專利名稱:代替膽汁促進(jìn)脂肪消化的藥物組合物的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于代替膽汁并能促進(jìn)脂肪消化和吸收的藥物組合物，該組合物含有能代替天然膽汁的β-環(huán)糊精。此外，本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法。
膽汁是肝細(xì)胞的排泄物，膽汁或者流入十二指腸，或者暫時(shí)貯存在膽囊中部分地濃縮，然后根據(jù)消化的需要，同樣地流入十二指腸。
通常所說的肝膽汁是直接排出的，它始終是稀的，而由膽囊排出的膽囊膽汁卻水分粘稠，其濃度通常為肝膽汁的10倍。
類脂，大部分為甘油三酯，代表了具有特定最高能量的人類食物成分。每天消耗約100克類脂，提供的能量約占人類食物平均供給的全部卡路里的40%。在健康狀態(tài)下，消耗的脂肪至多有5%作為未消化物由糞便排泄。甘油三酯不溶于水，甘油三酯水解的主要產(chǎn)物為脂肪酸和單酸甘油酯，水解作用可由位于小腸上部的胰脂酶催化。膽汁酸的存在需要有適當(dāng)活性的脂酶。在膽汁酸的加溶作用下，類脂被膠膠液化為細(xì)粒。膽汁的存在不僅需要酶分解作用，而且還需要吸收水不溶的脂解產(chǎn)物。天然的膽汁含有膽酸、脫氧膽酸和很少量的另外二個(gè)膽酸衍生物，另外二個(gè)膽酸衍生物是不同程度羥基化了的膽烷酸衍生物。在膽汁中，膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合形成甘氨酸或?；悄懰?，并以水溶性鈉鹽形式出現(xiàn)。膽汁達(dá)到腸的功能部分以肝汁酸為代表，90%的膽汁酸從血液中被再次吸收們并且被再次循環(huán)。只有在肝功能受到損害時(shí)，尿中才出現(xiàn)膽汁酸。膽汁酸在有機(jī)體中不分解。它們是有毒的，并且當(dāng)進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，它們具有溶血作用。
類脂吸收障礙的原因在于膽汁酸合成的減少、膽汁酸通向腸入口的抑制、結(jié)合膽汁酸有效濃度的降低或膽汁酸損失的增加。出現(xiàn)類脂吸收障礙的癥狀是腸痙攣、糞便排泄經(jīng)常不正常、腹瀉、卡路里損失、體重減輕以及由于脂溶性維生素吸收的減少而表現(xiàn)出維生素缺少癥的癥狀。
在類脂吸收障礙的情況下，天然膽汁一定要被代替。目前所用的治療方法中，可以用膽汁酸的鹽或用洗滌劑類型的化合物代替膽汁。膽汁酸鹽的例子有Suprachol糖衣丸劑(脫氫膽酸)、Bilagit糖衣丸劑(膽酸鈉)、Bilival片劑(膽酸鈉和卵磷脂形成的復(fù)合物)。可以應(yīng)用去污劑類型的化合物(例如吐溫60、多乙氧基醚等)，它們是多聚乙醇的油酸酯類和硬脂酸酯類的混合物。
應(yīng)用去污劑類型化合物的不利之處在于它們與類脂形成微膠粒不是十分穩(wěn)定的復(fù)合物，所以要應(yīng)用較大的劑量(約6克/天)，只有用較大的量，才能得到有益的效果。
應(yīng)用含有膽汁酸的藥物，可以提高膽汁的分泌。如果用膽汁酸代替天然膽汁，在膽汁不能流入腸時(shí)(例如膽囊瘺的情況)，那么通過口服膽汁酸可以使抑制的脂肪吸收障礙得到改善，但是當(dāng)膽汁酸流向腸的入口受阻時(shí)，不應(yīng)給病人含有膽汁酸的藥物(如黃疸或膽病發(fā)作的情況)。對于肝炎患者同樣也不適宜服用膽汁酸，因?yàn)槟懼嵩诮M織中再循環(huán)會加重受損的肝功能的負(fù)擔(dān)。此外，通過服用膽汁酸促進(jìn)脂肪消化還要受密切有關(guān)的血液膽固醇水平的限制。
因此，當(dāng)天然膽汁的功能不完全正常時(shí)，需要使用促進(jìn)脂肪消化和吸收的藥物;然而，用膽汁酸作為膽汁代用品則是不利的。
本發(fā)明的目的是提供代替天然膽汁的藥物組合物，與目前所用的組合物相比較，本發(fā)明提供的藥物組合物屬于完全不同的類型，它既不含有通過肝臟分泌的化合物，也不含有排放到膽囊內(nèi)的化合物。
