專利名稱：新穎的咪唑亞硫衍生物,它們的制備方法,所得的新中間體,作藥劑的使用以及含其藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的咪唑亞硫衍生物，它們的制備方法，所得的新中間體，作為藥劑的使用以及含其藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)主題是式(ⅠB)的產(chǎn)物
其中R1代表一個(gè)烷基，(鏈)烯基、炔基、或烷硫基，這些基團(tuán)可以是直鏈或支鏈，含有至多10個(gè)碳原子，或含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些基團(tuán)為羥基，含有至多6個(gè)碳原子的烷氧基，烷硫基、?；?，游離的成鹽的或酯化的羧基、氰基、硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子或下列基團(tuán)任意取代的芳基，這些取代基包括羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基甲?；?、?；?、酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子烷基任意取代的氨基，被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，這些基團(tuán)的羥基，含至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，R2B和R3B相同或不相同，選自a).氫原子，下列基團(tuán)巰基，甲酰基，酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，-PO3(R)2，其中R代表氫原子，烷基或芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自于由下述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團(tuán)，被至多含4個(gè)碳原子的烷基和炔基任意取代的氨基或氨基甲?；?。
b).基團(tuán)R4B;-S(O)nR4B;
其中n代表0、1或2，X′代表由一個(gè)或多個(gè)相同或不相同選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些基團(tuán)為羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，?；Ｑ趸?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，這些基團(tuán)包括羥基，含至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，和
R4B可以是-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團(tuán)，其中m1代表0-4的整數(shù)、m2代表0-2的整數(shù)，優(yōu)選為2，以及當(dāng)m1不為0，X-R10代表由一個(gè)或兩個(gè)含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，或m1為任何值，X代表一單鍵或基團(tuán)-NH-、-NH-CO-和-NH-CO-NH-R10代表烷基，鏈烯基或芳基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代。這些基團(tuán)包括羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基、?；⒂坞x的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，含至多3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基以及被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些基團(tuán)為羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基以及被一個(gè)或多個(gè)選自于鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基等取代基任意取代的苯基或R4B代表氫原子，或選自烷基，鏈烯基，炔基和酰基，每個(gè)基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，含有至多6個(gè)碳原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自硫，氧或氮原子的雜原子任意阻斷。或R4B代表被一個(gè)或兩個(gè)含至多6個(gè)碳原子相同或不同的烷基任意取代的氨基，含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳香基團(tuán)，烷基烯基，被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的環(huán)烷基和芳基，可選擇的這些基團(tuán)為鹵原子羥基，鹵代烷基，烷硫基，鏈烯硫基，炔硫基，巰基，酰基硫基，鹵代烷氧基，氰基，疊氮基，硝基，-O-Si(R5)3或-Si(R5)3基團(tuán)，其中R5代表一個(gè)至多含4個(gè)碳原子的烷基芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中，如合適，烷基，鏈烯基和烷氧基含至多6個(gè)碳原子，芳基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下述基團(tuán)任意取代，可選擇的基團(tuán)為鹵原子，羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個(gè)或多個(gè)選自于鹵原子和下述基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，可選擇的基團(tuán)包括羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基。
含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，酰基，甲酰基，酰氧基，和-SO3H基團(tuán)，
或R8和R9相同或不同，選自
氫原子氨基酸含至多6個(gè)碳原子，可任意被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子，羥基或至多6個(gè)碳原子的烷氧基等取代基取代的烷基和鏈烯基，芳基，芳基烷基和芳基烯基，其中直鏈或支鏈的烷基和烯基含至多6個(gè)碳原子，這些芳基，芳基烷基和芳基烯基中構(gòu)成或含有的芳香基團(tuán)代表含有5、6或7節(jié)環(huán)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14節(jié)環(huán)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)含有任意的一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的雜原子，可任意被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代，這些基團(tuán)為鹵原子，羥基，硝基，含有至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳基烷基，后兩者可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，-a-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團(tuán)，其定義如上，或R6和R7或R8和R9與氮原子連接各自形成含5、6或7節(jié)環(huán)的單環(huán)基團(tuán)或由8-14節(jié)稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些相同或不同的基團(tuán)可任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的其它雜原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基包括鹵原子，羥基，硝基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩個(gè)取代基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，或R8和R9相同或不同，代表一個(gè)?；騌8或R9之一代表氨基甲?；?，烷氧基羰基或芐氧基羰基，或R8和R9與氮原子相連接，共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，c).-S-S-R4B′基團(tuán)，其中R4B′除了氨基和烷氧基外，代表的意義與R4B相同，它可理解為，至少R2B和R3B之一代表-OR4B基團(tuán)或下列基團(tuán)之一-S(O)nR4B;
或-S-S-R4B′R2B和R3B不同時(shí)代表-S-S-R4B′基團(tuán)m代表0、1或2YB代表-Y1B-B-Y2B基團(tuán)，其中Y1B代表5、6或7節(jié)單環(huán)芳基或由8到10節(jié)稠環(huán)組成，這些基團(tuán)可任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自R2B和R3B代表的基團(tuán)任意取代，B代表Y1B和Y2B之間的單鍵或下列二價(jià)基團(tuán)之一-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O--O-(CH2)p-，p代表1，2或3Y2B代表無(wú)論B的含義如何，Y2B相同或不同，與Y1B定義的含義都一致?；?，如B代表一單鍵，氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，所述的式(ⅠB)產(chǎn)物是所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映體形式，還有所述式(ⅠB)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
定義如上的式(ⅠB)和對(duì)應(yīng)的式(Ⅰ)產(chǎn)物也是本發(fā)明的目的
其中R1代表烷基，鏈烯基，炔基，烷硫基，上述每個(gè)基團(tuán)可是直鏈或支鏈的，含至多10個(gè)碳原子，或者含3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基包括，鹵原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷氧基，烷基硫基，?；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些取代基為鹵原子，羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子烷基任意取代的氨基和由一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，R2和R3，相同或不同，選自
a).氫原子，下列基團(tuán)巰基，甲?；?，?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，或-PO3(R)2其中R代表氫原子，烷基或芳基，b).基團(tuán)R4;-S(O)n-R4;
和-OR4;
其中n代表0，1或2，X′代表被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些取代基為鹵原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代的苯基，R4代表氫原子，含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔基或?；?，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基，上述的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基和芳基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自于下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基為鹵原子羥基，鹵代烷基，烷硫基，巰基，?；蚧?，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，疊氮基，硝基，-O-Si-(R5)3或-Si(R5)3基團(tuán)，其中R5代表至多4個(gè)碳原子的烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中如合適，烷基，鏈烯基和烷氧基含至多6個(gè)碳原子，芳基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；；；趸?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基/和被一個(gè)或多個(gè)選自于鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，酰氧基，-SO3H基團(tuán)，和
其中R6和R7或R8和R9，相同或不相同，選自于氫原子被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子，羥基或至多6個(gè)碳原子的烷氧基的取代基任意取代的至多6個(gè)碳原子的烷基和鏈烯基，芳基，芳烷基和芳烯基，其中直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基含至多6個(gè)碳原子/所述的芳基，芳烷基和芳鏈烯基中構(gòu)成或包含的芳基代表5、6或7節(jié)單環(huán)或?yàn)?-14節(jié)稠環(huán)所構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)中可任意含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，它們可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩取代基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，或R6和R7或R8和R9與氮原子連接各自形成一個(gè)5，6或7節(jié)單環(huán)基團(tuán)，或者由8到14節(jié)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些相同或不同的基團(tuán)中可任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的雜原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和酰基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩者可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，以及四唑基的取代基任意取代，或者R8和R9，相同或不相同，代表一?；騌8或R9之一代表氨基甲?；檠趸驶蚱S氧基羰基或R8和R9與其相鍵接的氮原子共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，c).-S-S-R4′基團(tuán)，其中R4′除了氨基和烷氧基外，代表的意義同R4定義，m代表0，1或2，Y代表-Y1-B-Y2基團(tuán)，其中
Y1代表一個(gè)5，6或7節(jié)單環(huán)芳基或由8-10節(jié)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子，可任意被一個(gè)或多個(gè)選自R2和R3代表的基團(tuán)取代，B代表Y1和Y2之間的單鍵，或是下列雙價(jià)基團(tuán)之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)p-，P代表1，2或3Y2代表無(wú)論B值如何，Y2的相同或不同其定義同Y1定義，或;如B代表一單鍵，則其代表氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，可理解為至少R2和R3之一代表下列基團(tuán)之一-S(O)nR4;
或-S-S-R4′R2和R3不能同時(shí)代表-S-S-R4基團(tuán)所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物為其所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映體形式，以及式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
式(ⅠB)和(Ⅰ)產(chǎn)物中，有下列說(shuō)明術(shù)語(yǔ)直鏈或支鏈的烷基優(yōu)選地指定為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，但也代表戊基或己基，尤其是異戊基和異己基，術(shù)語(yǔ)直鏈或支鏈的鏈烯基優(yōu)選地指定為乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基，尤其是1-丁烯基和戊烯基，術(shù)語(yǔ)直鏈或支鏈的炔基優(yōu)選地指定為乙炔基，炔丙基，丁炔基或戊炔基。
在這些烷基中可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子阻斷，值得提及的是甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，丙硫基丙基，丙氧基丙基，丙硫基乙基，甲硫基甲基，術(shù)語(yǔ)鹵原子優(yōu)選地指定為氯原子，但也代表氟原子，溴原子或碘原子，術(shù)語(yǔ)直鏈或支鏈的烷氧基優(yōu)選地指定為甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基，但也代表直鏈的仲或叔丁氧基，術(shù)語(yǔ)?；鶅?yōu)選地指定為具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲?；阴；?，丙酰基，丁酰基或苯甲?；舶ㄎ祯；?，己酰基，丙烯基，巴豆?；虬被柞；g(shù)語(yǔ)被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基優(yōu)選地指定為其中的烷基或基團(tuán)選自如上定義的烷基，如單烷基氨基的甲氨基或乙氨基，或如雙烷基氨基的二甲氨基或者甲基乙氨基，術(shù)語(yǔ)酰氧基指定為其中?；哂猩衔闹甘竞x的基團(tuán)，優(yōu)選的指定為甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或苯甲酰氧基，術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基優(yōu)選地指定為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
式(ⅠB)和(Ⅰ)的產(chǎn)物中，說(shuō)明如下術(shù)語(yǔ)單環(huán)基團(tuán)和由稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)指定為飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，可以理解為，定義如上的雜環(huán)基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮或硫原子的雜原子，而且當(dāng)這些雜環(huán)基團(tuán)含有多于1個(gè)雜原子時(shí)，這些雜環(huán)的雜原子可以相同或不同;
術(shù)語(yǔ)單環(huán)基團(tuán)優(yōu)選地指定為含5到7節(jié)環(huán)基團(tuán)，這些飽和的碳環(huán)單環(huán)基團(tuán)中，需提及的是如，環(huán)己基和環(huán)戊基;不飽和碳環(huán)單環(huán)基團(tuán)要提及的是如，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)戊二烯基，環(huán)己二烯基和如苯基的碳環(huán)芳基;這些飽和的雜環(huán)單環(huán)中，要提及的是如，吡咯烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜
基，值得提及的不飽和雜環(huán)單環(huán)基團(tuán)的例子有噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，噻二唑基，噁唑基，呋喃基，和吡咯啉基如δ2-吡咯啉基，咪唑啉基中如δ2-咪唑啉基，吡唑啉基中如β3-吡唑啉，以及這些基團(tuán)所含雜原子的位置所產(chǎn)生的異構(gòu)體，如異噻唑基或異噁唑基，術(shù)語(yǔ)由稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)優(yōu)選地指定為含8-14節(jié)環(huán)的基團(tuán)由飽和的碳環(huán)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)中，值得提及的例子有，2，3-二氫化茚基雙環(huán)-〔4，4，0〕-癸基或雙環(huán)〔4，4，1〕十一烷基;在由不飽和碳環(huán)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)中，需提及的芳基的例子有，萘基，菲基，茚基;需提及的由飽和雜環(huán)稠環(huán)組成的基團(tuán)的例子有，1-氧-螺〔4，5〕癸基，四氫吡喃-2-螺環(huán)己基，環(huán)己烷螺-2′-(四氫呋喃)或1，10-二氮雜-蒽-4-基，由不飽和雜環(huán)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)中，需提及的芳基的例子有，苯并噻吩基，萘并〔2，3-b〕噻吩基，茚基，噻蒽基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫噸基，phenoxathiinyl中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，卡唑基，β-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，也包括由上述雜環(huán)單環(huán)構(gòu)成的稠多環(huán)體系，如呋喃并-〔2，3-b〕-吡咯或噻吩并-〔2，3-b〕-呋喃，
術(shù)語(yǔ)芳基指定為碳環(huán)或雜環(huán)不飽和基團(tuán);單環(huán)或由稠環(huán)組成的基團(tuán)、可理解為，雜環(huán)基團(tuán)可含一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮或硫原子的雜原子，而且當(dāng)這些雜環(huán)基團(tuán)含多于一個(gè)雜原子時(shí)這些雜環(huán)基團(tuán)中的雜原子可以相同或不同;因而，被術(shù)語(yǔ)芳基所指定的這些基團(tuán)可選自于上述定義的基團(tuán)。
需提及的作為這些芳基的例子是下列基團(tuán)苯基，萘基，噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡啶基如3-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，噻三唑基，噁唑基噁二唑基，3-或4-異噁唑基;含有至少一個(gè)選自硫，氮和氧的雜原子的稠雜環(huán)的例子有苯并噻吩基如3-苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫萘基，吲哚基或嘌呤基。
式(ⅠB)和(Ⅰ)產(chǎn)物中，說(shuō)明如下術(shù)語(yǔ)芳烷基和芳烯基指定為其中的烷基，烯基和芳基各自具有上述意義的基團(tuán);需提及的芳烷基的例子有芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，萘甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基如糠基，吡啶甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解，上述提及的基團(tuán)例子并非是全部的，如苯乙基中的烷基可等同地代表乙基，丙基或丁基;
作為芳烯基的例子，需提及的是，上述的芳烷基的例子中，烷基部分可被烯基替代，如苯乙烯基或苯基烯丙基，可以理解，這些基團(tuán)中的苯基可等同地由萘基或吡啶基替代，或者是上術(shù)不完全所列的芳烷基中定義的芳基之一，術(shù)語(yǔ)鹵代烷基優(yōu)選地指定為其中的烷基是如上定義而且被一個(gè)或多個(gè)如上定義的鹵原子取代的基團(tuán)，其例有溴乙基，三氟甲基，三氟乙基或五氟乙基，術(shù)語(yǔ)烷硫基優(yōu)選地指定為其中的烷基為如上定義的基團(tuán)，例如甲硫基或乙硫基，術(shù)語(yǔ)鹵代烷硫基優(yōu)選地指定為其中的烷基為如上定義而且被一個(gè)或多個(gè)如上定義的鹵原子取代的基團(tuán)，如溴乙硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或五氟乙硫基，術(shù)語(yǔ)鹵代烷氧基優(yōu)選地指定為其中的烷氧基為如上定義而且被一個(gè)或多個(gè)如上定義的鹵原子所取代的基團(tuán)，如溴乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或五氟乙氧基，術(shù)語(yǔ)芳氧基優(yōu)選地指定為其中的芳基為如上定義的基團(tuán)，如苯氧基，術(shù)語(yǔ)芳烷氧基優(yōu)選地指定為其中的芳基和烷氧基代表的基團(tuán)為如上定義的基團(tuán)，如芐氧基，苯乙氧基或苯基異丙氧基，術(shù)語(yǔ)氨基甲酰基也指取代的氨基甲?；?，如低級(jí)N-單烷基氨基甲?；?，如N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，低級(jí)N，N-二烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲?；琋，N-二乙基氨基甲?；?N-(低級(jí)羥烷基)氨基甲酰基，如N-(羥甲基)氨基甲?；?，N-(羥乙基)氨基甲?；?，低級(jí)氨基甲?；榛?，如氨基甲?；谆被柞；一g(shù)語(yǔ)酰氧基指定為其中的?；哂猩鲜鲆饬x的基團(tuán)，如優(yōu)選的為乙酰氧基或丙酰氧基，術(shù)語(yǔ)芳硫基優(yōu)選地指定為其中的芳基代表如上定義的基團(tuán)，如苯硫基，術(shù)語(yǔ)被烷硫基取代的芳基代表的例子有，芐硫基，
式(ⅠB)和(Ⅰ)產(chǎn)物中，有如下說(shuō)明，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基和芳基可被R2和R3代表，可被由R2和R3代表的-S(O)nR4基團(tuán)所包含，或包含于R2和R3中具有上述對(duì)這些基團(tuán)的定義含義，即這些基團(tuán)可以或不被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上定義的取代基所取代。
因而R2和R3代表的例子有，烷硫基，芳硫基，烷基亞硫?；?，芳基亞硫酰基，烷基磺?；蚍蓟酋；舶ōh(huán)烷基硫基和環(huán)己基硫基術(shù)語(yǔ)烷硫基，烷基亞硫?；屯榛酋；付槠渲械闹辨湹幕蛑ф湹耐榛砩鲜鐾榛付êx的基團(tuán);因而這些基團(tuán)優(yōu)選地代表甲硫基，羥基甲硫基，乙硫基，氨基乙硫基，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，甲基磺酰基，乙基磺?；?，但也包括丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，異戊硫基或異己硫基或那些其中的硫被氧化為亞磺?；蚧酋；幕鶊F(tuán)，術(shù)語(yǔ)芳硫基，芳基亞磺?；头蓟酋；付槠渲械姆蓟砩鲜龇蓟暮x的基團(tuán)，如苯硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基，咪唑硫基，N-甲基咪唑硫基或那些其中的硫被氧化為亞硫?；蚧酋；幕鶊F(tuán)，這些基團(tuán)的例子如苯基亞硫?；虮交酋；?。
作為被芳基取代的烷基的例子，值得一提的例子如下芐基，二苯甲基，三苯甲基，萘甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基諸如糖基，吡啶甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解為在上述的不完全所列的基團(tuán)例子中，如苯乙基中的烷基完全等同地代表乙基，丙基或丁基。
需提的由苯基取代的烯基的例子是上述芳烷基中，由烯基代替其中烷基的基團(tuán)，如苯乙烯基或苯烯丙基，可以理解為于這些基團(tuán)中，苯基完全可以由萘基或吡啶基，以及上述定義的芳基替代。
由上定義的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選地指定為苯基，芐基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氫吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)如上定義的基團(tuán)取代，如甲基哌嗪基，三氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
被一個(gè)或多個(gè)式(ⅠB)和(Ⅰ)產(chǎn)物中定義的任意取代基代表或附帶的氨基甲?；桶被?，尤其是可被基團(tuán)
代表的氨基甲?；桶被付槠渲械膬蓚€(gè)相同或不同的基團(tuán)與氮連接的基團(tuán)，選自氫原子則給出氨基基團(tuán);如上定義的烷基則優(yōu)選地得到單烷基-或雙烷基氨基，其中的直鏈或支鏈烷基含有1到6個(gè)碳原子，尤其是甲基，乙基，異丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基;可被R6，R7，R8和R9代表的碳環(huán)和雜環(huán)基則具有上述為這些基團(tuán)定義的含義，尤其指苯基，芐基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氫吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)如上定義的基團(tuán)所取代，如甲基哌嗪基，三氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
所述的氨基酸優(yōu)選地指定為一種天然氨基酸的衍生物，如甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一種其它天然氨基酸。
當(dāng)一方面R6和R7或另一方面R8和R9與氮原子連接共同形成一雜環(huán)時(shí)，其例是如下的雜環(huán)吡咯基咪唑基，吡嗪基，吲哚基，二氫吲哚基，嘌呤基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，咪唑烷基，吡唑烷基，硫代嗎啉基，氮雜
;這些基團(tuán)可被前述的取代基尤其是一個(gè)或多個(gè)選自氯和氟原子，甲基，乙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲?；籽趸驶?，乙氧基羧基的取代基取代，其例有甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基后兩個(gè)基團(tuán)中，苯基和芐基可以被如前述的芳基，芳烷基和芳烯基那樣被取代，如氯苯基或三氟苯基。
一方面由R6和R7，以及另一方面由R8和R9各自與氮原子連接形成的雜環(huán)優(yōu)選地代表飽和雜環(huán)。
可被R8和R9代表的?；x如前，選自乙?；?，丙酰基，丁?；祯；虬被柞；?br> 在R2和R3之一或兩者相同或不同，代表氨基甲?；虬被?
