本發(fā)明屬于組織修復材料及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種力學性能穩(wěn)定的薄層復合組織修復材料及其制備方法。

背景技術(shù)：

生物材料在軟組織修復領(lǐng)域近十年來應用廣泛，與合成材料的長期慢性炎癥刺激和細菌定植的易感性及由此而導致的慢性感染相比，生物材料植入體內(nèi)后可誘導機體內(nèi)源性再生，具備完全可降解、耐受感染和的優(yōu)點。但臨床應用仍存在爭議，其中之一就是細胞外基質(zhì)材料為原料制備的產(chǎn)品體內(nèi)降解時間較快，不能與組織尚未完全重塑，新生組織力學強度遠低于原始組織，導致復發(fā)、修復效果較差。

因此，為延緩材料降解、提高材料植入后的遠期力學強度，研究者考慮引入交聯(lián)、不降解或慢降解成分。

交聯(lián)后的膠原蛋白三維螺旋支架發(fā)生較為頑固的粘結(jié)，以此移植早期宿主細胞的浸潤并穩(wěn)定膠原酶對支架的降解，從而增強支架的強度和持久性。交聯(lián)后的生物材料爆破張力增強，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、降解受到抑制，可將延長材料完整性達9-12個月，但是會出現(xiàn)慢性異物反應。如果加工時對交聯(lián)過程控制不當，則可導致材料的三維結(jié)構(gòu)孔隙縮小，利于細菌定植而限制宿主巨噬細胞、纖維細胞、血管和膠原纖維對材料的浸潤，使修復過程中纖維性包膜的產(chǎn)生遠勝于對組織的重塑，從而導致感染的發(fā)生。

引入不降解和慢降解成分的進展如下：cn201664349u公開了一種新型復合疝和體壁修補片。該補片是由高分子材料網(wǎng)片、生物衍生材料、醫(yī)用粘合劑粘合高分子網(wǎng)片和生物衍生材料組成。這種復合疝修補片可有效隔離腹腔內(nèi)臟器與合成網(wǎng)片的直接接觸，輕量網(wǎng)片可以在遠期起到修復區(qū)“鋼筋”作用，優(yōu)化復合網(wǎng)片的整體抗拉性能，顯著降低疝發(fā)生率并提升操作手感。cn102698318a公開了一種生物材料復合補片。該補片由人工合成材料作為基層、細胞外基質(zhì)/脫細胞組織基質(zhì)材料生物補片或人工合成生物材料或其余人工合成可降解材料的合成材料補片作為附加層構(gòu)成。用醫(yī)用縫合線或醫(yī)用膠或其他方法將基層和附加層制成一體。該補片基本原理、結(jié)構(gòu)與cn201664349u相同。但上述二種復合疝補片高分子材料網(wǎng)片覆蓋于脫細胞基質(zhì)表面，植入后直接與機體組織接觸，改變了脫細胞基質(zhì)的宿主-材料接觸區(qū)免疫反應類型(m2型巨噬細胞浸潤為主→m1型巨噬細胞浸潤為主)；且由于生物材料大多數(shù)是應用于帶有污染的損傷表面，而高分子材料為細菌良好的黏附載體，細菌粘于其上后即可產(chǎn)生使其免受宿主免疫防御機制和抗生素作用的生物被膜，從而得以在局部長期生長繁殖并可導致傷口的慢性感染。cn105664257a公開了一種修復區(qū)穩(wěn)固的復合軟組織修復材料。該補片是以合成材料或交聯(lián)材料作為中央力學加強層，以非交聯(lián)膜狀脫細胞基質(zhì)作為上下表層，綜合了組織誘導再生支架和不可吸收或慢吸收補片的優(yōu)點，包括組織相容性高、可直接接觸臟器、耐受感染、修復區(qū)力學穩(wěn)定等。但這種復合軟組織修復材料力學加強層為編織結(jié)構(gòu)，纖維表面光滑且編織結(jié)處存在空腔，與上下表層間不能完全貼合，容易導致細菌定植，引起感染。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種力學性能穩(wěn)定的薄層復合組織修復材料及其制備方法，由一種或多種非織造材料或多孔合成膜作為力學穩(wěn)定層，以三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膜片材料如細胞外基質(zhì)作為上下表層；所述三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膜片材料完全包覆力學穩(wěn)定層，無穩(wěn)定層暴露。本發(fā)明可在未明顯提高復合組織修復材料整體厚度前提下顯著提升三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膜片材料的力學強度，長期力學穩(wěn)定，無死腔，細菌無定植空間，生物安全性良好，臨床應用前景廣闊。

本發(fā)明的一種力學性能穩(wěn)定的薄層復合組織修復材料，其特征在于：所述復合材料由非織造材料或多孔合成膜作為力學穩(wěn)定層，以三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膜片材料作為上下表層復合而成。力學穩(wěn)定層由上下表層完全包覆，無力學穩(wěn)定層暴露，力學穩(wěn)定層邊緣距離整體材料邊緣2～15mm。

所述力學穩(wěn)定層的拉伸強度為1～100n/cm，頂破強度為10～500psi。

所述非織造材料：由聚酯、聚丙烯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚丙烯腈、聚四氟乙烯中的一種或幾種，通過靜電紡絲或粘結(jié)工藝制備而成的片狀材料。

所述非織造材料的質(zhì)量為5～40g/m²，孔隙率為50％～95％。

所述多孔合成膜：由聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯中的一種或多種制成，膜厚度為0.01～1mm。多孔合成膜具備貫穿膜的孔，所述孔直徑/長/寬大于0.5cm、孔間距最小處大于1mm，形狀不限。

所述多孔合成膜的上下表面選擇性的經(jīng)過磨毛處理制成粗糙表面。

所述三維網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)膜片材料，其生物相容性良好，成分包括細胞外基質(zhì)、膠原蛋白、纖維蛋白、殼聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、明膠、p4hb、蠶絲蛋白、聚乳酸、聚羥基乙酸中的一種或幾種，優(yōu)選細胞外基質(zhì)。

細胞外基質(zhì)：膜片狀細胞外基質(zhì)來源于人或哺乳動物的空腔臟器粘膜下層、基底膜、真皮、心包、腹膜、胸膜或羊膜。

所述上下表層與力學穩(wěn)定層的質(zhì)量比為1:1～20：1。

本發(fā)明的一種力學性能穩(wěn)定的薄層復合組織修復材料的制備方法：力學穩(wěn)定層與上下表層通過壓力、粘合劑粘合、縫線縫合方式或其他合理方式中的一種或多種固定。

有益效果

(1)力學穩(wěn)定時間長，延長材料整體降解時間：復合材料植入體內(nèi)后，伴隨組織相容性良好表層的降解，組織快速長入，力學穩(wěn)定層在這個過程中可以持續(xù)提供修復區(qū)所需的力學強度，確保修復區(qū)平穩(wěn)的完成張力傳遞。

(2)不提高材料整體厚度，耐受感染，無空腔或間隙：材料外表面由耐受感染的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)材料如細胞外基質(zhì)包裹；非織造材料制成的力學穩(wěn)定層的毛絨表面易于與上下表層緊密、無縫隙結(jié)合，而多孔合成薄膜制成的力學穩(wěn)定層中細胞外基質(zhì)可通過薄膜上的孔洞接觸、并產(chǎn)生經(jīng)過粘合劑或真空層壓的作用后產(chǎn)生共價鍵連接，且薄膜極薄，避免因編織結(jié)造成的死腔。因此在材料整體性好、厚度不提高的前提下、水化或植入體內(nèi)后不分層，無空腔縫隙，細菌無定植空間，不易發(fā)生材料因素的術(shù)后感染。

(3)生物相容性良好：材料外表面均為生物相容性良好的生物材料，無合成纖維暴露，能直接接觸臟器，粘連輕，組織反應輕微。

(4)非織造材料仿細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計/合成薄膜輕量多孔，利于細胞滲透和生長：非織造材料是一種由定向或隨機排列的纖維通過摩擦、抱合或粘合而相互結(jié)合制成的片狀物、纖網(wǎng)或絮墊，具備透氣、柔韌、質(zhì)輕、可降解、無毒無刺激性、價格低廉的特點，擁有良好的手感和縫合性能、愈合性能(即組織能迅速生長)、力學和化學穩(wěn)定性(即良好的拉伸強度和抗斷裂破損性能)，已應用于制作人工血管、人工食管、人工心臟瓣膜、人工韌帶等組織工程支架。非織造材料可擁有可達90％的孔隙率，且孔隙大小可控，進行模仿細胞外基質(zhì)三維超微結(jié)構(gòu)的孔隙設(shè)計后將十分利于細胞長入、沉積和生長，達到與表層相近的相容性和組織長入特性。

(5)操作手感改良，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定：由于非織造材料無經(jīng)緯線，且合成薄膜整體性良好，經(jīng)術(shù)者任意剪裁后不會脫散，力學穩(wěn)定層可提高材料的彈性和柔韌性，避免材料水化后柔軟，難以縫合固定的問題。

附圖說明

圖1為實施例1的結(jié)構(gòu)示意圖，其中1為細胞外基質(zhì)生物材料的上下表層2為靜電紡絲布制備的力學穩(wěn)定層。

圖2為實施例2的結(jié)構(gòu)示意圖，其中1為細胞外基質(zhì)生物材料的上下表層2為聚丙烯薄膜制備的力學穩(wěn)定層。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。

實施例1

以abraham法制備豬小腸粘膜下層細胞外基質(zhì)(sis)，將單片膜片狀sis按照層間錯位的方式拼接為較大面積片層，平鋪三層，以醫(yī)用粘合劑粘合為一體，為上下表層?？紫堵蕿?0％，平均孔徑大小為10μm，質(zhì)量為30g/m²的靜電紡絲布。如圖1將上下表層(1)和靜電紡絲布(2)依次放置，上下表層與靜電紡絲布的質(zhì)量比為10:1。以醫(yī)用粘合劑將三者粘合，再以一定壓力壓為一體。

實施例2

將單片膜狀sis按照層間錯位的方式拼接為較大面積片層，平鋪三層，以醫(yī)用粘合劑粘合為一體，為上下表層。方形孔長1cm，孔間距1mm，質(zhì)量為30g/m²的磨毛聚丙烯薄膜。如圖2將上下表層(1)和薄膜(2)依次放置，上下表層與薄膜的質(zhì)量比為10:1。以醫(yī)用粘合劑將三者粘合，再以一定壓力壓為一體。

實施例3

根據(jù)國家標準gb/t528-2009，取實施例1、實施例2各5個樣品制作成5cm×1cm啞鈴狀，用材料力學試驗機固定樣品兩端，以10mm/min速度拉伸，測算材料抗張強度分別為63±7n/cm，54±5n/cm。

構(gòu)建犬腹直肌部分層次缺損伴局部高壓(腹直肌后鞘與修復材料間添加水囊)動物模型，缺損面積為10×5cm²，將復合生物補片裁剪至一定大小進行修復，術(shù)后逐月水囊內(nèi)注水提高張力至40mmhg，觀察24個月修復區(qū)無腹壁膨出；術(shù)后24月取出修復區(qū)組織，測定力學強度。測算實施例1、2材料的抗張強度分別為42±10n/cm，40±8n/cm，術(shù)后感染發(fā)生率分別為5％和0％。