發(fā)明者十分驚奇地發(fā)現(xiàn)，甲基化的環(huán)糊精用于該目的是有效的。
用特定的淀粉分解酶使淀粉分解，可以制得通常所說的環(huán)糊精-轉(zhuǎn)糖苷酶(transglycosidase)和環(huán)狀糊精(即分別含6、7或8個(gè)葡萄糖的α-、β-和γ-環(huán)糊精)。這些環(huán)糊精的特點(diǎn)是它們可溶于水，可與適當(dāng)大小的各種非極性分子〔客體分子(guest molecules)〕形成包合配合物。該包合配合物的水溶性是低的。
早先的研究表明，與未被取代的環(huán)糊精相比較，部分甲基化了的環(huán)糊精衍生物的水溶性是相當(dāng)大的。同時(shí)，與環(huán)糊精包合配合物相比較，甲基化了的環(huán)糊精包合配合物的水溶性更好。因此，用與甲基化了的環(huán)糊精形成配合物的方法，能夠?qū)⒉蝗苡谒驇缀醪蝗苡谒奈镔|(zhì)制成可以注射的溶液。
在所有甲基化了的環(huán)糊精衍生物中，由于具有較高的溶解度而又是較低級的部分甲基化了的環(huán)糊精是較少的，所以庚四(2，6-二-0-甲基)-β-環(huán)糊精似乎最適合實(shí)際應(yīng)用。庚四(2，6-二-0-甲基)-β-環(huán)糊精(簡稱二甲基-β-環(huán)糊精，以下稱為DIMEB)為具有很高水溶性的白色粉末，它具有特殊的性質(zhì)-在加熱時(shí)，按照濃度的情況，它會在45°～60℃突然地結(jié)晶出來，在冷卻時(shí)，它又重新溶解。二甲基-β-環(huán)糊精可通過使β-環(huán)糊精部分甲基化而制得?？蓱?yīng)用各種已知的方法(例如匈牙利書No.180580和匈牙利專利申請No.838/83)完成該反應(yīng)。二甲基-β-環(huán)糊精也溶于有機(jī)溶劑。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)，該物質(zhì)在口服后不被吸收，而且小白鼠服用劑量達(dá)到3000毫克/公斤體重，未見有中毒現(xiàn)象。靜脈給藥，在6小時(shí)內(nèi)二甲基-β-環(huán)糊精通過腎臟全部排出。
發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)，食物脂肪通過與DIMEB形成包合配合物而膠液化，這樣脂肪就能夠被脂酶分解，從而促進(jìn)脂肪的消化和吸收。所以，DIMEB適宜用來代替天然膽汁。體外和體內(nèi)試驗(yàn)均證明了DIMEB取代膽汁的作用。
在體外試驗(yàn)中，研究了脂酶對甘油三酯的水解作用，并且發(fā)現(xiàn)脂酶在DIMEB溶液中的活性增高了。
在不同試驗(yàn)動(dòng)物(如大白鼠、家兔等)的體內(nèi)試驗(yàn)中，分別研究了DIMEB對脂肪的消化和吸收所起的作用。研究中，在施行外科手術(shù)阻止試驗(yàn)動(dòng)物利用自身固有的膽汁之后，給試驗(yàn)動(dòng)物同時(shí)口服DIMEB和甘油三酯?？梢园l(fā)現(xiàn)，在DIMEB作用下，脂肪的消化和吸收正常了。
因此，本發(fā)明是關(guān)于代替膽汁并且能促進(jìn)脂肪消化和吸收的藥物組合物，該組合物含有-甲基化的環(huán)糊精，最好用DIMEB代替天然膽汁。此外，本發(fā)明還提供了制備藥物組合物的方法，該方法包括用普通的添加劑將DIMEB調(diào)配到藥物組合物中。由于膽汁功能不足而引起脂肪消化不完全的結(jié)果導(dǎo)致細(xì)菌的分解，并伴隨有腸痙攣疼痛，本發(fā)明的組合物還可含有適當(dāng)?shù)臏缇鷦?、解痙劑和能改善腸蠕動(dòng)的成分和消化酶。