時(shí)，R6，R7，R8和R9相同或不同，可代表四個(gè)脂肪或成環(huán)鏈或R6和R7之一或兩者以及R8和R9各自與氮原子連接形成上述定義的雜環(huán)。
取代的氨基甲?；?CO-
和取代的氨基
各自指定為其中的氮原子被一個(gè)或兩個(gè)選自前面定義的基團(tuán)即前不全面的描述例取代，需提的取代的氨基甲?；堑图?jí)N-單烷基氨基甲?；?，如，N-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲?；?低級(jí)N，N-二烷基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲酰基;N-(低級(jí)羥基烷基)氨基甲?；?，如，N-(羥基甲基)氨基甲?；?，N-(羥乙基)氨基甲?；?低級(jí)氨基甲?；榛?，如，氨基甲?；谆?，氨基甲?；一?苯基氨基甲?；?吡啶氨基甲?；?芐基氨基甲?；?N-甲基-N-苯基氨基甲?；?吡啶甲基氨基甲?；?br> 取代的氨基可以是如單烷基-或雙烷基氨基，其中的烷基選自甲基，乙基或異丙基。
此類取代氨基的實(shí)例由下面的實(shí)驗(yàn)部分給出。
當(dāng)R8或R9代表烷氧羰基時(shí)，這些基團(tuán)優(yōu)選地為叔丁氧基羰基或芐氧羰基。
當(dāng)m代表0，1或2時(shí)，其對(duì)應(yīng)的-(CH2)m-基團(tuán)代表-單鍵，亞甲基或亞乙基。
基團(tuán)Y1和Y2代表上述對(duì)芳基，單環(huán)或由稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)的含義，可理解為當(dāng)B代表一單鍵時(shí)，Y2也代表氫原子，氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基。
基團(tuán)Y1或Y2，相同或不同，代表被一個(gè)或多個(gè)優(yōu)先選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些取代基為羥基，硝基，四唑基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，烷基，鏈烯基，烷氧基和?；?，這些基團(tuán)的定義如上。
優(yōu)選的式(Ⅰ)產(chǎn)物是其中Y1不被取代而Y2被游離的或酯化的羧基或四唑基取代的產(chǎn)物。
式(Ⅰ)產(chǎn)物的羧基或其它基團(tuán)可被各種本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的基團(tuán)成鹽或酯化，其中要提及的例子有成鹽的化合物，無(wú)機(jī)堿的例子如，等當(dāng)量的鈉，鉀，鋰，鈣，鎂或銨或有機(jī)堿的例子如甲胺，丙胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二環(huán)己基胺，嗎啉，芐胺，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N-甲基葡糖胺，酯化的化合物中，加上烷基形成烷氧基羰基的例子如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，這些烷基可被選自鹵原子，羥基，烷氧基，?；Ｑ趸?，烷硫基，氨基或芳基的取代基取代，如氯甲基，羥丙基，甲氧基甲基，丙酰氧基甲基，甲硫基甲基，二甲氨基乙基，芐基或苯乙基。
式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽是與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，馬來(lái)酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸二羥乙酸，天冬氨酸，抗壞血酸，烷基單磺酸如甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸如甲基二磺酸，α，β-乙烷二磺酸，芳基單磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。
當(dāng)R2和R3兩者都代表式-S(O)nR4亞硫部分時(shí)，R2和R3為相同或不相同，本發(fā)明優(yōu)選產(chǎn)物尤其是那些其中的亞硫部分具有同樣氧化程度的式(Ⅰ)產(chǎn)物。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)物中，特別是其中的R2和R3之一代表如上定義任意氧化的-S(O)nR4中的亞硫部分而另一R2和R3代表上述定義的R4基團(tuán)時(shí)的式(Ⅰ)產(chǎn)物，優(yōu)選的R4基團(tuán)是被一個(gè)或多個(gè)如上定義的取代基任意取代的烷基，鏈烯基或芳基。
本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)物中，特別優(yōu)選的是其中R2代表亞硫基團(tuán)的式(Ⅰ)產(chǎn)物。
當(dāng)R2或R3代表-S(O)nR4基團(tuán)而R4代表氨基時(shí)，n優(yōu)選的是2。
值得注意的R2B和R3B是代表被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的烷硫基，烯硫基，炔硫基，這些取代基包括甲酰基;羥基;烷氧基;酰氧基;游離的，成鹽的或酯化的羧基;氨基;取代的氨基;氨基甲?；?取代的氨基甲?；?巰基;烷硫基;酰基硫基如乙酰硫基;芳硫基如苯硫基;硫代，環(huán)烷基如環(huán)己基;吡啶基;嘧啶基;苯基。
可被基團(tuán)R2B和R3B附帶的取代基中，氨基和氨基甲?；档米⒁獾氖潜灰粋€(gè)或兩個(gè)選自烷基以及選自于20種天然氨基酸的氨基酸取代，重要的氨基酸如，脯氨酸或甘氨酸，丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸或苯丙氨酸。
可被R2B和R3B附帶的氨基或氨基甲?；部山M成由氮原子和其取代基間的環(huán)狀基團(tuán)形成的環(huán)化衍生物，這些取代基如前述及后述。
因而R2B和R3B可特別代表被一個(gè)或多個(gè)如氯和氟原子的鹵原子取代的烷硫基，其例子如-S-CF3;-S-CHF2;-S-CH2E;-S-CF2-CHF2;-S-CF2-CHFCl。
基團(tuán)R2B和R3B代表下列基團(tuán)，其中m，m1和m2可相同或不同;代表0-2，-S-Me;
-SO3H-S-(CH2)m1-S-(CH2)m2-X1;
-S-(CH2)m-X1;
-S-(CH2)m1-NH-(CH2)m2-X1;
-S-CH＝CH-(CH2)m-X1;
-S-(CH2)m1-CH＝CH-(CH2)m2-X1;
-S-C≡C-(CH2)m-X1其中，X1代表H，OH，環(huán)己基，吡啶基，嘧啶基，苯基，萘基，CHO，COOH，NH2或
基團(tuán)R2B和R3B尤其代表下列基團(tuán)-COOH;-NH2;-C＝N;-OMe;-OEt;-CH＝CH-COOH;四唑基;
它們所有的異構(gòu)體和順-反異構(gòu)體形式。
-NH-CH2-COO-X2-NH-COO-X2X2代表烷基或芳基。
基團(tuán)R2B和R3B尤其代表基團(tuán)
其中m3代表0-4，AA代表天然的氨基酸重要的如脯氨酸或甘氨酸和基團(tuán)
式(ⅠB)產(chǎn)物因此尤其代表其中的R2B和R3B具有如上指示的含義的產(chǎn)物，特別是其中的R2B代表如上定義的任意取代的烷硫基或如甲氧基的烷氧基而R3B代表游離的，成鹽的或酯化的，或酰胺化的羧基，重要的如COOH，-COOMe，-CONH2或
的產(chǎn)物。
式(ⅠB)產(chǎn)物中的上述R2B和R3B的意義與上述YB的含義相對(duì)應(yīng)，特別是在鄰位被甲?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基取代的二苯基，或被任意取代的四唑基或如上定義的-(CH2)m1-SO2-X-R10基團(tuán)，重要的這些基團(tuán)指示如下-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2
重要的本發(fā)明的一個(gè)目的是如上定義對(duì)應(yīng)于式(ⅠC)的(ⅠB)的產(chǎn)物。
其中R1a代表直鏈或支鏈的至多4個(gè)碳原子的烷基或烯基，R2c和R3c相同或不相同，選自a).氫原子;巰基;甲?；?游離的，成鹽的或酯化的羧基;鹵原子;羥基;至多6個(gè)碳原子的烷氧基;氰基;硝基;苯甲酰基;?；?
b).基團(tuán)R4c，-S(O)nR4C(其中n代表0，1或2)和-OR4c，其中R4C代表至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環(huán)己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同基選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵原子，羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，硝基，甲酰基，磺基，苯基，苯硫基，含至多6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基，烷硫基和烷氧基，這些基團(tuán)本身可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷氧基，苯基和游離的，成鹽的或酯化的羧基的基團(tuán)任意取代，游離的，成鹽的或酯化的羧基，?；?，酰氧基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基，哌啶基，四唑基，四氫呋喃基，所有這些基團(tuán)可被甲基，乙基或硝基任意取代，
其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自氫原子，羥基，氨基酸，至多6個(gè)碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，或R6a和R7a或R8a和R9a各自和氮原子相連接，形成相同或不同的選自下列的雜環(huán)基團(tuán)咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基和硫代嗎啉基，氮雜
，吲哚基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自鹵原子，羥基，硝基，氰基，?；谆?，至多6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，苯基和噁唑基的基團(tuán)任意取代。
YC代表-Y1c-Ba-Y2c基團(tuán)，其中Y1c代表苯基Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)Y2c為如Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，Y2c則代表由一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，這些取代基選自游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，四唑基和-(CH2)p-SO2-Xc--R10C基團(tuán)其中p代表0和1，XC代表基團(tuán)-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-或單鍵，R10c代表下列基團(tuán)之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，芐基，吡啶甲基，吡啶乙基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，哌啶基或四氫呋喃基。所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基和硝基的取代基任意取代，或如或如Ba代表單鍵，Y2c代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(ⅠC)產(chǎn)物指所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式，也包括所述的式(ⅠC)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明特定目的是如上定義的式(ⅠB)產(chǎn)物，其中R1代表至多4個(gè)碳原子的烷基，R2B和R3B，相同或不相同，選自下列基團(tuán)氫原子，游離的，成鹽的或被烷基酯化的羧基，甲?；Ｑ趸?，磺基，任意取代的烷基和烷氧基，苯硫基，苯磺?；?，苯亞磺酰基，烷硫基，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；?，那些可被R2B和R3B代表的基團(tuán)可任意取代，含至多6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，所述烷基，烷氧基和苯基可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基有鹵原子和羥基，三氟甲基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基，含至多4個(gè)碳原子烷基和烷氧基，其本身可被至多4個(gè)碳原子的烷氧基任意取代，YB代表-Y1B-B-Y2B基團(tuán)，其中Y1B代表苯基，B代表碳-碳單鍵，Y2B代表游離的羧基，或被至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基或者被游離的或由至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基任意取代的苯基，氰基或任意成鹽的四唑基，所述的式(ⅠB)產(chǎn)物是其所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映體形式，以及所述式(ⅠB)產(chǎn)物與有機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽，本發(fā)明尤其特別的目的是如上定義的和對(duì)應(yīng)于式(Ⅰa)的式(ⅠB)產(chǎn)物
其中R1a代表至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，R2a和R3a，相同或不相同，選自a).氫原子，巰基，甲酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，b).基團(tuán)R4a和n代表0，1或2的基團(tuán)-S(O)nR4a，其中，R4a代表至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環(huán)己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有的這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些基團(tuán)為鹵原子，
羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，或硝基，苯基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，酰基，?；趸?
