本發(fā)明涉及l(fā)ag-3蛋白或其衍生物用于治療癌癥的用途。
背景技術:
1、在過去的十年中,pd-1和ctla-4免疫檢查點抑制劑諸如opdivo(納武單抗)、keytruda(帕博利珠單抗)和yervoy(伊匹單抗)已經(jīng)成為許多形式的癌癥的標準護理療法,然而不幸的是,許多患者仍然對這些現(xiàn)代藥物沒有反應。為了改善患者的結果,已經(jīng)進行了大量的工作來研究其他免疫檢查點,諸如lag-3、tim-3、vista、cd47、ido和tigit。特別是lag-3已經(jīng)成為有希望的檢測點,許多公司正在開發(fā)針對該檢測點的新抑制劑。與目前批準的pd-1和ctla-4抑制劑一樣,lag-3抑制劑的目的是阻斷免疫系統(tǒng)的下調,即解除身體免疫過程的抑制。還開展了大量工作來探索pd-1和ctla-4免疫檢查點抑制劑與其他已批準或實驗性療法的聯(lián)合。正在研究的另一種主動免疫療法是抗原呈遞細胞(apc)激活劑。apc激活劑通過mhc?ii類分子與抗原呈遞細胞諸如樹突細胞、單核細胞和巨噬細胞結合。這激活了apc,使它們成為專職性抗原呈遞細胞,從而將抗原呈遞至適應性免疫系統(tǒng)。這引起cd4+(輔助)和cd8+(細胞毒性)t細胞的活化和增殖。因此,apc激活劑的目的是讓身體免疫系統(tǒng)“加速前進”。
2、eftilagimod?alpha(imp321或efti)是lag-3的可溶性二聚體重組形式,是臨床開發(fā)中的首創(chuàng)apc激活劑。通過mhc?ii類分子刺激樹突細胞和其他apc,imp321誘導了強大的抗癌t細胞反應。在wo?2009/044273中描述了imp321,其還描述了imp321單獨以及與化療劑聯(lián)合用于治療癌癥的用途。本領域仍然需要改善癌癥療法和治療方案,從而為患者帶來更好的結果。對于用現(xiàn)有藥物進行治療的患者預后很差的癌癥來說尤其如此。
3、轉移性乳腺癌(mbc)無論是作為新的乳腺癌診斷還是作為早期疾病治療之后的復發(fā)是重大的治療性挑戰(zhàn)。mbc治療的目的主要是控制疾病和減輕癥狀,使副作用最小化。
4、內(nèi)分泌療法(et)與cdk4/6抑制劑、其他靶向療法聯(lián)合或單獨使用仍然是管理激素受體陽性(hr+)、her2-陰性/低表達的mbc中的主要方法。然而,產(chǎn)生et耐藥性的可能性很高。在將cdk4/6抑制劑引入治療領域之前,et耐藥性患者通常接受單藥化療,其中總生存期(os)中位值為約24個月。在以et為基礎的治療中加入cdk4/6抑制劑減少了隨后化療的os,os中位值減少至約12-18個月。對基于內(nèi)分泌的療法有抗性且有資格進行化療的hr+her2-陰性/低表達的mbc患者中,有很高的未滿足的醫(yī)療需求。
5、轉移性三陰性乳腺癌(tnbc)是一種預后差的侵襲性疾病。這種類型的乳腺癌的特征是缺乏雌激素受體(er)、孕激素受體(pr)和her2的表達,并且存在高組織學分級和有絲分裂率。療法的選擇主要取決于pd-l1的表達。對于pd-l1陽性腫瘤患者(約占所有三陰性乳腺癌患者的40%),建議抗pd-1加化療。否則,化療仍然是主要的全身性治療,國際指南支持使用單藥紫杉烷(有或沒有貝伐單抗)或蒽環(huán)類藥物作為一線療法,os中位值長達18個月。考慮到單獨化療(os中位值在15個月至18個月之間)或聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(ici;21個月至25個月)對于pd-l1陽性腫瘤的次優(yōu)結果,這些患者的醫(yī)療需求很大程度上未得到滿足。
技術實現(xiàn)思路
1、在一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善具有低單核細胞計數(shù)的受試者的癌癥。
2、在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善具有低單核細胞計數(shù)的受試者的癌癥的藥物中的用途。
3、在又另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物用于預防、治療或改善具有低單核細胞計數(shù)的受試者的癌癥的用途。
4、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善具有低單核細胞計數(shù)的受試者的癌癥的方法,該方法包括向需要這類預防、治療或改善的受試者施用能夠與mhcii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物。
5、在一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善受試者的luminal?b乳腺癌。
6、在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善受試者的luminal?b乳腺癌的藥物中的用途。
7、在又另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物用于預防、治療或改善受試者的luminal?b乳腺癌的用途。
8、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善luminal?b乳腺癌的方法,該方法包括向需要這類預防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物。
9、在一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善年齡小于約85歲的受試者的癌癥。
10、在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善年齡小于約85歲受試者的癌癥的藥物中的用途。
11、在又另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物用于預防、治療或改善年齡小于約85歲的受試者的癌癥的用途。
12、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善年齡小于約85歲的受試者的癌癥的方法,該方法包括向需要這類預防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物。
13、在一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過的受試者的癌癥。
14、在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過的受試者的癌癥的藥物中的用途。
15、在又另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物用于預防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過的受試者的癌癥的用途。
16、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過的受試者的癌癥的方法,該方法包括向需要這類預防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物。
17、在一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥。
18、在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥的藥物中的用途。
19、在又另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物用于預防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥的用途。
20、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥的方法,該方法包括向需要這類預防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物。