借助于下述非限定的實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明的藥物組合物的制備，以及在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中用DIMEB代替膽汁效果的研究。
說明本發(fā)明的藥物組合物的實(shí)例實(shí)例1庚四(2，6-二-0-甲基)-β-環(huán)糊精 250毫克滑石粉 50毫克聚維酮 10毫克硬脂酸鎂 4毫克乳糖 36毫克350毫克將有效成分和添加劑混勻，并用聚維酮的乙醇溶液將其制成顆粒。干燥后，根據(jù)已知的壓片方法將顆粒壓成350毫克的片劑。
實(shí)例2庚四(2，6-二-0-甲基)-β-環(huán)糊精 50毫克乳糖 25毫克滑石粉 19毫克硬脂酸鎂 2毫克聚維酮 4毫克100毫克除將顆粒壓成重100毫克的片劑之外，其它制作藥片的過程同實(shí)例1。
實(shí)例3庚四(2，6-二-0-甲基)-β-環(huán)糊精 200毫克罌粟堿鹽酸鹽 20毫克?；悄懰徕c 50毫克滑石粉 14毫克乳糖 10毫克硬脂酸鎂 4毫克聚維酮 2毫克300毫克按實(shí)例1的過程制作糖衣藥片的心，根據(jù)已知的自身薄膜包衣的方法在超壓裝置內(nèi)進(jìn)行包衣。
實(shí)例4庚四(2，6-二-0-甲基)-β-環(huán)糊精 150毫克聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯 150毫克(吐溫60)高度分散的純氧化硅972 12毫克硬脂酸鎂 4毫克滑石粉 30毫克聚維酮 4毫克350毫克將吐溫60和一小份高度分散的硅膠混勻，有效成分和添加劑混合后，混合物用聚維酮的乙醇溶液制成顆粒，干燥后將顆粒壓成片劑。
敘述組合物作用的實(shí)例實(shí)例5提高二甲基-β-環(huán)糊精溶液中脂酶的活性。
在水介質(zhì)中，脂酶裂解為甘油三酯的速率特別低。因此，應(yīng)向該系統(tǒng)加入有機(jī)溶劑。該有機(jī)溶劑增加了甘油三酯的溶解度，但是酶活性降低了。另外，某些去污劑類型的化合物還必須應(yīng)用適當(dāng)?shù)哪懼Ｔ诓煌臅r(shí)間間隔，從反應(yīng)混合物中取出的樣品用氫氧化鈉水溶液滴定，測定樣品中形成的游離脂肪酸的含量，以比較在37℃膽汁和二甲基-β-環(huán)糊精的作用。反應(yīng)混合物的組合物如下總體積1.5毫升中含有4微摩爾基質(zhì)(三油酸甘油酯或橄欖油)、10毫克牛血清白蛋白、75微摩爾氯化鈉、50微摩爾磷酸鹽緩沖溶液(PH7.4)和0.25毫升酶溶液。Serva公司的脂酶(1毫克/10毫升溶液)或胰臟粉(0.5克懸浮在10毫升蒸餾水中，過濾后得到略呈乳色的溶液)用作為酶制劑。
被試驗(yàn)的溶液組合物如下0.5毫升緩沖液+10毫克血清白蛋白+3.54毫克基質(zhì)+0.25毫升酶溶液，再加a)0.25毫升稀釋的膽汁+0.50毫升蒸餾水或b)溶于0.75毫升水的50毫克二甲基-β-環(huán)糊精或c)0.75毫升水由表Ⅰ明顯看出，二甲基-β-環(huán)糊精能夠促進(jìn)脂酶的作用到一定的程度。
為簡便起見，二甲基-β-環(huán)糊精下面簡寫為“DIMEB”。
表Ⅰ在膽汁或DIMEB的存在下，甘油三酯在體外的酶水解作用反應(yīng)時(shí)間(小時(shí)) 消耗的0.005N NaOH(毫升)膽汁Ⅰ稀釋5倍的豬膽汁，基質(zhì)橄欖油;