其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自于氫原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉，吡咯烷基，或哌嗪基，或R6a和R7a以及R8a和R9a與和其連接的氮原子各自形成相同或不同選自下列基團(tuán)的基團(tuán)咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜
，吲哚基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自鹵原子，羥基，三氟甲基，至多6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基的基團(tuán)任意取代，可理解為至少R2a或R3a之一代表-S(O)nR4a基團(tuán)Ya代表-Y1a-Ba-Y2a基團(tuán)，其中Y1a代表苯基Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，Y2a是
如果Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，Y2a則代表在鄰位由游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基取代的苯基，或如Ba代表單鍵，Y2a則代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(Ⅰa)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式，也包括所述的式(Ⅰa)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
如上定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團(tuán)可代表的基團(tuán)為，其中的(CH2)m1代表亞烷基，如亞甲基，亞乙基，n-亞丙基或n-亞丁基;R10代表選自如上定義含義的烷基或烯基或選自如上定義的芳基如苯基，二苯基，萘基，四唑基，可被R10代表的烷基或(鏈)烯基可被上述定義含義的芳基取代，形成芳烷基或芳烯基。
這些烷基或烯基，芳基，芳烷基和芳烯基可如上述對(duì)這些基團(tuán)指示的，進(jìn)行自身取代，下面是以不完全形式對(duì)這些基以提示-SO2-NH2，-SO2-NH-CH3，-SO2-NH-CF3，-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-CH2-C6H5，-CH2-SO2-NH2，-CH2-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CH3，-SO2-NH-CO-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CF3，-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-D其中D代表任意被氯原子取代的苯基，吡啶或嘧啶基
其中A和B相同或不同，選自氫原子，苯基，吡啶基或嘧啶基
被Y1B代表的芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自R2B和R3B含義的基團(tuán)取代，尤其是被-NH-(CH2)m1-SO2-X-R10和-CO-NH-(CH2)m1-SO2-X-R10基團(tuán)取代，其中基團(tuán)(CH2)m1-SO2-X-R10以上述指示的意義為例。
以非全部形式而要提及的基團(tuán)例子為-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，
-CO-NH-SO2-CH2-C6H5本發(fā)明一個(gè)重要目的是上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R1代表至多4個(gè)碳原子的烷基，R2和R3，相同或不相同，選自下列基團(tuán)游離的，成鹽的或被至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基，被羥基任意取代的至多4個(gè)碳原子的烷基，苯硫基，苯磺?；絹喕酋；榱蚧?，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；?，其中烷基含至多4個(gè)碳原子，Y代表-Y1-B-Y2基團(tuán)，其中Y1代表苯基，B代表碳-碳單鍵，Y2代表羧基，此羧基是游離的或被至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化，或?yàn)楸挥坞x的或被至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基任意取代的苯基，所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物是其所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式，也包括所述式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明特別重要的目的是如上定義對(duì)應(yīng)于式(Ⅰ)的式(ⅠB)產(chǎn)物，其中R2或R3之一代表烷氧基，烷硫基或芳硫基，后兩者可被任意氧化為亞砜或砜形式，這三個(gè)基團(tuán)可被任意取代，其它可代表游離的，成鹽的或酯化的羧基，所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物是指其所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式，也包括其與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽。
烷硫基，烷氧基，芳硫基和芳氧基及其任意氧化的取代基中，要提及的是下述基團(tuán)例子羥基，烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，?；?，酰氧基，烷基，苯基，和鹵原子。
在本發(fā)明的目的產(chǎn)物中，尤其要提及的是對(duì)應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)式的式(Ⅰ)產(chǎn)物2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸4′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基-(1，1′-二苯基)-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸。
制備上述定義的式(ⅠB)產(chǎn)物的方法也是本發(fā)明的目的，特征是式(Ⅱ)化合物
其中R1′，R2B′和R3B′分別具有上述定義的R1，R2B和R3B的意義，而且其中任意的反應(yīng)官能團(tuán)可被保護(hù)基團(tuán)任意保護(hù)，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)Z-(CH2)m-YB′(Ⅲ)其中Z代表鹵原子或磺酸根，YB′具有上述YB定義的含義，其中任意的反應(yīng)官能團(tuán)可被保護(hù)基任意保護(hù)，以得到式(Ⅳ)產(chǎn)物
其中R1′，R2B′，R3B′和YB′具有上述含義，如需要和適宜，式(Ⅳ)產(chǎn)物可通過(guò)一些步驟進(jìn)行一種或多種反應(yīng);
a)對(duì)反應(yīng)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的保護(hù)基的消去反應(yīng)，
b)由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿進(jìn)行的以獲得相應(yīng)鹽的成鹽反應(yīng)，c)酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng)，d)酯官能團(tuán)成酸官能團(tuán)的皂化反應(yīng)，e)氰基官能團(tuán)成酸官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，f)羧基官能團(tuán)成醇官能團(tuán)的還原反應(yīng)，g)烷氧基官能團(tuán)成羥基官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，h)烷硫基或芳硫基成對(duì)應(yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，i)亞砜或砜官能團(tuán)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的磺酰亞胺(Sulphoximine)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)j)醇官能團(tuán)變?yōu)槿┗蛩峁倌軋F(tuán)的氧化反應(yīng)，k)腈官能團(tuán)變成四唑的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，l)外消旋形式變?yōu)榻馕鲂问降牟鸱址磻?yīng)，m)甲?；?yōu)榘被柞；霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，n)氨基甲?；兂呻婊霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，因而所述的式(ⅠB)產(chǎn)物可得到其所有可能的外消旋體，對(duì)映體和非對(duì)映體形式。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)選條件中，可通過(guò)將式(Ⅲ)產(chǎn)物加到式(Ⅱ)咪唑的游離胺官能團(tuán)中獲得式(Ⅳ)產(chǎn)物在式(Ⅲ)產(chǎn)物中，當(dāng)Z代表鹵原子時(shí)，Z優(yōu)選地代表溴原子但也代表氯或碘原子;在式(Ⅲ)產(chǎn)物中，Z也可以代表式-O-SO2-A的磺酰根，其中A優(yōu)選地代表含至多4個(gè)碳原子的烷基如甲基或芳基如被含至多4個(gè)碳原子的烷基如甲基取代的苯基因而A可代表，甲基或甲苯基而得到Z是甲苯基磺酸根的例子。
式(Ⅲ)產(chǎn)物與式(Ⅱ)產(chǎn)物的反應(yīng)可在一如二甲基甲酰胺或在四氫呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亞砜的溶劑中，于溶劑回流或室溫下完成，優(yōu)選的是在攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選地在堿存在下進(jìn)行，如在氫化鈉或鉀，也可以在碳酸鈉或鉀，甲醇鈉或鉀，乙醇鈉或鉀，叔丁醇鈉或鉀存在下進(jìn)行。
根據(jù)R1′，R2B′，R3B′和YB′，式(Ⅳ)產(chǎn)物組成或不組成式(ⅠB)產(chǎn)物。
定義如上的一些反應(yīng)的化合物所附帶的各種反應(yīng)官能團(tuán)，如需要，可被保護(hù)如它們可以是被適宜保護(hù)基保護(hù)的羥基，?；坞x的羧基或者是氨基和單烷基氨基。
下列不完全的反應(yīng)官能團(tuán)的保護(hù)例子值得一提可被烷基如叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基，四氫吡喃基，芐基或乙?；Ｗo(hù)的羥基，可被如乙?；?，三苯甲基，芐基，叔丁氧基羰基，苯二酰亞氨基或其它肽化學(xué)中已知的基團(tuán)所保護(hù)的氨基，可以環(huán)狀或非環(huán)狀縮酮(如二甲基或二乙基縮酮或亞乙基二氧縮酮)等形式保護(hù)的?；?，如甲?；?。
上述產(chǎn)物的羧基官能團(tuán)可用伯胺或仲胺酰胺化，如在二氯甲烷中，在室溫，1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳二亞胺存在下進(jìn)行酸官能團(tuán)可以保護(hù)為易裂解的酯如芐基或叔丁基酯或者已知的肽化學(xué)中的酯。
上述定義的式(Ⅳ)產(chǎn)物進(jìn)行的反應(yīng)，如適宜或需要，可按下指示進(jìn)行a).如上述例的保護(hù)基團(tuán)的消去可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常條件下進(jìn)行，特別是用如鹽酸，苯磺酸或?qū)妆交撬?，甲酸或三氟乙酸等酸酸解，或催化加氫?br> 苯二酰亞胺基可用肼消去。
系列可使用的保護(hù)基的例子已載于BF 2，499，995。
b).上述產(chǎn)物如需要，可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的普通方法，用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
c).上述產(chǎn)物，如需要，在任意的羧基官能團(tuán)上可用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行成鹽反應(yīng)或進(jìn)行酯化反應(yīng)，這些酯化和成鹽反應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知通用的方法進(jìn)行。
d).上述產(chǎn)物的酯官能團(tuán)任意轉(zhuǎn)化為酸官能團(tuán)，如需要，于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的通用條件下進(jìn)行，特別是通過(guò)堿或酸水解，如在醇介質(zhì)如甲醇中用蘇打或鉀堿水解，也可用鹽酸或硫酸水解。
e).上述產(chǎn)物的任意氰基官能團(tuán)，如需要，轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)，可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用條件下進(jìn)行，如在酸介質(zhì)中如在硫酸，冰醋酸和水混合物中進(jìn)行雙重水解，這三種化合物優(yōu)選的是以相等比例，也可以在蘇打，乙醇和水中回流。
f).如需要，上述產(chǎn)物的任意的游離或酯化的羧基官能團(tuán)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法還原為醇官能團(tuán)，任意的酯化的羧基，如需要，還原為醇官能團(tuán)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，特別是在一種如四氫呋喃或二噁烷或乙醚的溶劑中用氫化鋁鋰還原。
上述產(chǎn)物任意的游離的羧基官能團(tuán)，如需要，還原為醇官能團(tuán)重要的是用硼化氫。
g).如果需要，可以將上面所述產(chǎn)物的任意烷氧基官能團(tuán)，如特別是甲氧基，用本領(lǐng)域已知技術(shù)在通常條件下轉(zhuǎn)化為一個(gè)羥基官能團(tuán)，例如用三溴化硼在一種溶劑如二氯甲烷中，用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶或用氫溴酸或鹽酸在水或乙酸中在回流情況下。
h).如果需要，將上面所述產(chǎn)物的任意烷基硫代或芳基硫代基團(tuán)用本領(lǐng)域已知技術(shù)在通常條件下轉(zhuǎn)化為亞砜或砜官能團(tuán)，例如用過(guò)酸如過(guò)乙酸或β-氯代過(guò)苯甲酸或用過(guò)硫酸氫鉀制劑，臭氧，高碘酸鉀在一種溶劑如二氯甲烷或二噁烷中在室溫下。
將所得亞砜官能團(tuán)可以用等摩爾的含有一個(gè)烷基硫代或芳基硫代的基團(tuán)產(chǎn)物和一種試劑特別是一種過(guò)酸的混合物進(jìn)行進(jìn)一步氧化。
將所得砜官能團(tuán)產(chǎn)物可以用含有一個(gè)烷基硫代或芳基硫代的基團(tuán)產(chǎn)物與一種過(guò)量試劑特別是過(guò)酸進(jìn)行進(jìn)一步氧化。i)為了制備該產(chǎn)物其中R2或R3代表下面一個(gè)基團(tuán)
如果需要，將上面所述產(chǎn)物的任意硫化物，亞砜或砜官能團(tuán)用本領(lǐng)域已知技術(shù)在通常條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Sulphoxime官能團(tuán)，含有一個(gè)Sulphoximine官能團(tuán)產(chǎn)物的制備非完全實(shí)施例如下面所述。
例如這種化合物的制備，如N-(芳基磺?；?sulphoximines和如果在此通過(guò)X代表的芳基是一個(gè)甲苯基，sulphoximine可以通過(guò)在相應(yīng)的亞砜，即-(SO)CH3，上氮化對(duì)甲苯磺酸的作用獲得，優(yōu)選在銅存在下進(jìn)行，正如下列參考文獻(xiàn)J.A.C.S.，95 pp.4287(1973)JOHNSONC.R & COU所指明的。
也可以使用另一種方法，包括處理N-甲苯磺?；騺啺?，例如，從硫化物通過(guò)氯胺“T”的作用，用一種氧化劑如次氯酸鈉在相轉(zhuǎn)移條件下，制備該化合物本身，例如，下列參考文獻(xiàn)J.Org.Chem.，49，pp 2282(1984)AKUTAGANAK.& coll.
