例7使用的流化床成粒機與實施例1的相同，向其中裝入820.8g乳糖和160.0g玉米淀粉，進(jìn)料在流化床中制粒，同時在進(jìn)氣溫度為70.0℃，壓力為1.0kg/cm2條件下，以每分鐘10g的速率噴灑510.4g含有1.6g(+)-1L-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-C-(羥甲基)-1，2，3，4-環(huán)已三醇，即，N-(1，3-二羥基-2-丙基)valiolamine(voglibo se，化合物B)的羥丙基纖維素的6%(重量)的水溶液，使粒化產(chǎn)物干燥并經(jīng)流化或浮動使之冷卻至45℃。用與實施例1所用相同的磨機(Power Mill)粉碎得到的顆粒，制得細(xì)碎的粉末。
向886.2g所得的細(xì)碎粉末中加入用實施例1中所用的超霧粉碎機碾碎的17.5g玉米淀粉，2.8g硬脂酸鎂和3.5g聚乙二醇6，000[大約占總重量的0.38%(重量)]，按照與實施例1相同的方法得到混合粉末(910g)。按照與實施例1相同的方法壓?；旌戏勰玫轿窗碌钠瑒?。
未包衣的片劑每片(130mg)包含126.6mg細(xì)碎的粉末(含有0.2mg化合物B，102.6mg乳糖，20.0mg玉米淀粉和3.8mg羥丙基纖維素)，2.5mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸鎂和0.5mg聚乙二醇6.000。
對比實施例3向?qū)嵤├?中所得到的細(xì)碎粉末中加入21.0g玉米淀粉和2.8g硬脂酸鎂，并按照與實施例1相同的程序制備混合粉末(910g)。按照與實施例1相同的方法將混合粉末壓模成未包衣的片劑。
所得到的未包衣片劑每片(130.0mg)包括126.6mg實施例7中所得到的細(xì)碎粉末，3.0mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸鎂。
實施例8將玉米淀粉(58.1g)，硬脂酸鎂(2.8g)和9.1g[占總重量的1.0%(重量)]作為具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的粉狀硬脂酸(m.p.56-72℃)加入到840g含有實施例1中所得到的化合物A的細(xì)碎粉末中，按照與實施例1相同的程序制備910g混合粉末。粉狀硬脂酸是通過用研缽粉碎硬脂酸并用100號圓篩篩分而制得的。
按照與實施例1相同的方法，用所得到的混合粉末制備未包衣的片劑。這些片劑每片(130.0mg)包括120.0mg實施例1中制備的細(xì)碎粉末，8.3mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸鎂和1.3mg硬脂酸。
實施例9重復(fù)實施例8的程序，但使用9.1g(占總重量的1.0%(重量))巴西棕櫚蠟(商品名PolishingWax-103，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司，m.p.80-86℃)作為具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)代替硬脂酸。這樣得到未包衣的片劑。
實施例10除了使用9.1g(占總重量的1.0%(重量))用研缽粉碎并過100號圓篩的環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物(商品名PEP-101，F(xiàn)reund工業(yè)有限公司，m.p.50-54℃)作為具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)代替硬脂酸外，重復(fù)實施例8的程序，得到未包衣片劑。
實施例11除了使用9.1g[占總重量的1.0%(重量)]用研缽粉碎并過100號圓篩的聚氧乙烯[160]-聚氧丙烯[30](商品名PullronicF68，日本AsahiDenka有限公司，m.p.46-56℃)代替硬脂酸作為具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)外，按照與實施例8相同的程序得到未包衣的片劑。
實施例12使用840g含有用實施例1中所用的超霧粉碎機碾碎的按照實施例1制得的化合物A，63.7g玉米淀粉，2.8g硬脂酸鎂和3.5g[大約占總重量的0.38%(重量)]聚乙二醇4，000(m.p.53-57℃)的細(xì)碎粉末作為具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)，重復(fù)實施例1的程序，制得910g混合粉末。按照與實施例1相同的方法將得到的混合粉末(910g)壓制成片，得到未包衣的片劑。
所得到的每片(重量130.0mg)包括120.0mg實施例1中所得到的細(xì)碎粉末，9.1mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸鎂和0.5mg聚乙二醇4，000。
實施例13使用840g含有用實施例1中所用的超霧粉碎機碾碎的按照實施例1得到的化合物A，63.7g玉米淀粉，2.8g硬脂酸鎂和3.5g[大約占總重量的0.38%(重量)]聚乙二醇20，000(m.p.56-64℃)的細(xì)碎粉末，重復(fù)實施例1的程序，制得混合粉末(910g)。然后按照與實施例1相同的方法將混合粉末(910g)壓模成未包衣的片劑。
每片(重量130.0mg)的配方為120.0mg實施例1中得到的細(xì)碎粉末，9.1mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸鎂和0.5mg聚乙二醇20，000。
實施例14按照與實施例1相同的程序得到細(xì)碎粉末，不同的是向?qū)嵤├?中所用的流化床成粒機中裝入800.0g乳糖和160.0g玉米淀粉，并且噴灑510.4g含有用超霧粉碎機碾碎的1.6g化合物B和20.8g聚乙二醇6，000的羥丙基纖維素的6%(重量)的水溶液，進(jìn)行流化床制粒。
按照與實施例1相同的方法，由886.2g細(xì)碎粉末，21.0玉米淀粉和2.8g硬脂酸鎂制備出910g混合粉末。按照與實施例1相同的方法壓?；旌戏勰玫轿窗碌钠瑒?。
所得到的片劑每片(130.0mg)含有126.6mg細(xì)碎粉末(包含0.2mg化合物B，100.0mg乳糖，20.0mg玉米淀粉，2.6mg聚乙二醇6，000[2.0%(重量)]和3.8mg羥丙基纖維素)，3.0mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸鎂。