酶胰臟懸浮液a)膽汁 b)DIMEB c)對照0.5 0.82 1.74 0.01 1.17 2.00 0.362 1.37 2.20 0.4819 2.62 4.77 0.63增加反應(yīng)速率 4倍 7.4倍反應(yīng)時(shí)間(小時(shí)) 消耗的0.005N NaOH(毫升)膽汁Ⅱ稀釋10倍的雞膽汁;基質(zhì)甘油三油酸酯;酶脂酶a)膽汁 b)DIMEB c)對照1 0.20 0.34 0.02 0.32 0.80 03 0.48 1.16 021 0.58 1.86 0.1增加反應(yīng)速率 6倍 18倍膽汁Ⅲ稀釋5倍的雞膽汁;基質(zhì)甘油三油酸酯;酶脂酶a)膽汁 b)DIMEB c)對照1 0.26 0.28 02 0.46 0.68 04 0.74 1.20 0.14增加反應(yīng)速率 5倍 8.5倍實(shí)例6大白鼠口服DIMEB后脂酶吸收的提高在大白鼠上進(jìn)行了DIMEB對植物油吸收作用的研究。試驗(yàn)的目的是要闡明DIMEB除了具有膽汁的生理功能之外，是否能促進(jìn)植物油的乳化和腸的吸收。用胃管法同時(shí)給試驗(yàn)動(dòng)物口服2毫升葵花子油和50毫克DIMEB，以后，在不同的時(shí)間間隔測定血漿中甘油三酯和游離脂肪酸的濃度(表Ⅱ和表Ⅲ)。
在處理后第1小時(shí)內(nèi)，對照組的血漿甘油三酯濃度和給藥組之間沒有明顯的區(qū)別(表Ⅱ)。在第4小時(shí)，對照組甘油三酯的濃度和油處理組之間未見明顯的差異，事實(shí)表明，消化在進(jìn)行中;但是與對照組和單獨(dú)用油處理組相比較，用油加DIMEB處理的動(dòng)物組中血漿甘油三酯的濃度顯著地增高。應(yīng)用DIMEB，在第4小時(shí)，血漿甘油三酯濃度增加100%以上。與對照組相比，在第6小時(shí)用油處理的動(dòng)物血漿甘油三酯的濃度也明顯增高。但是數(shù)值還是顯著低于用油加DIMEB處理組。關(guān)于游離脂肪酸，也有類似的趨向(表Ⅲ)。
應(yīng)用E.Van Handel的方法〔clin.chem.，7，249(1961)〕，測定血漿甘油三酯的濃度，而游離脂肪酸的濃度按照W.G.Dumcombe的方法〔Biochem.J.88，7(1963)〕進(jìn)行測定。
表Ⅱ在正常大白鼠血漿中血漿甘油三酯的濃度，以毫克/100毫升表示(分別用2毫升植物油或用2毫升植物油加50毫克DIMEB處理)對照 油 油+DIMEB0小時(shí) 49±121小時(shí) 43±8 44±62.5小時(shí) 72±18 61±184小時(shí) 58±11 121±76小時(shí) 88±5 122±15表Ⅲ在正常大白鼠血漿中游離脂肪酸的濃度，以毫克/100毫升表示(分別用2毫升植物油或用2毫升植物油加50毫克DIMEB處理)。
對照 油 油+DIMEB0小時(shí) 97±361小時(shí) 240±70 326±152.5小時(shí) 421±146 494±1834小時(shí) 318±93 641±1266小時(shí) 412±88 347±65因此，上述試驗(yàn)結(jié)果證明，在健康、未經(jīng)手術(shù)的動(dòng)物中應(yīng)用DIMEB，可以有效地提高以甘油三酯形式輸?shù)侥c的類脂的吸收。
實(shí)例7代替家兔中的膽汁結(jié)扎家兔膽小管，以阻止試驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)用自身膽汁消化類脂。在正常胰分泌情況下，口服類脂后，研究了血漿甘油三酯的濃度。
在試驗(yàn)前，給試驗(yàn)家兔(Orychtolagus cuniculus)喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)食物10天。動(dòng)物食物的有機(jī)物質(zhì)組合物成分如下粗蛋白質(zhì) 16.0%可溶性碳水化合物 42.17%粗纖維 12.6%粗脂肪 7.3%維生素混合物 1.0%100克食物的能量合計(jì)為1360焦耳。在施行外科手術(shù)之前使動(dòng)物饑餓12～24小時(shí)，但隨意供給水。在同一批試驗(yàn)中，應(yīng)用體重為2500～3000克的同一性別的家兔，并同時(shí)施行外科手術(shù)。用假手術(shù)的動(dòng)物(Pseudo-operated animals)作對照。在48小時(shí)后，對施行了手術(shù)的動(dòng)物進(jìn)行研究。通過胃管給動(dòng)物口服試驗(yàn)物質(zhì)。從耳邊緣靜脈取血液標(biāo)本。
