本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及synaptotagmin7作為靶點在治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、心臟對應(yīng)激反應(yīng)的短期優(yōu)勢從長遠(yuǎn)來看可能是有害的，保護(hù)和修復(fù)心臟功能的同時造成心肌損傷。當(dāng)身體和精神壓力等應(yīng)激源長時間作用于機體時，下丘腦-垂體-腎上腺(hpa)軸迅速被激活，釋放應(yīng)激激素，如人類的皮質(zhì)醇和嚙齒動物的皮質(zhì)酮。多項病例對照研究和臨床數(shù)據(jù)表明，高強度應(yīng)激負(fù)荷會對心肌造成嚴(yán)重創(chuàng)傷。暴露于冷應(yīng)激小鼠血液中的皮質(zhì)酮水平維持在高水平，并伴有心臟功能障礙和線粒體損傷。此外，應(yīng)激會促進(jìn)大鼠左心室肥厚、纖維化，導(dǎo)致心室舒張功能障礙，并伴有巨噬細(xì)胞浸潤和促炎因子表達(dá)。然而，關(guān)于其分子調(diào)控機制和治療手段的報道及其罕見，特別是在程序性細(xì)胞死亡壞死性凋亡方面。壞死性凋亡，也稱為程序性壞死，是一種不依賴半胱天冬酶的細(xì)胞死亡形式，受到嚴(yán)格調(diào)控。受體相互作用蛋白激酶1(rip1)和rip3是死亡受體依賴性途徑中的關(guān)鍵分子，調(diào)節(jié)壞死性凋亡的發(fā)生和進(jìn)展。

2、據(jù)報道，rip1和rip3直接調(diào)節(jié)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mptp)的開放并參與mptp依賴性途徑。mptp是一種跨越線粒體內(nèi)膜和外膜的超分子實體，mptp持續(xù)開放，允許細(xì)胞質(zhì)中的水和溶質(zhì)滲透進(jìn)入線粒體基質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞器腫脹、線粒體膜電位喪失、線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。應(yīng)激介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生壞死性凋亡的報道引起了相當(dāng)大的關(guān)注，然而，其在心肌損傷中的精確靶點和調(diào)節(jié)機制卻鮮有報道。

3、synaptotagmin7(syt7)是一種在全身多種細(xì)胞類型中表達(dá)的高親和力鈣離子感受器，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的異步釋放。syt7最初是在神經(jīng)元細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，參與神經(jīng)系統(tǒng)中的囊泡融合和胞吐作用，并與雙相情感障礙和認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制相關(guān)。此外，在非神經(jīng)元細(xì)胞中，syt7還參與多種疾病的生理病理過程。syt7已被證明通過抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，在非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺癌的發(fā)病機制中發(fā)揮癌基因的作用。

4、之前的研究表明，syt7在血管緊張素ii誘導(dǎo)的小鼠心臟和心肌細(xì)胞中顯著上調(diào)。syt7敲除小鼠表現(xiàn)出心肌肥大和心肌纖維化減弱、心臟功能改善和收縮壓恢復(fù)。在心肌肥大這一病理性心臟疾病模型中，發(fā)現(xiàn)microrna-93通過靶向syt7自噬途徑保護(hù)心臟免受血管緊張素ii誘導(dǎo)的肥大。然而，syt7是否是應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷中的關(guān)鍵靶點和調(diào)節(jié)因子，特別是參與壞死性凋亡這一程序性細(xì)胞死亡方式，仍未有相關(guān)報道。

5、綜上，由于心肌損傷中的精確靶點和調(diào)節(jié)機制鮮有報道，本發(fā)明揭示了一種新的心肌損傷的藥物靶點syt7和一種新的由syt7-p53-bak-mptp組成的調(diào)控軸?？傊?，本發(fā)明為制備應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷的藥物研發(fā)提供了新見解、新靶點、新治療。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對上述問題提供了syt7作為藥物靶點在應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷中的作用機制以及治療手段。syt7作為靶點，通過調(diào)控p53-bak-mptp信號通路介導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡促進(jìn)心肌損傷，敲低syt7的腺病毒治療可改善應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷。本發(fā)明可為應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷的預(yù)防和制備藥物以及提供相關(guān)的治療方法提供新的科學(xué)視角和藥物靶點。