在實施例和對比實施例中得到的片劑的耐磨性，及在由實施例6和對比實施例1的片劑的磨損所產(chǎn)生的粉末中的藥量測定如下。
(1)耐磨性的測定向內(nèi)體積為80ml的白瓶中裝入50g未包衣片劑并密封。然后將瓶子垂直安裝于搖動器中(商品名Reciproshaker，日本Taiyokagaku有限公司)并以每分鐘220次的振蕩速率搖動30分鐘，振幅為40mm。
搖完之后，小心從瓶中取出未包衣片劑并根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)評價在經(jīng)磨損的片劑的表面所附著的粉末的程度。此外，在取出片劑后，以吸光測定法(在500nm波長處的反射度)，用分光光度計測定由于磨損而產(chǎn)生的粉末使白瓶內(nèi)底部形成的混濁程度。通過預(yù)先測得的白瓶本身的吸光度來校正吸光值。
作為初步檢定的結(jié)果，觀察到目測評價的混濁度的標(biāo)準(zhǔn)與吸光測定法的結(jié)果之間的關(guān)系如下
混濁度的標(biāo)準(zhǔn)吸光測定法(在500nm處的反射度)+產(chǎn)生大量粉末0.25或更大+/-產(chǎn)生少量粉末0.15-0.25-幾乎不產(chǎn)生粉末0.15或更小(2)附著于瓶內(nèi)的藥量的測定將化合物A溶解于乙腈中，將溶液稀釋到預(yù)定的濃度，通過用分光光度計在208nm處測定溶液的吸光度得到標(biāo)準(zhǔn)曲線。
對于實施例6的片劑和對比實施例1的片劑，將附著于瓶上且在上述耐磨性試驗(1)之后仍保留的粉末溶于乙腈中，并將溶液過濾。按照上述相同的方法測定濾液的吸光度并用標(biāo)準(zhǔn)曲線計算粉末中的藥物含量。通過添加劑的吸光度而不是預(yù)先測得的藥物的吸光度來校正藥物含量的測定值。
實施例和對比實施例中所得未包衣片劑的耐磨性和粉末中的藥物含量結(jié)果示于表1中。

表1中實施例1-14與對比實施例1-3的比較清楚地表明，不管藥物的種類，少量的具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)使粉末的出現(xiàn)受到明顯的抑制并且觀察到耐磨性得到顯著的改善。此外，從實施例14的結(jié)果明顯看出，甚至當(dāng)使用通過使用具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)進(jìn)行濕法制粒而制得的細(xì)碎粉末時，片劑的耐磨性也象其它實施例一樣得到特別的改善。
關(guān)于經(jīng)耐磨性試驗附著于瓶內(nèi)的藥量，實施例6中所得片劑的藥量比對比實施例1中所得片劑的藥量少5倍。
試驗實施例向配料機(自動片劑包裝機，ATC系統(tǒng)，日本Sanyo有限公司制造)的片劑容器(TK-50)中分別裝入實施例3的未包衣片劑和對比實施例1的未包衣片劑，片劑以每分鐘150片的速率一片一片地從機器中連續(xù)排出。按照下列方法評價片劑表面的磨損程度。
即，將白瓶置于片劑容器的片劑排出口，未包衣片劑被排出，由排出的片劑回收經(jīng)磨損而產(chǎn)生的粉末。只從瓶中取出未包衣片劑，并測定保留的粉末中化合物A的含量。在此期間測定藥量并以累積的藥量(μg/片)進(jìn)行評價。結(jié)果示于表2。
表2由于磨損而累積的藥量(μg片)排放的片劑數(shù)2.0004.0006.000實施例30.020.230.45對比實施例10.150.581.25從表2所示結(jié)果可清楚地看出，盡管具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的量極小，實施例3的未包衣片劑的磨損量明顯減少且耐磨性與對比實施例1的片劑相比提高了2.5倍之多。
權(quán)利要求
1.一種具有改善的耐磨性的未包衣片劑，該片劑包括有效成分，賦形劑和具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，其中所述油狀物或脂質(zhì)的熔點為20-90℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，其中所述油狀物或脂質(zhì)的含量以未包衣片劑的總重量計為0.01-10%(重量)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，其中所述油狀物或脂質(zhì)的含量以未包衣片劑的總重量計為0.1-5%(重量)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，其中所述的油狀物或脂質(zhì)至少選自下列物質(zhì)之一烴、高級脂肪酸或其鹽、高級醇、蠟、硬化油、脂肪酸酯、多元醇的高級醇醚和環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，其中所述的油狀物或脂質(zhì)是親水性或水溶性油狀物或脂質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，其中所述的油狀物或脂質(zhì)是環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的未包衣片劑，其中所述的環(huán)氧烷烴是環(huán)氧乙烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的未包衣片劑，其中所述的環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物是聚乙二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的未包衣片劑，其中所述油狀物或脂質(zhì)的含量以未包衣片劑的總重量計為0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，該片劑包括有效量的有效成分，以片劑的總重量計25-99.5%(重量)賦形劑和0.1-0.45%(重量)油狀物或脂質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的未包衣片劑，其中所述的油狀物或脂質(zhì)是具有40-75℃的熔點和具有氧化烯單位的親水性或水溶性油狀物或脂質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的未包衣片劑，其中所述的水溶性物質(zhì)是環(huán)氧乙烷的均聚物或共聚物。