在第一批試驗(yàn)中，第一組動(dòng)物給予3毫升向日葵油，第二組動(dòng)物給予3毫升向日葵油和200毫克DIMEB的3毫升水溶液。對照(假手術(shù)的)動(dòng)物給予6毫升水。根據(jù)表Ⅳ數(shù)據(jù)，在沒有膽汁酸但有脂酶的情況下，類脂的消化是很慢的，結(jié)果在6小時(shí)的試驗(yàn)期間，血漿甘油三酯濃度沒有明顯增加。給予DIMEB加植物油的一組，從第1小時(shí)開始，甘油三酯的濃度有十分明顯的增加。在第6小時(shí)，與單獨(dú)用油處理組測得的血漿濃度相比，從植物油加DIMEB處理組測得的血漿甘油三酯濃度幾乎為前者的3倍。
人們知道，脂肪的消化過程比油要慢。因此，在第二批試驗(yàn)中，分別口服5毫升豬脂肪和5毫升豬脂肪加300毫克DIMEB之后，結(jié)扎了膽小管的家兔血漿中甘油三酯濃度隨之改變了。對照組給予5毫升水(表Ⅴ)。在處理后1小時(shí)內(nèi)，與其它二組相比，甘油三酯含量增加約100%。在6小時(shí)試驗(yàn)期間，始終保持著該趨勢。在任一時(shí)間間隔測得的數(shù)值均顯著高于其它二組。
因此，由該二批試驗(yàn)明確地證明，在試驗(yàn)性急性膽汁酸缺乏的情況下，DIMEB能夠有效地促進(jìn)甘油三酯的吸收，即DIMEB能夠代替天然膽汁。DIMEB能夠促進(jìn)類脂的膠液化、脂酯的消化作用和釋放的脂肪酸的吸收。
表Ⅳ在家兔膽小管結(jié)扎之后，處理對于血漿甘油三酯濃度的影響，以毫克/100毫升表示(分別用3毫升向日葵油或用3毫升向日葵油加200毫克DIMEB處理;對照用6毫升水處理)絕對對照組51.0±13.82毫克/100毫升手術(shù)對照組49.03±16.57毫克/100毫升對照 油 油+DIMEB0小時(shí) 36±7 46±5 52±191小時(shí) 34±5 57±10 96±322.5小時(shí) 30±5 47±10 87±304小時(shí) 46±10 40±6 61±146小時(shí) 70±6 45±10 125±3表Ⅴ在家兔膽小管結(jié)扎之后，處理對于血漿甘油三酯濃度的影響，以毫克/100毫升表示(分別用5毫升豬脂肪或用5毫升豬脂肪加300毫克DIMEB處理，對照用6毫升水處理)對照 油 油+DIMEB0小時(shí) 49±14 46±5 58±191小時(shí) 34±5 57±10 104±302.5小時(shí) 30±5 47±10 92±264小時(shí) 46±10 40±6 83±256小時(shí) 70±6 45±10 125±3實(shí)例8代替大白鼠中的膽汁在第一組試驗(yàn)中，研究了缺乏膽汁的大白鼠血漿總的類脂濃度。
在試驗(yàn)前，給試驗(yàn)大白鼠(Etymis rattus var.albino)喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)食物10天。動(dòng)物食物的組合物成分如下粗蛋白質(zhì) 19.6%粗纖維 5.6%可溶性碳水化合物 49.2%脂肪 4.6%維生素混合物 1.0%100克食物的能量合計(jì)為1382焦耳。
在乙醚麻醉下結(jié)扎膽小管。
在手術(shù)后第48小時(shí)，口服1.5毫升豬脂肪或1.5毫升豬脂肪加75毫克DIMEB。在4.5小時(shí)后動(dòng)物被活殺，并按照de La Huerga等的方法〔Amer.J.Clin.Pathol.23，1163(1953)〕測定血漿總的類脂濃度。
根據(jù)表Ⅵ的數(shù)據(jù)，結(jié)扎后總的類脂濃度未見明顯改變。與結(jié)扎前或結(jié)扎后的對照組相比，在僅用脂肪處理的結(jié)扎了膽小管的動(dòng)物中，總的類脂濃度顯著增高。用脂肪加DIMEB處理的動(dòng)物組與其它三組動(dòng)物試驗(yàn)相比，總的類脂濃度極為重要和十分顯著的增加。在用脂肪處理的動(dòng)物中，血漿中總的類脂含量增至2.5倍，用脂肪加DIMEB處理的動(dòng)物中，增至5倍。