2、為達(dá)到上述目的本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：

3、針對現(xiàn)有治療應(yīng)激相關(guān)性心肌損傷的藥物或手段的不足，本發(fā)明提供syt7基因作為心肌損傷治療的藥物靶點，應(yīng)用于治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷。

4、本發(fā)明提供了synaptotagmin7作為藥物靶點在制備或篩選用于治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷藥物中的應(yīng)用。

5、進(jìn)一步，所述藥物敲低synaptotagmin7后抑制p53-bak-mptp信號通路，進(jìn)而減緩心肌細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡，抑制心室重構(gòu)和心肌損傷。

6、本發(fā)明提供了一種敲低synaptotagmin7的腺病毒試劑在制備用于治療心肌損傷藥物中的應(yīng)用。

7、進(jìn)一步，所述腺病毒試劑敲低synaptotagmin7后抑制p53-bak-mptp信號通路。

8、本發(fā)明提供了一種治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷藥物，包括敲低synaptotagmin7的腺病毒試劑。

9、進(jìn)一步，還包括醫(yī)學(xué)上可接受的緩沖液、載體或賦形劑。

10、與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

11、本發(fā)明首次將syt7作為藥物靶點用于研究和治療應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷。首次明確敲低syt7通過抑制p53-bak-mptp信號通路抑制壞死性凋亡的發(fā)生，進(jìn)而抑制心肌損傷和心室重構(gòu)。首次進(jìn)行敲低syt7腺病毒治療應(yīng)激相關(guān)性心肌損傷，并表明敲低syt7腺病毒治療對應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷有極大的改善作用。

12、本發(fā)明首次指出syt7是一種促進(jìn)應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷的調(diào)節(jié)因子。syt7在小鼠心臟和心肌細(xì)胞中響應(yīng)皮質(zhì)酮的刺激而被上調(diào)。與野生型小鼠應(yīng)激后相比，syt7敲除小鼠表現(xiàn)出心肌空泡變性減弱以及心功能改善。首次提出壞死性凋亡這一程序性細(xì)胞死亡介導(dǎo)應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷，并首次指出是syt7這一藥物靶點參與到p53-bak-mptp信號中調(diào)控壞死性凋亡，這也為壞死性凋亡信號通路的完善提供了一個新的調(diào)節(jié)因子。

13、本發(fā)明首次將下調(diào)syt7表達(dá)的腺病毒原位注射到被皮質(zhì)酮損傷后的心臟中，然后分析syt7敲低腺病毒的治療效果，在這些小鼠中觀察到的心肌損傷減輕和心臟功能改善。

技術(shù)特征：

1.synaptotagmin7作為藥物靶點在制備或篩選用于治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物敲低synaptotagmin7后抑制p53-bak-mptp信號通路。

3.一種敲低synaptotagmin7的腺病毒試劑在制備用于治療心肌損傷藥物中的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腺病毒試劑敲低synaptotagmin7后抑制p53-bak-mptp信號通路。

5.一種治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷藥物，其特征在于，包括敲低synaptotagmin7的腺病毒試劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷藥物，其特征在于，還包括醫(yī)學(xué)上可接受的緩沖液、載體或賦形劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及Synaptotagmin7作為靶點在治療應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷中的應(yīng)用。針對現(xiàn)有治療應(yīng)激相關(guān)性心肌損傷的藥物或手段的不足，本發(fā)明提供了Syt7作為藥物靶點在應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷中的作用機制以及治療手段。Syt7作為藥物靶點，通過調(diào)控p53?Bak?mPTP信號通路介導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡促進(jìn)心肌損傷，敲低Syt7的腺病毒治療可改善應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷。本發(fā)明可為應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷的預(yù)防、藥物制備以及治療方法提供新的科學(xué)視角和靶點。

技術(shù)研發(fā)人員：李佳蕾,孫騰,曹濟民,韓瑜,王霜,李雨涵,劉金紅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山西醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21