21、在一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細胞與淋巴細胞比率的受試者的癌癥。
22、在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細胞與淋巴細胞比率的受試者的癌癥的藥物中的用途。
23、在又另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物用于預防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細胞與淋巴細胞比率的受試者的癌癥的用途。
24、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細胞與淋巴細胞比率的受試者的癌癥的方法,該方法包括向需要這類預防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物。
25、在一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥。
26、在另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥的藥物中的用途。
27、在又另一個實施方案中,本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物用于預防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥的用途。
28、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥的方法,該方法包括向需要這類預防、治療或改善的受試者施用能夠與mhcii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物。
29、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善受試者的癌癥,其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于200mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當量的劑量施用給受試者。
30、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善受試者的癌癥,其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于120mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當量的劑量施用給受試者。
31、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途,其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于200mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當量的劑量施用給受試者。
32、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途,其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于120mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當量的劑量施用給受試者。
33、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善受試者的癌癥的方法,該方法包括將能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物以大于30mg至小于200mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當量的劑量施用給受試者。
34、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善受試者的癌癥的方法,該方法包括將能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物以大于30mg至小于120mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當量的劑量施用給受試者。
35、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善受試者的癌癥,其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物與化療劑在同一天施用給受試者。
36、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途,其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物與化療劑在同一天施用給受試者。
37、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善受試者的癌癥的方法,該方法包括將能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物與化療劑在同一天施用給受試者。
38、任選地,lag-3蛋白或衍生物在四周周期的第1天和第15天施用給受試者,并且化療劑在四周周期的第1天、第8天和第15天施用給受試者,任選地其中,該四周周期重復四至八個周期,優(yōu)選六個周期。
39、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善受試者的癌癥,其中在已經(jīng)將一個或多個劑量的lag-3蛋白或衍生物在一個或多個劑量化療劑之前、同時或之后施用給受試者之后,在沒有化療劑的情況下,將lag-3蛋白或衍生物施用給受試者一次或多次。
40、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途,其中在已經(jīng)將一個或多個劑量的lag-3蛋白或衍生物在一個或多個劑量化療劑之前、同時或之后施用給受試者之后,在沒有化療劑的情況下,將lag-3蛋白或衍生物施用給受試者一次或多次。
41、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善受試者的癌癥的方法,該方法包括在已經(jīng)將一個或多個劑量的lag-3蛋白或衍生物在一個或多個劑量化療劑之前、同時或之后施用給受試者之后,在沒有化療劑的情況下,將能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物施用給受試者一次或多次。
42、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其用于預防、治療或改善受試者的轉移性乳腺癌,其中受試者是激素受體陽性、her2-陰性/低表達(hr+/her2-陰性/低表達)的轉移性乳腺癌患者、或者轉移性三陰性乳腺癌(tnbc)患者。
43、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預防、治療或改善受試者的轉移性乳腺癌的藥物中的用途,其中受試者是激素受體陽性、her2-陰性/低表達(hr+/her2-陰性/低表達)的轉移性乳腺癌患者、或者轉移性三陰性乳腺癌(tnbc)患者。
44、在另一個實施方案中,本發(fā)明提供了用于預防、治療或改善受試者的轉移性乳腺癌的方法,該方法包括向受試者施用能夠與mhc?ii類分子結合的lag-3蛋白或其衍生物,其中受試者是激素受體陽性、her2-陰性/低表達(hr+/her2-陰性/低表達)的轉移性乳腺癌患者、或者轉移性三陰性乳腺癌(tnbc)患者。