在其它批試驗(yàn)中，研究了缺乏膽汁的大白鼠排出糞便中總的類脂含量。
在結(jié)扎后第72小時(shí)，每日分別給動(dòng)物口服1毫升豬脂肪或1毫升豬脂肪加150毫克DIMEB。連續(xù)處理5天。在處理開始的4天，收集糞便。在第5天，處理后第4小時(shí)，將試驗(yàn)動(dòng)物活殺，并詳細(xì)地研究它們的標(biāo)本。4天中排出糞便中類脂含量的變化見表Ⅶ。和給予標(biāo)準(zhǔn)食物的未結(jié)扎膽小管的對照相比，在以同樣方式喂養(yǎng)的結(jié)扎了膽小管的動(dòng)物糞便中，排出的類脂濃度顯著增高。尋常高量的類脂隨用脂肪喂養(yǎng)的動(dòng)物糞便一同排出。但是，每天服用150毫克DIMEB，排出的類脂顯著地減少。在DIMEB的作用下，輸入的脂肪幾乎100%被吸收。
表Ⅷ所示的血漿總類脂、甘油三酯濃度和肝臟甘油三酯濃度與下述結(jié)果是一致的。用脂肪或用脂肪加DIMEB處理的動(dòng)物組的血漿總類脂濃度分別明顯地高于結(jié)扎了膽小管試驗(yàn)組或?qū)φ战M的相應(yīng)值。而具有重要意義的是用脂肪加DIMEB處理的動(dòng)物血漿總類脂濃度明顯高于僅用脂肪處理的動(dòng)物血漿類脂總濃度。
血漿甘油三酯的濃度具有類似的傾向。分別用脂肪或用脂肪加DIMEB的處理組之間具有顯著的區(qū)別。沒有接受其它處理，僅結(jié)扎了膽小管的試驗(yàn)組肝臟甘油三酯濃度明顯降低。用脂肪處理該組，甘油三酯濃度恢復(fù)到對照組值。與上述各組相比，用脂肪加DIMEB處理導(dǎo)致甘油三酯濃度顯著的增加。
為了證明引起血液類脂濃度的升高是由于脂肪吸收的增加，而不是由于器官(肝臟、脂肪組織)類脂活動(dòng)的結(jié)果，給喂養(yǎng)正常食物的大白鼠口服DIMEB，每日劑量分別為150毫克/公斤或300毫克/公斤，服用31天。根據(jù)表Ⅸ總結(jié)的結(jié)果，血漿或肝臟甘油三酯濃度均不受DIMEB的影響。
表Ⅵ在結(jié)扎了膽小管之后，處理對于大白鼠血漿總類脂濃度的影響，以毫克/100毫升表示(分別用1.5毫升脂肪或1.5毫升脂肪加75毫克DIMEB處理)對照組結(jié)扎前 207.1±43.3結(jié)扎后 266.6±39.5處理組用脂肪 657.7±262.6用脂肪+DIMEB 1266.6±86.5表Ⅶ缺乏膽汁酸的大白鼠排出的脂肪，以毫克/100毫升表示(每天分別用1毫升脂肪或1毫升脂肪加150毫克DIMEB處理5天)對照組結(jié)扎前 0.44±0.23結(jié)扎后 4.08±1.96處理組用脂肪 27.55±4.72用脂肪+DIMEB 6.16±2.37表Ⅷ缺乏膽汁酸的大白鼠，在處理5天后，血漿總類脂、血漿甘油三酯和肝臟甘油三酯的濃度，以毫克/100毫升表示總類脂 血漿甘油三酯 肝臟甘油三酯對照組結(jié)扎前 281±54.5 35.4±4.8 7.3±1.6結(jié)扎后 319.9±32.3 28.1±4.3 4.2±0.3
處理組用脂肪 528.3±111.2 40.1±11.5 6.4±1.9用脂肪+DIMEB 688.7±95.8 71.9±19.1 9.1±2.2表Ⅸ每日口服DIMEB，劑量分別為150毫克/公斤或30毫克/公斤，處理31天，對正常大白鼠的影響，以毫克/100毫升表示血漿甘油三酯 肝臟甘油三酯對照組 52.5±7.4 4.5±0.9150毫克/公斤DIMEB 48.3±4.5 3.6±1.0300毫克/公斤DIMEB 45.9±3.1 3.8±1.4實(shí)例9對未經(jīng)手術(shù)的大白鼠投入3H-硬脂酸，同時(shí)口服DIMEB的吸收作用的研究在未經(jīng)手術(shù)的大白鼠上研究了DIMEB對3H-硬脂酸吸收的影響。