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的未包衣片劑，該片劑還包括以片劑的總重量計0.5-30%(重量)的粘合劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，其中當(dāng)以每分鐘220次的振蕩速度和以40mm的振幅將裝于內(nèi)體積為80ml的瓶中的50g所述片劑搖動30分鐘時，以在550nm波長處測定的反射度為瓶底部的混濁度，所述片劑使所述反射度為0.01-0.3。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，該片劑可通過壓模含有有效成分、賦形劑和粘合劑的粒狀粉末的可壓模的組合物和以未包衣片劑的總重量計0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)的所述油狀物或脂質(zhì)獲得。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的未包衣片劑，該片劑可通過壓模含有效成分、賦形劑、粘合劑和以未包衣片劑的總重量計0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)所述油狀物或脂質(zhì)的粒狀粉末的可壓模的組合物獲得。
18.一種生產(chǎn)具有改善的耐磨性的未包衣片劑的方法，該方法包括將具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)摻加到可壓模的組合物中。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，該方法還包括壓模由含有有效成分和賦形劑，和具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的粒狀粉末構(gòu)成的可壓模的組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，其中所述的油狀物或脂質(zhì)呈粉末或顆粒的形式。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，其中油狀物或脂質(zhì)的平均粒度為1.000μm或更小。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，該方法包括壓模由含有有效量的有效成分，以片劑的總重量計25-99.5%(重量)的賦形劑和0.5-30%(重量)的粘合劑，和以片劑的總重量計0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)油狀物或脂質(zhì)的粉狀或粒狀顆粒構(gòu)成的可壓模的組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，其中所述的油狀物或脂質(zhì)是粉狀或粒狀親水性或水溶性油狀物或脂質(zhì)，包括環(huán)氧烷烴的均聚物或共聚物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，其中所述的粒狀粉末是可通過濕法制粒得到的粉末。
25.根據(jù)權(quán)利要求18的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，該方法還包括壓模由有效成分、賦形劑和所述的油狀物或脂質(zhì)的粒狀粉末構(gòu)成的可壓模的組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，其中將可壓模的組合物壓模成片劑，可壓模的組合物包括有效量的有效成分，以片劑的總重量計25-99.5%(重量)的賦形劑，0.5-30%(重量)的粘合劑和0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)的油狀物或脂質(zhì)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的生產(chǎn)未包衣片劑的方法，其中所述的粒狀粉末是可通過濕法制粒得到的粉末。
28.一種改善未包衣片劑的耐磨性的方法，該方法包括將具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)摻加到有效成分中。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的改善未包衣片劑的耐磨性的方法，其中將可壓模的組合物壓模成片劑，可壓模的組合物包括有效量的有效成分和以片劑的總重量計0.1%(重量)或更多且低于0.5%(重量)的所述油狀物或脂質(zhì)。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的改善未包衣片劑的耐磨性的方法，其中壓?？蓧耗５慕M合物，該組合物包括，以片劑的總重量計，有效量的有效成分和0.1-0.45%(重量)具有較低熔點且具有氧化烯單位的親水性或水溶性油狀物或脂質(zhì)。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的改善未包衣片劑的耐磨性的方法，其中在100-5，000kg/cm2的壓模壓力下壓模所述的可壓模的組合物。
全文摘要
一種包括有效成分、賦形劑和具有較低熔點的油狀物或脂質(zhì)的可壓模的組合物在不包衣情況下被壓模成未包衣片劑以提高耐磨性。油狀物或脂質(zhì)包括高級脂肪酸或其鹽、蠟、脂肪酸酯，硬化油、聚環(huán)氧烷烴等，其用量為大約0.01—10％(重量)。即使以大約0.1—0.5％(重量)的較小量使用油狀物或脂質(zhì)壓模組合物，也能改善片劑的耐磨性并且顯著抑制經(jīng)磨損而產(chǎn)生的粉末。
文檔編號A61K9/20GK1106652SQ9410136
公開日1995年8月16日 申請日期1994年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月10日
發(fā)明者的場博, 小山博義, 菊田潤一 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社