j)如果需要，可以將上面所述產(chǎn)物的任意醇官能團(tuán)用本領(lǐng)域已知技術(shù)在通常條件下通過(guò)氧化轉(zhuǎn)化為一種醛或酸官能團(tuán)，例如通過(guò)氧化錳的作用得到醛或通過(guò)Jones試劑的作用得到酸。
k).如果需要，可以將上面所述產(chǎn)物的任意腈官能團(tuán)用本領(lǐng)域已知技術(shù)在通常條件下轉(zhuǎn)化為四唑，例如在腈官能團(tuán)上的金屬疊氮化物如疊氮化三烷基錫的環(huán)加成，正如下列文獻(xiàn)中所述方法J.Organometallic Chemistry，33，337(1971)KOZIMAS.& coll。
l)根據(jù)本領(lǐng)域已知通常方法，通過(guò)外消旋化合物的拆分可以制備式(ⅠB)產(chǎn)物的任意的旋光活性形式。
將甲?；D(zhuǎn)化為氨基甲酰基或?qū)被柞；D(zhuǎn)化為腈基的反應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)在通常條件下進(jìn)行。這些反應(yīng)及腈基轉(zhuǎn)化為四唑的反應(yīng)優(yōu)選在當(dāng)這些取代基被一個(gè)可以用-YB表示的聯(lián)苯取代基的α位攜帶時(shí)進(jìn)行。
如上述定義的式(ⅠB)化合物以及它們的酸加成鹽具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
對(duì)于血管緊張肽Ⅱ受體該產(chǎn)物具有拮抗性質(zhì)，并且對(duì)于血管緊張肽Ⅱ具有顯著的抑制效果，特別是血管收縮效果以及在肌細(xì)胞水平上營(yíng)養(yǎng)效果。
這些性質(zhì)證明它們可以用于治療以及發(fā)明物質(zhì)即通過(guò)上面式(ⅠB)定義的產(chǎn)物可用作藥物，在所有情況下，所說(shuō)式(ⅠB)的產(chǎn)物可以是外消旋的或旋光活性異構(gòu)體形式，以及式(ⅠB)的產(chǎn)物的藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
作為藥物，是發(fā)明物質(zhì)的一個(gè)特定的目的如上定義的式(Ⅰ)，(Ⅰc)和(Ⅰa)的產(chǎn)物和如上定義的式(ⅠB)的產(chǎn)物，其中R1代表一個(gè)最多含有4個(gè)碳原子的烷基，R2和R3，相同或不同，選自下列基團(tuán)-游離羧基，通過(guò)一個(gè)最多含有4個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈烷基成鹽的或酯化的羧基，甲酰基，酰氧基，-任意被一個(gè)羥基取代的最多含有4個(gè)碳原子的烷基，-苯基硫代，苯磺酰基，苯亞磺?；?，-烷基硫代，烷基磺酰基和烷基亞磺酰基，其中烷基最多含有4個(gè)碳原子，Y代表-Y1-B-Y2基，其中Y1代表一個(gè)苯基，B代表一個(gè)碳-碳單鍵，Y2代表一個(gè)游離的羧基或被一個(gè)最多含有4個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基酯化的羧基或一個(gè)任意被游離羧基或被一個(gè)最多含有4個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基酯化的羧基所取代的一個(gè)苯基，在所有情況下，所說(shuō)式(ⅠB)產(chǎn)物是外消旋的，對(duì)映體的及非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說(shuō)式(ⅠB)產(chǎn)物的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿加成鹽。
作為藥物，是發(fā)明物質(zhì)的一個(gè)特定的目的如上定義的式(ⅠB)相應(yīng)的式(Ⅰa)產(chǎn)物，其中R2a或R3a之一代表一個(gè)任意被氧化的亞砜或砜的形式及任意被如上所述取代的烷基硫代或芳基硫代基團(tuán)，另一個(gè)代表一個(gè)游離的，成鹽的或酯化的羧基，在所有情況下，所說(shuō)式(ⅠB)產(chǎn)品是外消旋的，對(duì)映體的和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說(shuō)式(ⅠB)產(chǎn)物的藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽。
作為藥物，發(fā)明物質(zhì)更進(jìn)一步主題是在后面實(shí)施例中所述產(chǎn)物，特別是下列式(Ⅰ)的產(chǎn)物2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸4′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸以及它們的藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。
作為藥物，發(fā)明物質(zhì)可以用于治療動(dòng)脈高血壓，心肌功能不全，腎功能不全和預(yù)防后血管成形再生性狹窄。
它們也可以用于治療某些腸胃反常和婦科失調(diào)，特別是用于子宮水平上的松弛。
本發(fā)明包括至少含有一種上述藥物作為活性成分的藥物組合物。
這些藥物組合物可以通過(guò)含劑或腸道給藥，注射或局部施用如在皮膚和粘液膜上的局部應(yīng)用。
這些組合物可以是固體或液體，及在人類醫(yī)學(xué)中目前所用的所有藥學(xué)形式，例如，淡或糖衣片，膠囊，顆粒劑，栓劑，可注射制劑，軟膏，乳油，凍膠和煙霧劑，它們的制備可以根據(jù)通常方法進(jìn)行?？梢詫⒒钚猿煞菖c在藥物組合物中通常所用的賦形劑摻合，例如滑石，阿拉伯樹(shù)膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可油，水的或非-水的賦形劑，動(dòng)物或蔬菜源的脂肪物質(zhì)，石臘衍生物，甘醇，各種潤(rùn)濕，分散或乳化劑和防腐劑。
根據(jù)所用產(chǎn)物，所治療的病人及上述影響的不同，通常對(duì)于成人口服劑量可以是每天1-100mg。
式(Ⅱ)的某些起始產(chǎn)物是已知的，其制備如歐洲專利EP168，950所述。
特別地，式(Ⅱ)的起始產(chǎn)物可以根據(jù)一種新方法制備，如上所述，本發(fā)明也涉及制備式(Ⅱ)起始產(chǎn)物的這種新方法，其特征如下式(Ⅱa)化合物
(其中R2B′具有上述R2B的含義，其中任意反應(yīng)官能團(tuán)是被保護(hù)基任意保護(hù)的)須經(jīng)還原劑作用以便得到式(Ⅱb)的相應(yīng)的胺
(其中R2B′具有前述含義)，該胺須經(jīng)式(Ⅱc)化合物的作用
(其中R1′具有上述R1的含義，其中任意反應(yīng)官能團(tuán)是被保護(hù)基任意保護(hù)的，W代表一個(gè)羥基或一個(gè)鹵原子)，以便得到式(Ⅱd)產(chǎn)物
(其中R1′和R2B′具有上述含義)，然后使其與下式(Ⅱe)化合物反應(yīng)R3B′-SH(Ⅱe)(其中R3B′具有上述R3B的含義，其中的任意反應(yīng)官能團(tuán)是被保護(hù)基任意保護(hù)的)，以便得到式(Ⅱf)產(chǎn)物
(其中R1′，R2B′和R3B′具有上述含義)，為了獲得式(Ⅱ)產(chǎn)物，它須經(jīng)一個(gè)環(huán)化反應(yīng)，如果希望和需要，式(Ⅱ)的產(chǎn)物須經(jīng)一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)且可以任何順次a).保護(hù)基的消除反應(yīng)，保護(hù)基可以被保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)攜帶，b).為了得到相應(yīng)的鹽，由一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或一種堿的成鹽反應(yīng)，c).酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng)，d).酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酸官能團(tuán)的皂化反應(yīng)，e).氰官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為酸官能團(tuán)的反應(yīng)，f).羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為醇官能團(tuán)的還原反應(yīng)，
g).烷氧基轉(zhuǎn)化為羥基的反應(yīng)，h).烷基硫代或芳基硫代轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，i).亞砜或砜官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的sulphoximines官能團(tuán)的反應(yīng)，j).醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為醛或酸官能團(tuán)的氧化反應(yīng)，k).腈官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為四唑的反應(yīng)，l).外消旋形式轉(zhuǎn)化為拆分產(chǎn)物的拆分反應(yīng)，m).甲?；D(zhuǎn)化為氨基甲酰基的反應(yīng)，n).氨基甲?；D(zhuǎn)化為腈基的反應(yīng)，在所有情況下，這樣得到的式(Ⅱ)產(chǎn)物是外消旋的，對(duì)映的和非對(duì)映體的異構(gòu)體形式。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，上述反應(yīng)在優(yōu)選條件下以下列方式進(jìn)行根據(jù)本領(lǐng)域已知慣用方法，可以實(shí)現(xiàn)將式(Ⅱa)肟還原得到式(Ⅱb)化合物，例如，通過(guò)在通常條件下如在鋁上二氯化汞的作用制備的鋁汞齊，使該反應(yīng)在一種溶劑如四氫呋喃或甲苯中，優(yōu)選在接近50℃的溫度下進(jìn)行;
-根據(jù)本領(lǐng)域的已知方法，例如在一種堿如吡啶及三乙胺存在下，可以實(shí)現(xiàn)將式(Ⅱc)的產(chǎn)物，其中N優(yōu)選代表一個(gè)氯原子，但也可以代表一個(gè)溴原子，加到所得式(Ⅱb)的胺上，該反應(yīng)優(yōu)選在大約0℃的溫度下進(jìn)行;
-為了得到式(Ⅱf)的產(chǎn)物，將式(Ⅱe)的亞硫衍生物加到式(Ⅱd)的酰胺上，該反應(yīng)通過(guò)在一種溶劑如一種醇如乙醇或甲醇中加溶式(Ⅱd)的酰胺，然后再連續(xù)加入一種堿如三乙胺和式(Ⅱe)化合物，并且優(yōu)選在攪拌和室溫下進(jìn)行，
-在一種溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷及氯仿中可以實(shí)現(xiàn)將所得式Ⅱf化合物的環(huán)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ)產(chǎn)物，該反應(yīng)可以在預(yù)先溶在二氯甲烷中的五氯化磷(PCl5)的存在下在大約-78℃溫度下在一種堿如吡啶或二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行，該反應(yīng)可以在攪拌和室溫下進(jìn)行。
這樣得到的式(Ⅱ)產(chǎn)物可以經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)上述反應(yīng)，對(duì)于式(Ⅳ)產(chǎn)物這些反應(yīng)可以在如上所述的相同條件下進(jìn)行。
式(Ⅱa)化合物可以是肟基氰基乙酸乙酯，例如，從LANCASTER參考8930，該產(chǎn)品為商品形式。
式(Ⅲ)的起始化合物可以是商品或根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備。
某些以上定義的式(Ⅲ)產(chǎn)物的制備方法，可以包括式(Ⅲa)化合物
可發(fā)現(xiàn)它是例如從JANSSEN出售的產(chǎn)品形式的磺代苯甲酸甲酯)，經(jīng)式(Ⅲ)化合物作用
(可發(fā)現(xiàn)它是例如FLUKA出售的商品形式的磺代甲苯)，為了得到式(Ⅲc)化合物
例如該反應(yīng)可以在粉末狀銅存在下在大約100℃-300℃溫度下進(jìn)行，如果需要，可以通過(guò)本領(lǐng)域人們已知的標(biāo)準(zhǔn)方法或如上所述方法，例如酸或堿水解，酯化羧基從烷基中釋放出烷基，它可以用本領(lǐng)域人們已知的標(biāo)準(zhǔn)方法經(jīng)過(guò)在甲基上進(jìn)行溴化反應(yīng)，(例如通過(guò)正-溴琥珀酰亞胺在四氯化碳中的作用)。
制備式(Ⅲ)化合物的例子在文獻(xiàn)中有敘述，特別是在專利U.S.4，880，804中給出的例子或在Chemistry and Industry 7 Septemper 1987 HOWARD和COLQUHOUN pp.612-617中的例子。
最后，本發(fā)明的一個(gè)主題是其中R1′不代表甲基的式(Ⅱ)化合物，它是新的工業(yè)產(chǎn)物，特別是制備式(Ⅰ)產(chǎn)物所需的中間產(chǎn)物。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但無(wú)論如何并不限制它。
制備12-丁基-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A氨基氰基乙酸乙酯將4g鋁的40cm3的50%氯化汞的水溶液攪拌2分鐘，然后傾析，用水(用30cm3兩次)洗，接著用四氫呋喃洗。加入150cm3四氫呋喃，然后在3分鐘內(nèi)加入10g氰基-(肟基)-乙酸乙酯的60cm3的四氫呋喃溶液。溫度保持在60℃以下47℃以上。攪拌15分鐘后過(guò)濾反應(yīng)介質(zhì)，并用四氫呋喃洗滌不溶部分。在減壓下蒸除濾液，得到7g所需產(chǎn)物，留作下面步驟使用。
步驟B氰基-〔(1-氧代-戊基-氨基〕-乙酸乙酯將4.23cm3吡啶，6.31cm3戊酰氯在30分鐘內(nèi)在0℃時(shí)加到攪拌著的6.71g上面步驟得到的產(chǎn)物的100cm3二氯甲烷溶液中，保持溫度在6℃以下。減壓下蒸發(fā)混合物至干，用甲苯帶走過(guò)量的吡啶并將殘余物溶在200cm3二氯甲烷中，用水洗兩次，然后再真空蒸發(fā)。成糊后從異丙醚中得到殘余物，收集所需產(chǎn)物8.4g，M.P.＝88℃。
步驟C3-氨基-3-(乙硫基)-2-〔(1-氧代-戊基)-氨基〕-丙酸乙酯將0.76cm3三乙胺和8cm3乙二醇加到11.6g在步驟B得到的產(chǎn)物的250cm3的乙醇溶液中。將混合物在室溫下攪拌4-5天，同時(shí)每天加入8cm3乙硫醇直到不再有起始產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)至干后，將殘余物在乙醚中成糊，并且得到10.8g所需產(chǎn)物，M.P.＝110℃。從成糊母液中收集第二位數(shù)量的所需產(chǎn)物1.2g。
步驟D2-丁基-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將1.96g二甲氨基吡啶的10cm3二氯甲烷溶液，2g步驟C所得產(chǎn)物的20cm3二氯甲烷溶液依次加到3.035g五氯化磷的50cm3二氯甲烷溶液中，并冷卻至-78℃。將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后倒入200cm3碳酸氫鈉溶液中，攪拌1小時(shí)，并用二氯甲烷萃取;用飽和的氯化鈉水液洗滌萃取液，干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)至干。得到2.6g殘余物，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1))。得到1.24g所需產(chǎn)物。元素分析C12H20N2O2S＝256.355C H N S%計(jì)算值 56.30 7.86 10.94 12.52%實(shí)測(cè)值 56.20 7.90 10.70 12.40NMR譜 250 MHz ppm CDCl3CH3-CH20.93(t)CO2-CH2-CH31.37(t)S-CH2-CH31.39(t)
大約1.37(m)-1.71(m)
2.73(m)S-CH2-CH33.19(q)CO2-CH2-CH34.35(q)流動(dòng)質(zhì)子 10.0制備22-丁基-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A3-氨基-2-〔(1-氧代-戊基)-氨基〕-3-(苯基硫代)-丙酸乙酯操作如制備1的步驟C方式進(jìn)行，起始原料用3g制備1的步驟B中得到的產(chǎn)物，用2.9cm3苯硫酚，16小時(shí)后，另外加入1.45cm3苯硫酚，攪拌48小時(shí)，得到3.92g所需產(chǎn)物，在異丙醚中成糊后分離，M.P.＝115℃。
元素分析C16H22N2O3S＝322.34C H N S%計(jì)算值 59.60 6.88 8.69 9.94%實(shí)測(cè)值 59.50 7.00 8.60 9.80步驟B2-丁基-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如制備1中步驟D的方式進(jìn)行，起始原料用322mg上面步驟A得到的產(chǎn)物。在硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1))之后，得到210mg所需產(chǎn)物。M.P.＝74℃元素分析C16H20N2O2S＝304.41C H N S%計(jì)算值 63.13 6.62 9.20 10.53%實(shí)測(cè)值 62.70 6.60 9.10 10.30制備34-(乙基硫)-2-甲基-1H-咪唑-甲醇將11.64cm3的1.2M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液在10分鐘內(nèi)在-70℃時(shí)加到1g4-(乙硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(如在制備1步驟B中用乙酰氯代替戊酰氯得到)的100cm3二氯甲烷溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后通過(guò)加入1cm3水進(jìn)行水解。攪拌15分鐘之后，過(guò)濾，用20cm3二氯甲烷洗滌不溶部分，接著用20cm3二氯甲烷-甲醇混合物(9-1)洗滌5次。干燥后，將濾液在減壓下干燥。將殘余物(760mg)在7.6cm3二氯甲烷中成糊，得到614mg所需產(chǎn)物。
M.P.＝153℃IR光譜不存在＞C＝0OH/NH復(fù)合區(qū)吸收雜芳族化合物1582cm-1-1524cm-1制備42-丁基-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-甲醇操作如制備3方式進(jìn)行，用500mg制備1中得到的產(chǎn)物，在這個(gè)方法中得到320mg所需產(chǎn)物。M.P.＝128/130℃。
NMR譜DMSOCH3-(CH2)30.91(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m)-1.68(m)S-CH2-CH31.18(t)S-CH2-CH33.09(m)
實(shí)施例14′-〔〔5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯將制備3中得到的300mg產(chǎn)物的3cm3二甲基甲酰胺溶液加到95mg甲基鈉與5cm3二甲基甲酰胺的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入1.19g4′-(溴甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯的5cm3二甲基甲酰胺溶液，室溫下攪拌1小時(shí)，將混合物倒入100cm3水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(1.5g)在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(5-4-1))。得到390g所需產(chǎn)物M.P.＝150℃，和165mg實(shí)施例3的產(chǎn)物。
元素分析C16H20N2O2S＝304.41C H N S%計(jì)算值 63.13 6.62 9.20 10.53%實(shí)測(cè)值 62.70 6.60 9.10 10.30NMR譜 CDCl3250 MHzS-CH2-CH31.14(t)S-CH2-CH32.42(q)CH2-OH 4.74(s)
2.37(s)N-CH2-C6H45.28(s)CO2-CH33.63(s)芳族化合物 7.03-7.84實(shí)施例24′-〔〔5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸將在實(shí)施例1中得到的300mg產(chǎn)物與15cm3乙醇和0.75cm32N氫氧化鈉溶液在回流下攪拌7小時(shí)。將混合物冷卻，然后通過(guò)加入0.75cm32N鹽酸進(jìn)行中和，接著減壓蒸發(fā)至干。再與2cm3水一起攪拌15分鐘，接著分離，得到255mg產(chǎn)物，將其中的100mg從含有0.5cm3水的10cm3異丙醇中重結(jié)晶，得到80g所需產(chǎn)物。M.P.＝205℃。
元素分析C21H22N2O3S＝382.49C H N S%計(jì)算值 65.94 5.79 7.32 8.38%實(shí)測(cè)值 66.10 5.80 7.20 8.20NMR譜DMSO 250 MHz
2.28(s)CH2-OH 4.40(s)CH2-OH 4.77(s)N-CH2-C6H45.30(s)S-CH2-CH31.05(t)S-CH2-CH32.41(q)CO2H 12.70芳族化合物 7.04 to 7.72實(shí)施例34′-〔〔4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯通過(guò)如實(shí)施例1中的色譜法得到所需產(chǎn)物。獲得產(chǎn)物165mg
NMR譜CDCl3250 MHz
2.35(s)S-CH2-CH31.22(t)S-CH2-CH32.81(q)CH2-C6H45.26(s)CH2-OH 4.64(s)CO2CH33.64(s)芳族化合物 7.02 to 7.84實(shí)施例44′-〔〔4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸操作如實(shí)施例2方式進(jìn)行，用實(shí)施例3中得到的170mg產(chǎn)物作作起始原料。在乙酸乙酯中成糊后分離，得到70mg所需產(chǎn)物。
M.P.＝250℃。
元素分析C21H22N2O3S＝382.49C H N S%計(jì)算值 65.94 5.79 7.32 8.38%實(shí)測(cè)值 62.40 5.40 6.70 7.80
NMR譜 DMSO 300 MHz
2.19(s)S-CH2-CH32.70(q)S-CH2-CH31.14(t)CH2-OH 4.44(s)CO2-CH35.15(m)-CH2-C6H45.28(s)芳族化合物 7.09-7.70實(shí)施例52-丁基-4-(乙硫基)-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將在制備1中得到的257mg產(chǎn)物與340mg4′-(溴甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯，180mg碳酸鉀和20cm3二甲基甲酰胺在回流下攪拌24小時(shí)。用100cm3乙酸乙酯萃取4次，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)至干。將殘余物(500mg)在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液精油G-乙酸乙酯(8-2))。得到258mg所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3ppmCH3-CH2-CH20.89(t)CO2-CH2-CH31.33(t)S-CH2-CH31.41(t)CH3-CH2
＝C-CH2-CH22.65(t)S-CH2-CH33.21(q)CO2-CH2-CH34.27(q)N-CH2-C6H45.56(s)實(shí)施例62-丁基-1-〔〔2′-羧基-1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用250mg實(shí)施例5中得到的產(chǎn)物。得到180mg產(chǎn)物，將其從10cm3丙酮中重結(jié)晶。收集得到88mg所需產(chǎn)物。M.P.＝196℃。
元素分析C24H26N2O4S＝438.55C H N S%計(jì)算值 65.73 5.97 6.39 7.31%實(shí)測(cè)值 65.50 6.0 6.20 7.30
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-CH2-CH20.82(t)CH3-CH2-CH2-CH21.30-1.55(m)
2.62S-CH2-CH31.30(t)S-CH2-CH33.07(q)N-CH2-C6H45.59(s)芳族化合物H′s 7.04-7.71實(shí)施例72-丁基-1-〔〔2′-〔(1，1-二甲基-乙氧基)-羰基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例5的方式進(jìn)行，起始原料用200mg制備1中得到的產(chǎn)物，用405mg4′-(溴甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸叔丁酯。硅膠色譜分離(洗脫液精油G-二氯甲烷-乙酸乙酯(50-45-5)后，得到325mg所需產(chǎn)物。
NMR譜CDCl3ppm
實(shí)施例82-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸將在實(shí)施例7中得到的325mg產(chǎn)物與3cm3二氯甲烷和1.1cm3三氟乙酸一起攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，用5cm3甲苯傾析3次，得到183mg粗產(chǎn)物。M.P.＝156℃。
通過(guò)將上述粗產(chǎn)品溶在2cm3熱二氯甲烷中并加入2cm3異丙醚重結(jié)晶之后，得到120mg所需產(chǎn)品。M.P.＝156℃元素分析C26H30N2O4S＝466.6C H N S%計(jì)算值 66.93 6.48 6.0 6.87%實(shí)測(cè)值 66.50 6.4 5.8 6.80NMR譜 CDCl3CH3-CH20.83(t)CH3-(CH2)2- 大約 1.30 隱蔽的，1.57(m)
2.66(t)2-CH3-CH21.21(t)CO2Et and S-Et 1.31(t)S-CH23.10(q)CO2-CH2-CH34.17(q)N-CH2-C6H45.58(s)芳族化合物 7.03-7.71實(shí)施例92-丁基-4-(乙硫基)-1-〔〔(4-甲氧羰基)-苯基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將分散在4cm3二甲基甲酰胺中的20.6mg50%氫化鈉的油和在制備1中得到的100mg產(chǎn)物的1cm3二甲基甲酰胺溶液一起攪拌30分鐘。然后加入107.1mg4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯。將該介體在回流下攪拌5小時(shí)，倒入水中，用乙酸乙酯萃取;洗滌萃取液，干燥并減壓蒸發(fā)至干。得到177mg所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3CH3-(CH2)3- 0.86(t)
CH3-CH2-CH2-CH21.63(m)
2.59(t)S-CH2-CH33.21(q)S-CH2-CH31.41(t)COO-CH33.90(s)COO-CH2-CH34.24(q)
5.56(s)7.04(d)
7.97(d)實(shí)施例102-丁基-1-〔(4-羧基-苯基)-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例9中得到的117mg產(chǎn)物。得到60mg粗產(chǎn)物，將其從丙酮中重結(jié)晶，在這個(gè)方法中收集到35mg所需產(chǎn)物。M.P.＝168℃。
元素分析C18H22N2O4S＝362.45C H N S%計(jì)算值 59.65 6.12 7.73 8.84%實(shí)測(cè)值 59.70 6.3 7.5 8.80NMR譜 DMSOCH3-(CH2)30.79(t)
2.59(t)S-CH2-CH31.3(t)S-CH2-CH33.08(q)N-CH3-C6H45.62(s)H3，H57.09(d，l)H2，H67.09(d，l)實(shí)施例114′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯操作如實(shí)施例1的方式進(jìn)行，起始原料用在制備4中得到的2.35g產(chǎn)物，3.99g4′-(溴甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯。得到6.3g產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(5-5))。得到609mg所需產(chǎn)物和2.48g相應(yīng)實(shí)施例13中的產(chǎn)物。
NMR譜CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.88(t)
S-CH2-CH31.22(t)，1.83(q)CH2-OH 4.62(s)CO2-CH33.63(s)CH2-C6H45.27(s)芳族化合物 7.01-7.84實(shí)施例124′-〔〔2-丁基-5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例11中得到的200mg產(chǎn)物。得到176mg，將其從含有0.5cm3水的2.1cm3異丙醇中重結(jié)晶。收集到154mg所需產(chǎn)物。M.P.＝208℃元素分析C24H28N2O3S＝424.54C H N S%計(jì)算值 67.9 6.65 6.6 7.55%實(shí)測(cè)值 67.9 6.5 6.5 7.50
NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.83(t)CH3-(CH2)2-CH21.29(m)1.57(m)S-CH2-CH31.03(t)S-CH22.42(q)CH3-(CH2)2-CH22.58(m)N-CH2-C6H45.32(s)-CH2-OH 4.41(s，l)流動(dòng) 1H 4.81(m)芳族化合物 7.01-7.71實(shí)施例134′-〔〔2-丁基-5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯在實(shí)施例11色譜分離期間得到產(chǎn)物。
得到2.48g所需產(chǎn)物。M.P.＝110℃。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.88(m)CH3-(CH2)2-CH21.35(m)1.68(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(m)
5.30(s)-CH2-OH 4.76(s)S-CH2-CH31.12(t)2.40(q)CO2-CH33.63(s)芳族化合物 7.00 to 7.83實(shí)施例144′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例13中得到的163mg產(chǎn)物。得到130mg產(chǎn)物，將其從1.5cm3異丙醇和0.5cm3的水中重結(jié)晶。收集到26mg所需產(chǎn)物。M.P.＝160℃元素分析C24H28N2O3S＝424.57C H N S%計(jì)算值 67.89 6.64 6.59 7.55%實(shí)測(cè)值 66.8 6.7 6.5 7.80
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.82(t)CH3-(CH2)2-CH21.27(m)1.52(m)CH3-(CH2)2-CH22.50(隱蔽的)N-CH2-C6H45.27(s，l)S-CH2-CH31.14(t)-2.70(q)-CH2-OH 4.44(s，l)流動(dòng) 1H 5.20(m，寬)芳族化合物 7.02-7.60實(shí)施例152-丁基-4-(乙基亞磺?；?-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將500mg在實(shí)施例5中得到的產(chǎn)物與5cm3二氯甲烷和215mgβ-氯過(guò)苯甲酸在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入50cm3水中，用50cm3二氯甲烷萃取三次，干燥萃取液，過(guò)濾并減壓蒸干。將殘余物(675mg)在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(6-4))。得到400mg所需產(chǎn)物。
IR光譜 CHCl3S＝0 1038cm-1＞＝0 1716cm-1NMR譜CDCl3250 MHz
實(shí)施例162-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基亞磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例15中得到的0.2g產(chǎn)物。得到154mg產(chǎn)物，將其從異丙醇-水混合物(3-7)中重結(jié)晶。收集到100mg所需產(chǎn)物。M.R.＝186℃。
NMR譜DMSO 250 MHz
實(shí)施例172-丁基-4-(乙磺?；?-1-〔〔(2′-甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例15的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例15中得到的220mg產(chǎn)物，120mgβ-氯過(guò)苯甲酸。得到400mg粗產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3))。得到209g所需產(chǎn)物。
IR光譜SO21324cm-11136cm-1NMR譜 CDCl3250 MHz
實(shí)施例182-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例17中得到的304mg產(chǎn)物。得到210mg產(chǎn)物，將其從2cm3異丙醇和6cm3水的混合物中重結(jié)晶。收集到111mg所需產(chǎn)物。M.P.＝192℃元素分析C24H26N2O6S＝470.26C H N S%計(jì)算值 61.29 5.52 5.95 6.80%實(shí)測(cè)值 61.4 5.6 5.8 6.80
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.82(t)CH3-CH2-(CH2)21.27(m)CH3-CH2-CH2-CH21.54(m)CH3-(CH2)2-CH22.66(t)S-CH2-CH31.20(t)N-CH2-C6H45.55(s，l)芳族化合物 7.10-7.72實(shí)施例192-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例5的方式進(jìn)行，起始原料用在制備2中得到的165mg產(chǎn)物。得到410mg產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))，收集得到163mg所需產(chǎn)物和102mg實(shí)施例23的產(chǎn)物。
CH3-(CH2)2-CH20.86(t)CH3-CH2-(CH2)21.33(m)CH3-CH2-CH2-CH21.62(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(t)CO2Et 1.27(t) 4.25(q)CO2Me 3.62(s)N-CH2-C6H45.58(s)芳族化合物 7.03-7.82實(shí)施例202-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例19中得到的122mg產(chǎn)物。得到101mg產(chǎn)物，將其從2cm3的異丙醇和0.4cm3水中重結(jié)晶。收集到86mg所需產(chǎn)物。M.P.＝155℃。
元素分析C28H26N2O4S＝486.59C H N S%計(jì)算值 69.12 5.39 5.76 6.59%實(shí)測(cè)值 69.4 5.4 5.6 6.60實(shí)施例212-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例5的方式進(jìn)行，起始原料用0.6g2-丁基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(其制備如制備1中步驟C和D所述，用甲硫醇代替乙硫醇)，用907mg4′-(溴甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯。硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(97-3))后，得到0.8g所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)3- 0.83(t)CH3-CH2-(CH2)21.38(m)CH3-CH2-CH2-CH21.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.67(t)S-CH32.61(s)CO2Et 1.3(t) 4.28(q)CO2Me 3.62(s)N-CH2-C6H45.57(s)芳族化合物 7.03 to 7.82
實(shí)施例222-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例21中得到的505mg產(chǎn)物。得到395mg產(chǎn)物，將其從12cm3異丙醇和8cm3水的混合物中重結(jié)晶。收集到305mg所需產(chǎn)物。M.P.＝220℃。
元素分析C23H24N2O4S＝424.52C H N S%計(jì)算值 65.11 5.70 6.60 7.55%實(shí)測(cè)值 65.3 5.9 6.4 7.40NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.82(t)CH3-(CH2)2-CH21.23-1.54(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(t)S-CH32.46(s)N-CH2-C6H45.6(s)芳族化合物 7.04 to 7.70流動(dòng) 1H 12.74(s)實(shí)施例232-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-4-羧基乙酯操作如實(shí)施例19的方式進(jìn)行，色譜分離后收集到102mg所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)3- 0.87(t)CH3-CH2-(CH2)2- 1.63(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.65(m)CH3-(CH2)2-CH22.68(m)CO2Et 1.33(t)4.39(q)CO2CH33.62(s)N-CH2-C6H45.26(s)芳族化合物 7.05 to 7.84實(shí)施例242-丁基-1-〔〔2′-羧基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-4-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例23中得到的160mg產(chǎn)物。得到146mg產(chǎn)物將其從3cm3異丙醇和0.6cm3水的混合物中重結(jié)晶。收集到113mg所需產(chǎn)物。M.P.＝214℃元素分析C28H26N2O4S＝486.59C H N S%計(jì)算值 69.12 5.39 5.76 6.59%實(shí)測(cè)值 69.3 5.5 5.6 6.50
NMR譜 DMSO 300 MHzCH3-(CH2)3- 0.82(t)CH3-CH2-(CH2)2- 1.28(m)CH3-(CH2)-CH2-CH2- 1.55(m)CH3-(CH2)2-CH22.64(m)N-CH2-C6H45.31(s，l)芳族化合物 6.96 to 7.71實(shí)施例252-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例17的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例19中得到的264mg產(chǎn)物。硅膠色譜分離(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))后得到176mg所需產(chǎn)物。
IR光譜CHCl3C＝O 1719 cm-1
NMR譜 CDCl3300 MHzCH3-(CH2)3- 0.86(t)CH3-CH2-(CH2)3- 1.31(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.62(m)CH3-(CH2)2-CH22.66(m)CO2Et 1.31-4.33(q)CO2Me 3.61(s)N-CH2-C6H45.42(s)芳族化合物 7.04 to 8.08實(shí)施例262-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例25中得到的150mg產(chǎn)物。從異丙醇水溶液中重結(jié)晶后，得到110mg所需產(chǎn)物。M.P.＝140℃元素分析C28H26N2O6S＝518.59C H N S%計(jì)算值 64.85 5.05 5.40 6.18%實(shí)測(cè)值 64.3 5.1 5.3 6.00NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.78(t)CH3-CH2-(CH2)2- 1.23(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.45(m)CH3-(CH2)2-CH22.58(m)N-CH2-C6H45.44(s)芳族化合物 7.10-7.95
實(shí)施例272-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例15的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例19中得到的264mg產(chǎn)物，用101mgβ-氯過(guò)苯甲酸。色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到160mg所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)3- 0.84(t)CH2-CH2-(CH2)2- 1.27(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.60(m)CH3-(CH2)2-CH22.67(m)CO2Et 1.37(t)-4.36(q)CO2Me 3.62(s)芳族化合物 6.98 to 7.83實(shí)施例282-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯亞磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例27中得到的138mg產(chǎn)物。從異丙醇水溶液重結(jié)晶后，得到106mg所需產(chǎn)物。M.P.＝195℃。
元素分析C28H26N2O5S＝502.59C H N S%計(jì)算值 66.91 5.21 5.57 6.37%實(shí)測(cè)值 66.4 5.1 5.5 6.20
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.75(t)CH2-CH2-(CH2)2- 1.19(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.43(m)CH3-(CH2)2-CH22.59(m)N-CH2-C6H45.65(A，B系統(tǒng))芳族化合物 7.05 to 7.70實(shí)施例292-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-5-〔苯磺?；?-1H-咪唑-4-羧酸乙酯操作如實(shí)施例25的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例23中得到的264mg產(chǎn)物，用242mg85%β-氯過(guò)苯甲酸。硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))后，得到216mg所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH2-(CH2)3- 0.87(t)CH3-CH2-(CH2)- 1.34(m)CH3-CH2-CH2-CH21.66(m)CH3-(CH2)2-CH22.65(m)N-CH2-C6H45.63(s)CO2CH33.66(s)CO2Et 1.42(t) 4.46(q)芳香的H′s 6.88 to 7.87
實(shí)施例302-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-5-(苯磺?；?-1H-咪唑-4-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例29中得到的190mg產(chǎn)物。得到160mg產(chǎn)物，將其從甲醇水溶液中重結(jié)晶，收集得到135mg所需產(chǎn)物。M.P.＝155℃。
元素分析 C28H26N2O6S＝518.59C H N S%計(jì)算值 64.85 5.05 5.40 6.18%實(shí)測(cè)值 65.0 5.1 5.4 6.10
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.78(t)CH3-(CH2)2-CH21.24-1.51(m)CH3-(CH2)2-CH22.56(m)N-CH2-C6H45.58(s)芳族化合物 6.82 to 7.89除了上面實(shí)施例中所描述的產(chǎn)物(用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明但無(wú)論如何沒(méi)有限制它)之外，各基團(tuán)如下的相應(yīng)的式(Ⅰ)產(chǎn)物也構(gòu)成了本發(fā)明范圍內(nèi)可得到的產(chǎn)物，其中-R1代表一個(gè)丁基，-r代表一個(gè)被在苯基鄰位不是連在CH2基的游離的或酯化羧基或一個(gè)四唑基取代的聯(lián)苯基，-及R2和R3，相同或不同，選自下列基團(tuán)巰基，甲硫基，丙硫基，丁硫基，烯丙基硫代，氟甲硫基，三氟甲硫基，2，2，2-三氟乙硫基，3，3，3-三氟丙硫基，乙烯基硫代，2-氟乙硫基，苯基硫代，芐基硫代，4-羥基芐基硫代，4-(三氟甲基)-芐基硫代，2-吡啶基硫代，(2-吡啶基)-甲硫基，(4-甲基-1-哌嗪基)-甲硫基，2-(4-嗎啉代)-乙硫基，2-〔4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-乙硫基，2-(芐氧基)-乙硫基，2-甲氧基乙硫基，氨基甲硫基，2-氨基乙硫基(甲氨基)甲硫基，(二乙氨基)甲硫基，羥基甲硫基，2-羥基乙硫基，羧基甲硫基，(乙氧羰基)甲硫基，(叔-丁氧羰基)甲硫基，2-羧基乙硫基，甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，丙基亞磺?；?，丁基亞磺酰基，苯基亞磺?；谆酋；一酋；?，氯磺?；?，苯磺?；?，氨基磺酰基，氟甲磺酰基，2-(三甲基甲硅烷基)-乙磺?；?-氟-乙磺?；?，羧基，乙氧羰基，羧甲基，羥甲基，乙酸基甲基，N-甲苯磺?；谆?sulphonimidoyl或N-甲苯磺酰基苯基sulphonimidoyl。
實(shí)施例314′-〔〔2-丁基-5-(乙基亞磺?；?4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯操作如實(shí)施例15的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例13中得的500mg產(chǎn)物的7.5cm3二氯甲烷和239mgβ-氯過(guò)苯甲酸。得到287mg所需產(chǎn)物。
NMR譜CDCl3CH2-OH 4.78(s)
CH2-(CH2)2-CH30.93(t)CH2-(CH2)2-CH31.40(m) 1.74(m)CH2-(CH2)2-CH32.70(t)N-CH2-C6H45.23(d，J＝16.5) 5.46(d，J＝16.5)CO2-CH33.67(s)芳族化合物 7.05 to 7.87實(shí)施例324′-〔〔2-丁基-5-(乙基亞磺?；?-4-羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例31中得到的287mg產(chǎn)物。得到170mg所希產(chǎn)物，M.P.＝240℃。
元素分析C24H28N2O4S＝440.27C H N S%計(jì)算值 65.40 6.40 6.36 7.26%%實(shí)測(cè)值 65.5 6.4 6.5 7.40NMR譜 DMSO 250 MHzCH2-CH 4.49
N-CH2-C6H45.54(m)CH2-(CH2)2-CH30.84(t)CH2-(CH2)2-CH31.3(m) 1.57(m)CH2-(CH2)2-CH32.65(t)芳族化合物 7.12 to 7.74實(shí)施例334′-〔〔2-丁基-5-(乙磺?；?-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯操作如實(shí)施例15的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例13中得到的500mg產(chǎn)物的5cm3的二氯甲烷和474mgβ-氯過(guò)苯甲酸。得到328mg所希產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3CH2-OH 4.79(s)
CH2-(CH2)2-CH30.94(t)CH2-(CH2)2-CH31.42(m) 1.78(m)CH2-(CH2)2-CH32.75(t)N-CH2-C6H45.49(s)CO2-CH33.67(s)芳族化合物 7.04 to 7.85實(shí)施例344′-〔〔2-丁基-5-(乙磺酰基)-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例33中得到的300mg產(chǎn)物，得到160mg所希產(chǎn)物。M.P.＝210℃。
元素分析C24H28N2O5S＝456.27C H N S%計(jì)算值 63.17 6.18 6.13 7.20%%實(shí)測(cè)值 63.5 6.2 6.2 7.0
NMR譜 DMSO 250 MHzCH2-OH 4.61(s)
N-CH2-C6H45.53(s)CH2-(CH2)2-CH30.85(t)CH2-(CH2)2-CH31.31(m)-1.60(m)CH2-(CH2)2-CH32.74(t)CO2-CH33.67(s)芳族化合物 7.09～7.74實(shí)施例352-丁基-4-(甲磺?；?-1-〔〔2′-甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例15的方式進(jìn)行，起始原料用244mg實(shí)施例21中得到的產(chǎn)物和222mgβ-氯過(guò)苯甲酸。得到480mg粗產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3))，得到300mg所需產(chǎn)物。
IR光譜SO21318 cm-1-1157 cm-1NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m)-1.68(m)CH3-(CH2)2-CH22.70(m)
1.37(t)和4.37(q)SO2-CH3- 3.34(s)N-CH2-C6H45.54(s)CO2ME 3.64(m)芳族化合物 7.06 to 7.85實(shí)施例362-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用在實(shí)施例35中得到的217mg產(chǎn)物。得到210mg產(chǎn)物，將其從異丙醇和水(80-20)的混合物中重結(jié)晶。收集到150mg所需產(chǎn)物。M.P.＝196℃。
元素分析C24H26N2O6S＝470.26C H N S%計(jì)算值 60.5 5.25 6.13 7.00%%實(shí)測(cè)值 60.8 5.3 6.1 6.90
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.83(t)CH3-(CH2)2-CH21.29(m)1.55(m)CH3-(CH2)2-CH22.66(t)
1.20(t)N-CH2-C6H45.58(s)7.10-7.72實(shí)施例374-〔2-(乙酸基)-乙硫基〕-2-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實(shí)施例5的方式進(jìn)行，起始原料用如在下面制備中得到的6.49g4-〔2-(乙酸基)-乙硫基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和7.56g溴衍生物。硅膠色譜分離(洗脫液二氯乙烷-丙酮(98-2))后得到10.31g所希產(chǎn)物。
NMR譜CH3-(CH2)2-CH20.89(t)CH3-(CH2)2-CH21.33(m) 1.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(m)CO-CH3(imidazole) 2.08(s)CO2-CH2-CH31.33(t)CO2-CH2-CH34.27(q)S-CH2-CH2-O-CO- 3.44(t)S-CH2-CH2-O-CO 4.39(t)CO2-CH3(phenyl) 3.62(s)N-CH2-C6H45.55(s)芳族化合物 7.02 to 7.81
制備在實(shí)施例37中所用起始原料4-〔2-(乙酸基)-乙硫基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A2-(乙酸基)-乙硫基在低于40℃時(shí)，將乙酸酐慢慢加到含有55g巰基乙醇和2.2cm310%硫酸的乙酸溶液的混合物中。將混合物加熱至60℃1小時(shí)，然后在室溫下放置20小時(shí)。加入500cm3乙醚，接著用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。在62-64℃(16mmHg)蒸餾殘余物，得到75.78g所希產(chǎn)物。
步驟B3-氨基-3-(2-乙酸基-乙硫基)-2-〔(1-氧-戊基)-氨基〕丙酸乙酯將14g在制備1步驟B中得到的產(chǎn)物溶在300cm3乙醇中，逐滴加入668mg三乙胺，然后再加入9.52g上述步驟A中得到的產(chǎn)物。將整個(gè)溶液在室溫下放置5天，在室溫減壓下除去溶劑，將油狀殘余物溶在異丙醚中，在4℃放置至結(jié)晶，分離并干燥所得產(chǎn)物。得到13.26g所需產(chǎn)物。M.P.＝84℃。
步驟C4-〔2-(乙酸基)-乙硫基)-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如制備1中步驟D所述方式進(jìn)行，用13.22g步驟B中所得產(chǎn)物。得到6.55g所希產(chǎn)物。M.P.＝68℃
NMR譜CH3-(CH2)2-CH20.93(t)CH3-(CH2)2-CH21.39(m) 1.71(m)CH3-(CH2)2-CH22.71(t)CO-CH2-CH31.39(t) 4.35(q)S-CH2-CH2-O-CO- 3.41(m)S-CH2-CH2-O-CO 4.35(m)O-CO-CH32.08(s)NH- 9.62實(shí)施例382-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(2-羥基-乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用254.4g實(shí)施例37中得到的產(chǎn)物。得到147.4mg粗產(chǎn)物，將其從2cm3異丙醇和1cm3水中重結(jié)晶。在這個(gè)方法中收集到120.7mg所希產(chǎn)物。
M.P.＝194℃NMR譜CH3-(CH2)2-CH20.89(t)CH3-(CH2)2-CH21.36(m)CH3-CH2-CH2-CH21.68(m)CH3-(CH2)2-CH22.71(t)C-S-(CH2)2-O 3.30(m) 3.98(m)CO2Me 5.59(s)N-CH2-C6H45.59(s)芳族化合物 7.03-7.84
實(shí)施例394′-〔〔2-丁基-4-(羥甲基)-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯操作如實(shí)施例1的方式進(jìn)行，起始原料用474mg如下面制備中所得產(chǎn)物和610mg溴衍生物，硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(6-4))后，得到530mg所希產(chǎn)物，4-羥甲基-5-苯基硫代異構(gòu)體，和225mg相應(yīng)實(shí)施例41中的4-羥甲基-5-苯基硫代異構(gòu)體的5-羥甲基-4-苯基硫代異構(gòu)體。
NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.88(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m)1.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.65(t)N-CH2-C6H45.15(s)CH2OH 4.77(s)CO2-CH33.62(s)芳族化合物 6.92 to 7.55(m)7.82(dd)制備2-丁基-4-苯基硫代-1H-咪唑-5-甲醇操作如制備3的方式進(jìn)行，用609mg制備2中步驟B制備的咪唑和5cm31.2M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。得到474mg所希產(chǎn)物。M.P.＝145℃實(shí)施例404′-〔〔2-丁基-4-(羥甲基)-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用508mg實(shí)施例39中所得產(chǎn)物(5-苯基硫代異構(gòu)體)，得到386mg所希產(chǎn)物。M.P.＝220℃NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.82(t)CH3-(CH2)2-CH21.28(m)-1.56(m)CH3-(CH2)2-CH22.60(m)＞N-CH2-C6H45.17(s)CN2-OH 4.44(d，s交換后)CO2-H 12.75(m)芳族化合物 6.90 to 7.72實(shí)施例414′-〔〔2-丁基-5-(羥甲基)-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸甲酯在實(shí)施例39色譜分離期間得到該產(chǎn)物。
得到225mg所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.88(t)CH3-(CH2)2-CH21.35(m)-1.70(m)CH3-(CH2)2-CH22.65(m)
5.32(s)CH2-OH 4.60(s)CO2-CH33.62(s)芳族化合物 7.00 to 7.55;7.84(dd)
實(shí)施例424′-〔〔2-丁基-5-(羥甲基)-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯)-2-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用183mg實(shí)施例41中得到的產(chǎn)物。得到177mg產(chǎn)物，將其從1.77cm3異丙醇和0.17cm3水中重結(jié)晶。收集得到103mg所需產(chǎn)物。M.P.＝215℃。
元素分析C24H28N2O3S＝424.57C H N S%計(jì)算值 71.16 5.97 5.92 6.78%實(shí)測(cè)值 72.2 6.1 5.6 6.5NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.80(t)CH3-(CH2)2-CH21.26(m)-1.52(m)CH3-(CH2)2-CH22.54(隱蔽的)N-CH2-C6H45.38(s)-CH2-OH 4.49(d，s交換后)CO2-H 12.75(s，l)芳族化合物 7.10 to 7.75(m)實(shí)施例432-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-4-(2-氟-乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-〔2-羥基-乙硫基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將10.17g在實(shí)施例37中得到的產(chǎn)物溶在50cm3的乙醇中，慢慢加入47cm3碳酸鉀(1M)并在室溫下平穩(wěn)攪拌3小時(shí)。加入1升水，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗有機(jī)萃取液，干燥并減壓除去溶劑。硅膠色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-二氯甲烷(15-75))后，得到8.3g所希產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.34(m) 1.70(m)CH3-(CH2)2-CH22.64(m)CO2-CH2-CH31.34(t) 4.30(q)S-(CH2)2-O 3.29(m) 4.02(m)CO2-CH33.62(s)N-CH2-C6H45.57(s)芳族化合物 7.04-7.82步驟B2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(2-氟-乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將二乙氨基硫化物三氟化物的50cm3的二氯甲烷溶液冷卻至-78℃。加入2g步驟A中所得產(chǎn)物的50cm3二氯甲烷。允許其溫度回到室溫，加入1升冰水并用乙酸乙酯萃取。減壓除去溶液，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液丙酮-二氯甲烷(2-98))。得到1.06g所希產(chǎn)物。M.P.＝79℃。
NMR譜 CDCl3CH3-(CH2)30.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.33(m) 1.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(m)CO2-CH2-CH31.33(t) 4.27(q)CO2-CH33.62(s)N-CH2-C6H45.55(s)S-CH2- 3.51(dt，J＝18和7)CH2-F 4.70(dt，J＝47和7)芳族化合物 7.03 to 7.82實(shí)施例442-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(2-氟乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸將2.25cm32N的氫氧化鈉溶液在室溫下加到450mg在實(shí)施例43中得到的產(chǎn)物的10cm3的乙醇中，然后將混合物放置3天。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶在水中，加入2.25cm3鹽酸2M/1。過(guò)濾形成的沉淀，用水洗滌，減壓干燥，得到380mg所希產(chǎn)物，將其從異丙醇中重結(jié)晶。M.P.＝185-186℃元素分析C24H25FN2O4S＝456.54C H F N%計(jì)算值 63.14 5.52 4.16 6.13%實(shí)測(cè)值 63.40 5.60 4.10 6.10
實(shí)施例452-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲基亞磺?；?-1H-咪唑-羧酸乙酯操作如實(shí)施例15的方式進(jìn)行，起始原料用1.55g實(shí)施例21中得到的產(chǎn)物，用213mgβ-氯過(guò)苯甲酸。得到1.8g粗產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(7-3))。得到1.5g所需產(chǎn)物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m) 1.75(m)CH3-(CH2)2-CH22.74(t)
2.97(s)-CH2-C6H45.61CO2-CH2-CH31.36(t) 4.35(q)CO2Me 3.64(s)芳族化合物 7.04～7.84實(shí)施例462-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實(shí)施例2的方式進(jìn)行，起始原料用380mg在實(shí)施例45中得到的產(chǎn)物。得到360mg產(chǎn)物，將其從3cm3異丙醇和1cm3的水的混合物中重結(jié)晶。得到300mg所需產(chǎn)物。M.P.＝208℃。
元素分析C23H24N2O5S＝440.52C H N S%計(jì)算值 61.7 5.45 6.36 7.26%實(shí)測(cè)值 63.0 5.5 6.3 7.20NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.90(t)CH3-CH2-(CH2)21.36(m)CH3-CH2-CH2-CH21.70(m)CH3-(CH2)2-CH22.72(m)
3.01(s)N-CH2-C6H45.69(s)芳族化合物 7.05-7.85實(shí)施例472-丁基-1-〔〔2′-甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和相應(yīng)的5-(苯基甲硫基)異構(gòu)體。
操作如實(shí)施例5的方式進(jìn)行，起始原料用在下面制備中得到的172mg產(chǎn)物。得到34mg產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))，收集得到250mg所需產(chǎn)物和30mg相應(yīng)的5-苯基硫代異構(gòu)體。
NMR譜 CDCl3300 MHz1-4-(苯基硫代)異構(gòu)體CH3-(CH2)2-CH20.91(t)CH3-CH2-(CH2)21.36(m)CH3-CH2-CH2-CH21.71(m)CH3-(CH2)2-CH22.67(m)CO2Et 1.29(t) 4.24(q)CO2Me 3.61(s)S-CH2-C6H44.45(d)N-CH2-C5H45.55(s)芳族化合物 7.01-7.822-5-(苯基硫代)異構(gòu)體CH3-(CH2)2-CH20.87(t)CH3-CH2-(CH2)21.29(m)CH3-CH2-CH2-CH21.54(m)CH3-(CH2)2-CH22.55(m)CO2Et 1.47(t) 4.48(q)CO2Me 3.60(s)S-CH2-C6H44.02(s)N-CH2-C6H44.74(s)芳族化合物 6.83-7.82實(shí)施例482-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-4-〔(苯甲基)-硫代〕-1H-咪唑-5-羧酸將214mg在實(shí)施例47中得到的產(chǎn)物加入4.28ml乙醇和0.78ml蘇打(2N)中，將混合物進(jìn)行回流并攪拌3小時(shí)。
減壓干燥后，將殘余物溶在5ml水中，通過(guò)加入0.78ml 2N鹽酸進(jìn)行中和，接著攪拌大約15分鐘，分離并用水提浸。
從1ml熱異丙醇與加入到其中0.5ml水中重結(jié)晶，放置幾小時(shí)后并分離。得到170mg所需產(chǎn)物。M.P.＝190℃。
元素分析C H N S%計(jì)算值 69.58 5.64 5.6 6.4%實(shí)測(cè)值 69.5 5.7 5.7 6.4用NUJOL IR光譜C＝0 1662cm-1共軛的 1610cm-1系統(tǒng) 1574cm-1+芳族化合物 1500cm-1實(shí)施例492-丁基-4-(甲硫基)-1-〔〔2′-氰基-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將0.5g2-丁基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加到7.5ml二甲基甲酰胺，0.313g碳酸氫鉀和0.616g4-(溴甲基)-(1，1′-聯(lián)苯)-2-腈中，并將混合物在室溫下放置大約24小時(shí)。
將整個(gè)溶液倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中，接著傾析，用2×50ml乙酸乙酯再萃取，用2×100ml水洗滌，干燥，過(guò)濾并減壓干燥。
色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))后，并干燥，得到0.737g所希產(chǎn)物。在氯仿中IR光譜-C＝0 2226cm-1C＝0 1690cm-1芳族化合物 1600-1597-1560-1509-1500cm-1實(shí)施例502-丁基-4-(甲硫基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將在實(shí)施例49中得到的1g產(chǎn)物加到20ml二甲苯和大約1.3-1.7g氮化三甲錫中。
在溫度為大約115℃放置大約40-48小時(shí)后，將混合物干燥，并溶在50ml水中，用3×100ml二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾并再干燥。色譜分離后(洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15))，減壓干燥，得到858mg所希產(chǎn)物。
在氯仿中IR光譜＝C-NH 3410cm-1C＝0 1688cm-1共軛體系 1615-1600-1575cm-1+芳族化合物 1538-1509cm-1實(shí)施例512-丁基-4-(甲硫基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸將0.9g在實(shí)施例50中得到的產(chǎn)物加到9ml乙醇中并加入2.85ml蘇打(2N)。
將整個(gè)溶液在回流下放置大約1小時(shí)，然后干燥，溶在7ml水中并加入2.85ml2N鹽酸。
過(guò)濾混合物，用水洗滌，干燥，溶在23ml熱異丙醇中，趁熱加入25ml水，并將整個(gè)溶液在大約0℃時(shí)放置大約48小時(shí)，接著過(guò)濾，用水洗并干燥。
得到716mg所需產(chǎn)物。M.P.＝180℃。
元素分析C H N S%計(jì)算值 61.58 5.39 18.73 7.14%實(shí)測(cè)值 61.7 5.3 18.4 7.1用NUJOL IR光譜
在下表中組成實(shí)施例52-113的所述產(chǎn)物相應(yīng)于下式
其中A、B和C具有如下面表中所述含義，D代表一個(gè)值，1，2，3，4，5和6，如1代表-CO2Me，2代表-COOH，3代表-C≡N，4代表
5代表鹽化四唑基及6代表-CO2tBu。
根據(jù)上述相同方法已經(jīng)得到這些產(chǎn)物。M.P.℃表示產(chǎn)物的熔點(diǎn)。

除了這些產(chǎn)品外，還可以特別提到實(shí)施例114-143所述方法得到的產(chǎn)物。
在上面實(shí)施例中所述產(chǎn)物，特別是通過(guò)聯(lián)苯基攜帶的，連在一個(gè)亞甲基到咪唑基的一個(gè)氮原子上的羧基取代基，含有任意鹽化的四唑基或一個(gè)-(CH2)m1-(SO)m2-X-R10基，如上定義特別是下面基團(tuán)-SO2-NH-CO-NH-CH＝CH-CH2-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2-SO2-NH-CO-NH-CH2
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2
特別地，如上所述，根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)條件，已經(jīng)制備出下列4個(gè)產(chǎn)物。
如上所定義的實(shí)施例145的化合物，通過(guò)下面的分析結(jié)果可以表明其特征IR譜Nujol
1660cm-1共軛 1604cm-1體系 1574cm-1芳族化合物 1520cm-1UV譜(EtOH)對(duì)H478.56inflex 225nm ε＝28900inflex 246nm ε＝16500max 282nm ε＝14700在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以得到的由上述定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物構(gòu)成的產(chǎn)品中，優(yōu)選的產(chǎn)品是那些其中R2代表一個(gè)ALK基和R3代表一個(gè)-S(O)ALK基，以及那些其中R2代表一個(gè)亞硫基，特別是-S-ALK，
或一個(gè)O-ALK基及R3代表一個(gè)-COOH或-CH2OH基，在上述基團(tuán)中，-ALK基代表一個(gè)最多含有4個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基并且任意被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子的基團(tuán)所取代;羥基;本身被一個(gè)或二個(gè)最多含有4個(gè)碳原子的烷基取代的氨基;本身被任意一個(gè)或多個(gè)選自最多含有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，鹵原子，氰基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基取代的苯基。
實(shí)施例144其藥物組合物相應(yīng)下列配方制備片劑實(shí)施例51的產(chǎn)物 50mg每片總的賦形劑 200mg(具體賦形劑乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸鎂)。
藥理學(xué)結(jié)果1-在血管緊張肽Ⅱ受體上試驗(yàn)利用從一只活鼠得到的新鮮膜標(biāo)本。將該組織用一個(gè)polytron放在PH為7.4的Tris 50mm緩沖液中，接著通過(guò)3次離心研磨15分鐘，將沉積物溶解在PH為7.4的Tris緩沖液中。
將上一次沉積物懸浮在一個(gè)培育緩沖液中(Tris 20mM，NaCl 135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl2135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl210mM，PMSF0.3mM，桿菌肽0.1mM，BSA0.2%)。
將2ml等分試樣部分分成溶血管和Ⅰ125血管緊張肽Ⅱ(每管25，000DPM)并加入被研究的產(chǎn)物，(將產(chǎn)物首先在10-5M試驗(yàn)三次)。當(dāng)試驗(yàn)產(chǎn)物代替聯(lián)接著放射性大于50%特定受體時(shí)，為了測(cè)定抑制聯(lián)有特定受體50%放射性的劑量，根據(jù)7種劑量范圍將其再試驗(yàn)。用這個(gè)方法測(cè)定50%抑制濃度。
通過(guò)加入歐洲專利0，253，310中實(shí)施例94的產(chǎn)物，在10-5M(三次)測(cè)定非特定鍵。將該介體在25℃培育150分鐘，在0℃時(shí)放進(jìn)水浴5分鐘，真空過(guò)濾，用PH為7.4Tris緩沖液沖洗，并在閃爍Triton的存在下計(jì)算放射性。
用50%抑制濃度(IC50)直接表示結(jié)果，即作為研究產(chǎn)物的濃度，用nM表達(dá)，必須代替固定在研究受體的50%的特定放射性。
結(jié)果實(shí)施例的產(chǎn)物 IC50(毫摩爾)28 10.220 17.026 47.022 49.048 5.770 3.674 5.851 1.983 1.392 0.584 0.82-在分離的門靜脈上揭示血管緊張肽Ⅱ的對(duì)抗活性當(dāng)頸脫位后，除下雄性Wistar鼠(大約350g)(IFFA Creclo France)的門靜脈，并在室溫下將其立即放入一個(gè)生理學(xué)溶液(見(jiàn)下面)中。用一個(gè)分離機(jī)將1個(gè)大約1mm的環(huán)放入含有20ml下列生理學(xué)溶液的浴中，生理學(xué)溶液(組成用nMNaCl 118.3-KCl4.7-MgSO41.2-KH2PO41.2-NaHCO325-葡萄糖11.1-CaCl22.5)，將該介體保持37℃并用氧氣(95%)，二氧化碳(5%)混合物氧化。施加的起始?jí)毫?g，將該環(huán)放置靜止60-90分鐘，為了避免自動(dòng)濃縮，將戊脈安加到培養(yǎng)浴中(1.10-6M)。
在靜止期結(jié)束時(shí)，將血管緊張肽Ⅱ(Ciba血管緊張肽)3.10-8M加到培育浴中并與標(biāo)本接觸1分鐘。每30分鐘重復(fù)這種操作，在介于血管緊張肽二個(gè)刺激之間洗該組織3或4次。在一個(gè)血管緊張肽新的刺激之前，將所研究的化合物引入到該浴中15分鐘。利用增加所研究產(chǎn)物的濃度并計(jì)算所研究產(chǎn)物的IC50(響應(yīng)血管緊張肽產(chǎn)生的50%抑制的劑量)，用毫摩爾表達(dá)。
結(jié)果實(shí)施例的產(chǎn)品 IC50(毫摩爾)20 522 814 106 1348 0.970 0.5674 251 0.1483 0.213-在ademedullated鼠中的試驗(yàn)血管緊張肽Ⅱ的對(duì)抗活性通過(guò)腹膜內(nèi)注射戊巴妥鈉(60mg/kg)使雄性Sprague-Dawley鼠(250-350g)麻醉。利用引入動(dòng)物的頸動(dòng)脈肝素化導(dǎo)管(PE50)記錄舒張動(dòng)脈壓，并利用一個(gè)Gould壓力傳感器連接一個(gè)壓力計(jì)數(shù)器(Gould，Pressme Processor)。
為了允許注射所研究的分子，將一個(gè)導(dǎo)管引入到動(dòng)物的右頸靜脈中。
將動(dòng)物放在助呼吸條件下。切下肺與胃神經(jīng)的兩側(cè)部分，然后將鼠clemedulled。
穩(wěn)定適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，用下列方法進(jìn)行分子力-力血管緊張肽Ⅱ(CIBA血管緊張肽)對(duì)抗性研究1-每隔15分鐘連續(xù)注射3次血管緊張肽Ⅱ(0.75mg/kg)允許再生和穩(wěn)定所得到壓力響應(yīng)。
2-服用血管緊張肽Ⅱ保持時(shí)間間隔15分鐘時(shí)，在血管緊張肽Ⅱ之前5分鐘注射該分子(0.01-10mg/kg)。用在其自身服用血管緊張肽Ⅱ的壓力效應(yīng)的百分比表達(dá)在拮抗劑的存在下血管緊張肽Ⅱ的壓力效應(yīng)。測(cè)定抑制50%研究效應(yīng)的劑量。
每個(gè)動(dòng)物被認(rèn)為是其自身控制。
結(jié)果實(shí)施例的產(chǎn)物 IC50(mg/kg)16 0.2922 0.4714 0.7818 0.7970 0.3374 0.3451 0.05483 0.02292 0.08106 0.0權(quán)利要求
1.制備式(IB)產(chǎn)物的方法
其中R1代表烷基，(鏈)烯基，炔基，或烷硫基，這些基團(tuán)可以是直鏈或支鏈，含有至多10個(gè)碳原子，或含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自鹵原子和下列基的取代基任意取代，這些基團(tuán)為羥基，含有至多6個(gè)碳原子的烷氧基，烷硫基，酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子或下列基團(tuán)任意取代的芳基，這些取代基包括羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子烷基任意取代的氨基，被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，這些基團(tuán)為羥基，含至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，R2B和R3B相同或不相同，選自a)氫原子，下列基團(tuán)巰基，甲?；?，酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，-PO3(R)2，其中R代表鹵原子，烷基或芳基，被一個(gè)或兩個(gè)選自于由下述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團(tuán)，含至多4個(gè)碳原子的烷基和炔基任意取代的氨基或氨基甲?；?。b)基團(tuán)R4B；-S(O)nR4B；
其中n代表0，1或2，X1代表由一個(gè)或多個(gè)相同或不相同選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些基團(tuán)為羥基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，這些基團(tuán)包括羥基，含至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，和B4B可以是-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團(tuán)，其中m1代表0-4的整數(shù)，m2代表0-2的整數(shù)，優(yōu)選為2，以及當(dāng)m1不為0X-R10代表由一個(gè)或兩個(gè)含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，或m1為任何值，X代表一單鍵或基團(tuán)-NH-，-NH-CO-和-NH-CO-NH-，R10代表烷基，鏈烯基或芳基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些基團(tuán)包括羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷氧基，烷硫基，酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，含至多3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基以及被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些基團(tuán)為羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基以及被一個(gè)或多個(gè)選自于鹵原子、羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基等取代基任意取代的苯基，或R4B代表氫原子，或選自烷基，鏈烯基，炔基，每個(gè)基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，含有至多6個(gè)碳原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自硫，氧或氮原子的原子任意阻斷?；騌4B代表被一個(gè)或兩個(gè)含至多6個(gè)碳原子相同或不同的烷基任意取代的氨基，含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳香基團(tuán)，烷基烯基，被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的環(huán)烷基和芳基，可選擇的這些基團(tuán)為鹵原子，羥基，鹵代烷基，烷硫基，鏈烯硫基，炔硫基，巰基，?；蚧u代烷氧基，氰基，疊氮基，硝基，-O-Si(R5)3或-Si(R5)3基團(tuán)，其中R5代表一個(gè)或至多含4個(gè)碳原子的烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中，如適宜，烷基、鏈烯基和烷氧基含至多6個(gè)碳原子，芳基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下述基團(tuán)任意取代，可選擇的基團(tuán)為鹵原子，羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個(gè)或多個(gè)選自于鹵原子和下述基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，可選擇的基團(tuán)包括羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基。含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；柞；?，酰氧基，和-SO3H基團(tuán)，和
或R8和R9相同或不同，選自氫原子，氨基酸，含至多6個(gè)碳原子，可任意被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥原子或至多6個(gè)碳原子的烷氧基等取代基取代的烷基和鏈烯基，芳基，芳烷基和芳烯基，其中直鏈或支鏈的烷基和烯基含至多6個(gè)碳原子，這些芳基，芳烷基和芳烯基中構(gòu)成或含有的芳基代表含5，6或7節(jié)環(huán)的單環(huán)基團(tuán)或由含8-14節(jié)環(huán)的稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些基團(tuán)含有任意的一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的雜原子，可任意被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代，這些基團(tuán)為鹵原子，羥基，硝基，含有至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和酰基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羥基，四唑基，芳基和芳基烷基，后兩者可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代。-(CH2)m1-X-R10基團(tuán)，其定義如上，或，R6和R7或R8和R9與氮原子連接各自形成含5，6或7節(jié)環(huán)的單環(huán)基團(tuán)或由8-14節(jié)稠環(huán)組成的基團(tuán)，這些相同或不同的基團(tuán)可任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的其它雜原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基包括鹵原子，羥基，硝基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩個(gè)取代基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基任意取代?；騌8和R9相同或不同，代表一個(gè)?；騌8或R9之一代表氨基甲?；?，烷氧基羰基或芐氧羰基，或R8和R9與氮原子相連接，共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，c)-S-S-R4B′基團(tuán)，其中R4B′除了氨基和烷氧基外，代表的意義與R4B相同，可理解為至少R2B和R3B之一代表-OR4B基團(tuán)或下列基團(tuán)之一-S(O)nR4B；
或-S-S-R4B′已知R2B和R3B不同時(shí)代表-S-S-R4B′基團(tuán)m代表0，1或2，YB代表-Y1B-B-Y2B基團(tuán)，其中Y1B代表5，6或7節(jié)單環(huán)芳基或由8到10節(jié)稠環(huán)組成，這些基團(tuán)可任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧原子，氮原子和硫原子的雜原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自R2B和R3B代表的基團(tuán)任意取代，B代表Y1B和Y2B之間的單鍵，或下列二價(jià)基團(tuán)之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)p-，p代表1，2或3，Y2B代表無(wú)論B的含義如何，Y2B相同或不同，與Y1B定義的含義都一致或，如B代表單鍵，氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，所述的式(IB)產(chǎn)物是所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映體形式，還有其與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。特征是式(Ⅱ)化合物
(其中R1′，R2B′和R3B′分別具有權(quán)利要求1對(duì)R1，R2B和R3B指定的含義，而且其中任意的反應(yīng)官能團(tuán)可被保護(hù)基團(tuán)任意保護(hù)，)與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)Z-(CH2)m-YB′ (Ⅲ)(其中Z代表鹵原子或磺?；?，YB′具有權(quán)利要求1對(duì)YB指定的含義，而且其中的任意反應(yīng)官能團(tuán)可被保護(hù)基任意保護(hù))，以得到式(N，產(chǎn)物，)
其中R1′，R2B′，R3B′和RB′具有上述指示含義，如需要和適宜，式(Ⅳ)產(chǎn)物可通過(guò)一些步驟進(jìn)行一種或多種下列反應(yīng)a)對(duì)反應(yīng)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的保護(hù)基的消去反應(yīng)，b)由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿進(jìn)行的以獲得相應(yīng)鹽的成鹽反應(yīng)，c)酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng)，d)酯官能團(tuán)成酸官能團(tuán)的皂化反應(yīng)，e)氰官能團(tuán)成酸官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，f)酸官能團(tuán)成醇官能團(tuán)的還原反應(yīng)，g)烷氧基官能團(tuán)成羥基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，h)烷硫基或芳硫基成相應(yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，i)亞砜或砜官能團(tuán)變成對(duì)應(yīng)的磺酰亞胺(Sulphoximine)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，j)醇官能團(tuán)變成醛或酸官能團(tuán)的氧化反應(yīng)，k)腈官能團(tuán)變?yōu)樗倪虻霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，l)外消旋形式變?yōu)榻馕鲂问降牟鸱址磻?yīng)，m)甲酰基變?yōu)榘被柞；霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，n)氨基甲?；兂呻婊霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，因而所述的式(IB)產(chǎn)物可得到其所有可能的外消旋體，對(duì)映體和非對(duì)映體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1制備對(duì)應(yīng)于式(Ⅰ)的式(ⅠB)產(chǎn)物的方法
其中R1代表烷基，鏈烯基，炔基，烷硫基，上述每個(gè)基團(tuán)可是直鏈或支鏈的，含至多10個(gè)碳原子，或者含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基包括鹵原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷氧基，烷硫基，?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些取代基為鹵原子，羥基，含至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基和由一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，R2和R3，相同或不同，選自a)氫原子，下列基團(tuán)巰基，甲酰基，?；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，或-PO3(R)2，其中R代表氫原子，烷基或芳基，b)基團(tuán)R4;-S(O)n-R4;b)基團(tuán)R4;-S(O)n-R4;
和-OR4其中n代表0，1或2X1代表被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的芳基，這些基團(tuán)為鹵原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代的苯基，R4代表氫原子，含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，烯基，炔基或?；灰粋€(gè)或兩個(gè)相同或不同的至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基，上述的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基和芳基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自于下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基為鹵原子羥基，鹵代烷基，烷硫基，巰基，?；蚧?，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，疊氮基硝基，-O-Si(R5)3或-Si(R5)3基團(tuán)，其中R5代表至多4個(gè)碳原子的烷基;芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中如合適，烷基，鏈烯基和烷氧基含至多6個(gè)碳原子，芳基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，?；?，?；趸?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個(gè)或多個(gè)選自于鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，酰氧基，-SO3H基團(tuán)，和
其中R6和R7或R8和R9，相同或不相同，選自于氫原子被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子，羥基或至多6個(gè)碳原子的烷氧基的取代基任意取代的至多6個(gè)碳原子的烷基和鏈烯基，芳基，芳烷基和芳烯基，其中直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基含至多6個(gè)碳原子，所述的芳基，芳烷基和芳鏈烯基中構(gòu)成或包含的芳基代表5，6或7節(jié)單環(huán)或?yàn)?-14節(jié)稠環(huán)所構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)中可任意含一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的雜原子，它們可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；灰粋€(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩者可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代。或R6和R7或R8和R9與氮原子連接，各自形成一個(gè)5，6或7節(jié)單環(huán)，或者由8到14節(jié)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些相同或不同的基團(tuán)中可任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的雜原子，可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，和酰基，被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的含至多6個(gè)碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩者可被一個(gè)或多個(gè)選自于鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代?；蛘逺8和R9，相同或不相同，代表一?；騌8或R9之一代表氨基甲?；?，烷氧基羰基或芐氧基羰基，或R8和R9與其相連接的氮原子共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基。c)-S-S-R4′基團(tuán)，其中R4′除了氨基和烷氧基外，代表的意義同R4定義，m代表0，1或2，Y代表-Y1-B-Y2，其中Y1代表一個(gè)5，6或7節(jié)單環(huán)芳基或由8-14節(jié)稠環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的雜原子，可任意被一個(gè)或多個(gè)選自R2和R3代表的基團(tuán)所取代，B代表Y1和Y2間的單鍵，或是下列雙價(jià)基團(tuán)之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)p-，P代表1，2或3Y2代表無(wú)論B值如何，Y2相同或不同，其定義義同Y1，或，如B代表單鍵，則其代表氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，可理解為至少R3和R3之一代表下列基團(tuán)之一，-S(O)nR4，
或-S-S-R′4R2和R3不能同時(shí)代表-S-S-R4基團(tuán)所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物為其所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映體形式，以及式(Ⅰ)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽，其特征是作為起始化合物的式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物中的R1′R2B′，R3B′和YB′分別具有上述對(duì)R1，R2B，R3B和YB定義的含義，而且其中的反應(yīng)官能團(tuán)可任意被保護(hù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1制備相應(yīng)于式(ⅠC)的式(ⅠB)產(chǎn)物的方法
其中R1a代表直鏈或支鏈的至多4個(gè)碳原子的烷基或烯基，R2c和R3c，相同或不同，選自a)氫原子，巰基，甲?；?游離的，成鹽的或酯化的羧基;鹵原子;羥基，至多6個(gè)碳原子的烷氧基;氰基;硝基;苯甲酰基;?；?b)基團(tuán)R4c，-S(O)nR4c(其中n代表0，1或2)和-OR4c，其中R4c代表至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環(huán)己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，或咪唑基，所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自下列基團(tuán)的取代基任意取代鹵原子，羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，硝基，甲?；?，磺基，苯基，苯硫基，含至多6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，烷基，烷硫基和烷氧基，這些基團(tuán)本身可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷氧基，苯基和游離的，成鹽的或酯化的基團(tuán)任意取代，游離的，成鹽的或酯化的羧基，?；?，酰氧基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，哌啶基，四唑基，四氫呋喃基，所有這些基團(tuán)可被甲基，乙基或硝基任意取代，
其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自氫原子，羥基，氨基酸，至多6個(gè)碳原子的烷基，酰氧基或?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，或R6a和R7a或R8a和R9a各自和氮原子相連接，形成相同或不同的選自下列的雜環(huán)基團(tuán)咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基和硫代嗎啉基，氮雜 ，吲哚基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同選自鹵原子，羥基，硝基，氰基，?；?，三氟甲基，至多6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，苯基和噁唑基的基團(tuán)任意取代。YC代表-Y1c-Ba-Y2c基團(tuán)，其中Y1c代表苯基，Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)Y2c為如Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，Y2c則代表由一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代的苯基，這些取代基選自游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，四唑基和-(CH2)p-SO2-XC-R10c基團(tuán)，其中p代表0和1，XC代表基團(tuán)-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH或單鍵，R10c代表下列基團(tuán)之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，芐基，吡啶甲基，吡啶乙基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，哌啶基或四氫呋喃基，所有這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，羥基，至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基和硝基的取代基任意取代，或如Ba代表單鍵，Y2c代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(ⅠC)產(chǎn)物指所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式，也包括所述的式(ⅠC)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。其特征是作為起始化合物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中的R1′，R2B′R3B′和YB′分別具有上述R1a，R2c，R3C和Yc指定的含義，而且其中的反應(yīng)官能團(tuán)可任意被保護(hù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于作為起始物的式(Ⅱ)化合物中，R1′代表含至多4個(gè)碳原子的烷基，R2B′和R3B′相同或不相同，選自下列基團(tuán)氫原子游離的，成鹽的或被烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基，磺基，任意取代的烷基和烷氧基，苯硫基，苯磺酰基，苯亞磺酰基，烷硫基，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；?，那些可被R2B和R3B代表的基團(tuán)可任意取代，含至多6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，所述的烷基，烷氧基和苯基可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些取代基有鹵原子和羥基，三氟甲基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基，含至多4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，其本身可被至多4個(gè)碳原子的烷氧基任意取代，其中反應(yīng)官能團(tuán)可被任意保護(hù)，式(Ⅲ)化合物中的Y′B和YB代表-Y1B-B-Y2B基團(tuán)，其中Y1B代表苯基，B代表碳一碳單鍵和Y2B代表游離的或由至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基或被游離的或至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基，氰基或任意成鹽的四唑基任意取代的苯基，其中的反應(yīng)官能團(tuán)可任意保護(hù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2制備相應(yīng)于式(Ⅰa)的式(ⅠB)化合物的方法，
其中R1a代表至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，R2a和R3a，相同或不相同，選自a)氫原子，巰基，甲?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，b)基團(tuán)R4a和n代表0，1或2的基團(tuán)-S(O)nR4a，其中R4a代表至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環(huán)己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有的這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基任意取代，這些基團(tuán)為鹵原子，羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，或硝基，苯基，至多含4個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，?；趸?br> 其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自于氫原子，羥基，至多6個(gè)碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或?；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉，吡咯烷基，或哌嗪基，或R6a和R7a以及R8a和R9a與和其鍵接的氮原子各自形成相同或不同的選自下列基團(tuán)的基團(tuán);咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜
，吲哚基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子，羥基，三氟甲基，至多6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基的基團(tuán)任意取代，可理解為至少R2a或R3a之一代表-S(O)nR4a基團(tuán)，Ya代表-Y1a-Ba-Y2a基團(tuán)，其中Y1a代表苯基Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，Y2a是如果Ba代表單鍵或-CO-NH-基團(tuán)，Y2a則代表在鄰位由游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基取代的苯基，或如Ba代表單鍵，Y2a則代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(Ⅰa)產(chǎn)物為所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式，也包括所述的式(Ⅰa)產(chǎn)物與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽，其特征在于，作為起始化合物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的R1′，R2B′，R2B′和Y′B分別具有上述對(duì)R1a，R2a，R3a和Ya指定的含義，而且其中的反應(yīng)官能團(tuán)可任意保護(hù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，特征在于作為起始物的式(Ⅱ)化合物中的R1′代表含至多4個(gè)碳原子的烷基，R2B′和R3B′，相同或不同，選自下列基團(tuán)游離的，成鹽的或被至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基，被羥基任意取代的至多4個(gè)碳原子的烷基，苯硫基，苯磺?；絹喕酋；榱蚧?，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；渲型榛炼?個(gè)碳原子，其中反應(yīng)官能團(tuán)可任意被保護(hù)，式(Ⅲ)化合物中的Y代表-Y1-B-Y2基團(tuán)，其中Y1代表苯基，B代表碳-碳單鍵，Y2代表羧基，此羧基是游離的或被至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化，或?yàn)楸挥坞x的或被至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基任意取代的苯基，其中的反應(yīng)官能團(tuán)可任意保護(hù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，特征在于，用作起始物的式(Ⅱ)化合物中的R2B′或R3B′代表烷氧基，烷硫基或芳硫基，后兩個(gè)基團(tuán)可任意氧化亞砜或砜的形式，而且這三個(gè)基團(tuán)可被其它代表游離的，成鹽的或酯化的羧基任意取代。
8.制備如權(quán)利要求1定義的式(Ⅱ)起始物的方法，特征在于式(Ⅱa)化合物
(其中R2B具有權(quán)利要求1中R2B定義的意義，且其中的任意的反應(yīng)官能團(tuán)可被保護(hù)基任意保護(hù))，與還原劑作用，得到相應(yīng)的式(Ⅱb)的胺
其中R2B′具有前述意義，它與式(Ⅱc)化合物作用
其中R1′具有權(quán)利要求1中R1定義的意義，且其的任意反應(yīng)官能團(tuán)可被保護(hù)基任意保護(hù)，W代表羥基或鹵原子，而得到式(Ⅱd)產(chǎn)物
其中R1′和R2B′具有前述含義，式(Ⅱd)化合物與式(Ⅱe)化合物反應(yīng)R3B′-SH(Ⅱe)其中R3B′具有權(quán)利要求1中R3B的含義，且其中的任意的反應(yīng)官能團(tuán)可被保護(hù)基任意保護(hù)，而得到(Ⅱf)產(chǎn)物
其中R1′，R2B′，和R3B′的含義同前，它經(jīng)過(guò)環(huán)化反應(yīng)得到式(Ⅱ)產(chǎn)物，如需要和適宜，式(Ⅱ)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)一些步驟可進(jìn)行一種或多種如下反應(yīng)a)對(duì)反應(yīng)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)的保護(hù)基的消去反應(yīng)，b)由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿進(jìn)行的以獲得相應(yīng)鹽的成鹽反應(yīng)，c)酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng)，d)酯官能團(tuán)成酸官能團(tuán)的皂化反應(yīng)，e)氰基官能團(tuán)成酸的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，f)酸官能團(tuán)成醇官能團(tuán)的還原反應(yīng)，g)烷氧基官能團(tuán)成羥基官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，h)烷硫基或芳硫基成對(duì)應(yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，i)亞砜或砜官能團(tuán)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的磺酰亞胺(sulphoximine)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，j)醇官能團(tuán)變?yōu)槿┗蛩峁倌軋F(tuán)的氧化反應(yīng)，k)腈官能團(tuán)變成四唑的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，l)外消旋形式變?yōu)榻馕鲂问降牟鸱址磻?yīng)，m)甲酰基變?yōu)榘被柞；霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，n)氨基甲酰基變成腈基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，因而所述獲得的(Ⅱ)式產(chǎn)物為其所有可能的外消旋體，對(duì)映和非對(duì)映異構(gòu)體形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，特征在于選擇式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物作起始物，制得對(duì)應(yīng)于下式的化合物2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸4′-〔〔2′-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基亞磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸。
10.制備藥物組合物的方法，其特征在于在為此用途的指定形式下，將至少一種于權(quán)利要求1定義的式(ⅠB)化合物或至少一種它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的藥學(xué)上可接受的加成基團(tuán)作活性成分。
11.制備藥物組合物的方法，特征在于，在為此用途的指定形式下，將至少一種于權(quán)利要求2到7任一權(quán)利要求定義的式(ⅠB)化合物或至少一種它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽作為活性成分。
12.制備藥物組合物的方法，特征在于，在為此用途的指定形式下，將至少一種于權(quán)利要求9定義的式(ⅠB)化合物或至少一種它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽作為活性成分。
全文摘要
制備式(IB)產(chǎn)物的方法
文檔編號(hào)A61K31/4178GK1058775SQ9110529
公開(kāi)日1992年2月19日 申請(qǐng)日期1991年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月5日
發(fā)明者J·-C·卡耶, A·科比埃, M·福爾廷, G·阿蒙, S·茹凱, J·-P·韋弗特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司