本試驗(yàn)的目的在于搞清楚在生理膽汁功能條件下，DIMEB是否能促進(jìn)硬脂酸的吸收。在試驗(yàn)前和試驗(yàn)中，使動(dòng)物饑餓，只任意供水。一組試驗(yàn)動(dòng)物(3只CFY雌性大白鼠，平均體重為180克)接受13毫克3H-硬脂酸(放射性比度147.22千貝克勒爾/毫克)，而另一組(3只動(dòng)物)給予11.3毫克3H-硬脂酸和50毫克DIMEB的2毫升蒸餾水溶液。用超聲波將上述物質(zhì)懸浮在蒸餾水中。然后，在不同的時(shí)間間隔，用液體閃爍放射法測定血液的放射性水平(表Ⅹ)。
在上述二組動(dòng)物的血液水平之間沒有區(qū)別。在處理后1小時(shí)，血液的放射性水平為投入放射性的1.8～1.9%，然后血液的放射性水平慢慢地增加。在第24小時(shí)，血液放射性是投入放射性的2.7%。因此，在生理膽汁功能條件下，DIMEB沒有表現(xiàn)出任何提高吸收的作用。
表Ⅹ在10毫升未經(jīng)手術(shù)的大白鼠血液中測得的放射性，以投入總放射性的百分?jǐn)?shù)表示(分別用13毫克3H-硬脂酸或用11.3毫克硬脂酸加50毫克DIMEB的2毫升蒸餾水溶液處理)時(shí)間3H-硬脂酸3H-硬脂酸+DIMEB(小時(shí)) 1 2 3 X 4 5 6 X1 1.92 1.97 1.47 1.79 1.71 1.74 2.23 1.892 1.95 2.10 1.93 1.99 1.84 1.88 2.00 1.913 2.15 1.97 2.03 2.05 2.03 1.75 2.13 1.974 2.12 1.98 2.11 2.07 2.12 1.71 1.99 1.945 2.11 1.89 2.12 2.04 2.10 1.76 2.00 1.956 2.08 1.87 2.15 2.03 2.16 1.75 2.04 1.988 2.35 1.93 2.23 2.17 2.16 1.84 1.94 1.9810 2.59 2.39 2.50 2.49 2.20 2.02 2.21 2.1424 2.97 2.63 2.43 2.68 2.84 2.94 2.39 2.72實(shí)例10對缺乏膽汁的大白鼠投入3H-硬脂酸，同時(shí)口服DIMEB的吸收作用的研究。
在結(jié)扎膽小管的大白鼠上進(jìn)行了在缺乏膽汁的情況下，用DIMEB代替膽汁的研究。
饑餓24小時(shí)后，在戊巴比妥麻醉下，給動(dòng)物結(jié)扎膽小管。在饑餓動(dòng)物過夜之后第48小時(shí)研究吸收作用。在檢查的過程中，還使動(dòng)物饑餓，只是任意給水。一組(3只動(dòng)物)接受12.8毫克3H-硬脂酸(放射性比度為171.12千貝克勒爾/毫克)，而另一組(3只動(dòng)物)給予14.7毫克3H-硬脂酸和50毫克DIMEB的2毫升蒸餾水溶液。上述物質(zhì)用超聲波懸浮在蒸餾水中。然后，在不同的時(shí)間間隔，用液體閃爍放射法測定血液的放射性水平(表Ⅺ)。
二組動(dòng)物的血液水平具有顯著的區(qū)別。在處理后1小時(shí)，10毫升血樣的放射性水平為投入放射性的1.97%，而在用3H-硬脂酸處理的動(dòng)物組中，血液的放射性為投入放射性的0.73%。在第24小時(shí)，用3H-硬脂酸和DIMEB同時(shí)處理的動(dòng)物，其血液水平是僅用硬脂酸處理動(dòng)物的血液水平的1.4倍。因此，在試驗(yàn)性缺乏膽汁的動(dòng)物中，用DIMEB可以促進(jìn)脂肪酸的吸收。
表Ⅺ10毫升缺乏膽汁的大白鼠血液中測得的放射性，以投入總放射性的百分?jǐn)?shù)表示(分別用12.8毫克3H-硬脂酸或用14.7毫克3H-硬脂酸加50毫克DIMEB的2毫升蒸餾水溶液處理)時(shí)間3H-硬脂酸3H-硬脂酸+DIMEB(小時(shí)) 1 2 3
X4 5 6
X1 0.59 0.82 0.78 0.73 0.86 3.45 1.61 1.972 0.68 1.06 1.06 0.93 1.05 3.25 2.56 2.293 0.77 1.19 1.16 1.04 1.14 3.22 2.39 2.254 0.84 1.32 1.30 1.15 1.19 3.06 2.28 2.18
5 0.92 - 1.50 1.21 1.24 3.08 2.27 2.206 0.93 1.50 1.51 1.31 1.25 2.91 2.56 2.247 0.96 1.68 1.64 1.43 1.33 3.03 2.67 2.348 1.10 1.65 1.67 1.47 1.37 3.13 2.58 2.3610 1.10 1.84 1.57 1.50 1.29 3.26 2.67 2.4124 2.44 2.60 2.09 2.38 1.60 4.56 4.00 3.39實(shí)例11對缺乏膽汁的大白鼠投入3H-硬脂酸，同時(shí)口服DIMEB的吸收作用的研究。
大白鼠結(jié)扎膽小管之后，在缺乏膽汁的情況下，進(jìn)行了用DIMEB代替膽汁的研究。
動(dòng)物饑餓24小時(shí)后，在戊巴比妥麻醉下，給動(dòng)物(平均體重為150克的CFY雌性大白鼠)施行結(jié)扎膽小管。使動(dòng)物饑餓過夜后研究在第48小時(shí)的吸收作用。在檢查的過程中，仍使動(dòng)物饑餓，只是任意供水。一組(有4只動(dòng)物)接受22.2毫克3H-硬脂酸(放射性比度為92.5千貝克勒爾/毫克)，而另一組(有4只動(dòng)物)給予23.5毫克3H-硬脂酸和60毫克DIMEB的2毫升蒸餾水溶液。上述物質(zhì)用超聲波懸浮在蒸餾水中。然后，在不同的時(shí)間間隔，用液體閃爍放射法測定血液的放射性水平(表Ⅻ)。
二組動(dòng)物的血液水平具有顯著的區(qū)別。用3H-硬脂酸和DIMEB處理的動(dòng)物血液放射性水平為只用3H-硬脂酸處理的動(dòng)物組的4.4倍，然后，差異逐步減小，并且在第24小時(shí)，前者的放射性水平僅為后者的2倍。
因此，在試驗(yàn)性缺乏膽汁的動(dòng)物中，用DIMEB可以促進(jìn)脂肪酸的吸收。
權(quán)利要求
1.制備促進(jìn)脂肪消化和吸收的藥物組合物的方法，其特征在于該方法包括應(yīng)用輔助劑和/或添加劑將部分甲基化的β-環(huán)糊精調(diào)配到藥物組合物中，這些輔助劑和/或添加劑在制藥工業(yè)中已普遍應(yīng)用。
2.按照權(quán)利1所述的方法，其特征在于該方法包括用5～95%量的部分甲基化的β-環(huán)糊精。
3.按照權(quán)利1所述的方法，其特征在于該方法是將藥物組合物配制成片劑、糖丸劑、膠囊劑或糖漿劑。
4.按照權(quán)利1所述的方法所制得的促進(jìn)脂肪消化和吸收的藥物組合物，該組合物包括部分甲基化的β-環(huán)糊精和藥學(xué)上可以接受的輔助劑和/或添加劑。
5.按照權(quán)利4所述的藥物組合物，該組合物含有5～95%部分甲基化的β-環(huán)糊精和95～5%藥學(xué)上可以接受的輔助劑或添加劑。
6.按照權(quán)利4所述的藥物組合物，該組合物含有膽汁酸和/或痙藥和/或滅菌藥作為添加劑。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于促進(jìn)脂肪消化和吸收的藥物組合物，該組合物包括部分甲基化的β-環(huán)糊精和藥學(xué)上可以接受的輔助劑和/或添加劑。
文檔編號A61P3/06GK86100624SQ86100624
公開日1986年10月1日 申請日期1986年1月9日
發(fā)明者約塞夫·塞特利, 拉約斯·森特, 卡塔林·卡洛伊, 吉諾·馬頓, 安德里亞·格洛茨 申請人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan