本發(fā)明涉及獸藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種含甲氧芐啶的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)：

甲氧芐啶(trimethoprim)，又名甲氧芐胺嘧啶、三甲氧芐胺嘧啶，抗菌譜廣，對多種革蘭氏陽性菌及陰性菌均有抗菌作用，其中較敏感的有溶血性鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌、巴氏桿菌和沙門氏菌等。甲氧芐啶單用易產(chǎn)生耐藥性，合用可增強(qiáng)磺胺藥和多種抗生素的療效，被稱為抗菌增效劑。甲氧芐啶與磺胺類合用時，可從兩個不同環(huán)節(jié)同時阻斷葉酸代謝而起雙重阻斷作用，合用時抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)百倍，甚至使抑菌作用變?yōu)闅⒕饔谩?/p>

在規(guī)?；B(yǎng)殖背景下，飲水給藥是畜禽群體給藥最常用的一種途徑。飲水給藥簡便、省時省力、可以降低或者避免畜禽應(yīng)激。尤其是高燒畜禽，經(jīng)常出現(xiàn)食欲廢絕，難以通過混飼等口服方式給藥；高燒畜禽一般出現(xiàn)渴飲的生理要求，飲水量增大，因此飲水給藥成為適合高燒畜禽用藥的優(yōu)選途徑。但是，甲氧芐啶在水中幾乎不溶，不能與磺胺鹽復(fù)方通過飲水給藥方式使用，嚴(yán)重制約了其在養(yǎng)殖生產(chǎn)上的應(yīng)用。甲氧芐啶有乳酸鹽形式，但是乳酸甲氧芐啶與磺胺鹽復(fù)方，在水中溶解時會出現(xiàn)酸堿變化，析出渾濁，不能通過飲水方式給藥。

常規(guī)甲氧芐啶產(chǎn)品和及其乳酸制劑，難以解決與磺胺鹽合用的水溶性問題，在水中易沉淀，易堵塞飲水系統(tǒng)，造成藥物浪費(fèi)，動物吸收及生物利用度很低，且容易造成藥物殘留，并誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生，嚴(yán)重制約了復(fù)方磺胺類藥物在畜禽疾病預(yù)防和治療上的應(yīng)用。

fibrolase是一種由203個氨基酸殘基組成的酶活性多肽(具體地說，是一種金屬蛋白酶)，該酶最初是由南方銅頭蛇(southerncopperheadsnake)的毒液純化分離的；1986年9月9日授予的美國專利第4,610,879號(markland等)；和guan等，archivesofbiochemistryandbiophysics，第289卷，第2期，第197-207頁(1991)。此酶顯示出直接的纖維蛋白溶解活性、而極少或沒有出血活性。它溶解或者由纖維蛋白原構(gòu)成的血凝塊或者由全血構(gòu)成的血凝塊。也已經(jīng)測定了fibrolase的氨基酸序列，也有關(guān)于其酵母重組生產(chǎn)方法的描述和其在體內(nèi)治療血栓形成性病癥的應(yīng)用；randolph等，proteinscience，cambridgeuniversitypress(1992)，第590-600頁，和于1989年7月12日公布的歐洲專利申請第0323722號(valenzuela等)。

纖維蛋白溶解活性多肽具有潛在的工業(yè)用途，將其用于含甲氧芐啶的固體分散體中能夠改善分散劑整體的水溶性，是本公開中新的嘗試。雖然纖維蛋白溶解活性多肽對于促進(jìn)甲氧芐啶的水溶性原理還不清晰，本發(fā)明人認(rèn)為胃纖維蛋白溶解活性多肽對于獸類健康起到一定的作用，并且能夠?qū)籽跗S啶和其他成分的復(fù)配起到一定的協(xié)同作用，且不影響該成分本身具有的功能，該原理正在通過更多的試驗(yàn)進(jìn)行闡明。

為了更好的推廣甲氧芐啶在養(yǎng)殖生產(chǎn)中的應(yīng)用，充分發(fā)揮甲氧芐啶和磺胺鹽的協(xié)同增效作用，本發(fā)明通過固體分散體的制劑工藝，改善甲氧芐啶的水溶性，尋找合適的組分配伍和恰當(dāng)?shù)母鹘M分比例，研究生產(chǎn)工藝簡單的甲氧芐啶固體分散體成為本領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有甲氧芐啶產(chǎn)品的缺陷和技術(shù)不足，提供一種甲氧芐啶固體分散體，親水性極強(qiáng)，尤其是在堿性環(huán)境下水溶效果好，可與磺胺鹽復(fù)方通過飲水方式給藥，水溶液澄清不沉淀，不堵塞飲水系統(tǒng)。

本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是尋找合適的組分配伍和恰當(dāng)?shù)母鹘M分比例，提供所述甲氧芐啶固體分散體的制備方法，簡單易行，成本較低。

本發(fā)明還有一個目的是提供所述甲氧芐啶固體分散體在復(fù)方磺胺可溶性粉的應(yīng)用，充分發(fā)揮甲氧芐啶和磺胺鹽的協(xié)同增效作用。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種含甲氧芐啶的固體分散體，按下列組分配比：

所述纖維蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示；

所述高分子材料為聚丙烯酸樹脂eudragitl100、聚丙烯酸樹脂eudragits100、聚羧酸酯按等重量比的混合；

所述植物提取物粉是由蘋果粉、黃芪多糖、蘆薈乙?；事毒厶?、芝麻酚、白藜蘆醇組成，按重量組分計(jì)，其中，蘋果粉5-10份、黃芪多糖1-1.3份、蘆薈乙?；事毒厶?.1-0.2份、芝麻酚0.05-0.1份、白藜蘆醇0.01-0.1份。蘋果粉具有促進(jìn)腸道健康，改善口味的作用，黃芪多糖具有增強(qiáng)免疫力額作用，蘆薈乙?；事毒厶蔷哂性鰪?qiáng)免疫能力、防治癌癥、愈合創(chuàng)傷、抗疾病和抗輻射等作用，芝麻酚件包郵較好的抗氧化作用，白藜蘆醇具有抗炎抗菌降脂增強(qiáng)免疫作用。

進(jìn)一步地，在上述方案中，所述的水溶性載體，包括羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉，它們可單一應(yīng)用，也可聯(lián)合應(yīng)用。

進(jìn)一步地，在上述方案中，所述固相分散輔料按重量組分計(jì)是由以下成分組成：多孔性微粉硅膠16-30份、海藻酸5-15份、藻酸丙二酯10-20份、淀粉乙醇酸鈉11-15份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5-50份、聚維酮k301.8-10份、十二烷基硫酸鈉1-2份、亮氨酸0.02-0.2份。

進(jìn)一步地，在上述方案中，所述植物提取物粉的粉體大小為10-100um。

本發(fā)明同時提供所述含甲氧芐啶的固體分散體的制備方法，步驟如下：

1)按所述組分配比稱取甲氧芐啶、水溶性載體材料、纖維蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，備用；

2)將所述甲氧芐啶、水溶性載體材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料分別用粉碎機(jī)充分粉碎至10-100um；

3)將粉碎后的甲氧芐啶和水溶性載體材料粉體在60-70℃下全部混合，并保溫?cái)嚢?0-30min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為400-800r/min；降溫至50-55℃，加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，保溫?cái)嚢?0-30min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為800-1000r/min；再冷卻至常溫，再加入纖維蛋白溶解活性多肽，剩余部分用無水葡萄糖補(bǔ)足至1000g，充分混合后，200-300r/min攪拌分散10-15分鐘，再球磨均勻，即得。

本發(fā)明還提供了所述甲氧芐啶固體分散體的應(yīng)用，將所述的含甲氧芐啶的固體分散體應(yīng)用于制備復(fù)方磺胺可溶性粉，溶液澄清透明，畜禽飲水給藥，充分發(fā)揮甲氧芐啶和磺胺鹽的協(xié)同增效作用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：

(1)本發(fā)明尋找到合適的載體組分配伍和恰當(dāng)?shù)母鹘M分比例，成功制備得到一種甲氧芐啶固體分散體，水溶效果好，各組分無毒無害價(jià)廉易得，制備方法簡單易行，成本較低，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；

(2)甲氧芐啶固體分散體，親水性極強(qiáng)，尤其是在堿性環(huán)境下水溶效果好，可與磺胺鹽復(fù)方通過飲水方式給藥，水溶液澄清不沉淀，不堵塞飲水系統(tǒng)，藥物利用度高；

(3)甲氧芐啶固體分散體，可應(yīng)用于制備復(fù)方磺胺可溶性粉，避免了采用乳酸甲氧芐啶時與磺胺鹽所產(chǎn)生的酸堿反應(yīng)；

(4)甲氧芐啶固體分散體與磺胺鹽復(fù)方使用時，完全水溶，給藥劑量更加準(zhǔn)確，充分發(fā)揮甲氧芐啶和磺胺鹽的協(xié)同增效作用。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。

實(shí)施例1：制備甲氧芐啶固體分散體，按下列組分配比：

其中，纖維蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示；

所述植物提取物粉是由蘋果粉、黃芪多糖、蘆薈乙?；事毒厶?、芝麻酚、白藜蘆醇組成，植物提取物粉的粉體大小為10um。按重量組分計(jì)，其中，蘋果粉5份、黃芪多糖1份、蘆薈乙?；事毒厶?.1份、芝麻酚0.05份、白藜蘆醇0.01份。蘋果粉具有促進(jìn)腸道健康，改善口味的作用，黃芪多糖具有增強(qiáng)免疫力額作用，蘆薈乙?；事毒厶蔷哂性鰪?qiáng)免疫能力、防治癌癥、愈合創(chuàng)傷、抗疾病和抗輻射等作用，芝麻酚件包郵較好的抗氧化作用，白藜蘆醇具有抗炎抗菌降脂增強(qiáng)免疫作用。

其中，水溶性載體為羧甲基纖維素鈉。固相分散輔料按重量組分計(jì)是由以下成分組成：多孔性微粉硅膠16份、海藻酸5份、藻酸丙二酯10份、淀粉乙醇酸鈉11份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5份、聚維酮k301.8份、十二烷基硫酸鈉1份、亮氨酸0.02份。

制備方法如下：

1)按所述組分配比稱取甲氧芐啶、水溶性載體材料、纖維蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，備用；

2)將所述甲氧芐啶、水溶性載體材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料分別用粉碎機(jī)充分粉碎至10um；

3)將粉碎后的甲氧芐啶和水溶性載體材料粉體在60℃下全部混合，并保溫?cái)嚢?0min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為400r/min；降溫至50℃，加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，保溫?cái)嚢?0min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為800r/min；再冷卻至常溫，再加入纖維蛋白溶解活性多肽，剩余部分用無水葡萄糖補(bǔ)足至1000g，充分混合后，200r/min攪拌分散10分鐘，再球磨均勻，即得。

實(shí)施例2：

制備甲氧芐啶固體分散體，按下列組分配比：

其中，纖維蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示；

所述植物提取物粉是由蘋果粉、黃芪多糖、蘆薈乙?；事毒厶?、芝麻酚、白藜蘆醇組成，植物提取物粉的粉體大小為55um。按重量組分計(jì)，其中，蘋果粉7.5份、黃芪多糖1.15份、蘆薈乙?；事毒厶?.15份、芝麻酚0.075份、白藜蘆醇0.05份。蘋果粉具有促進(jìn)腸道健康，改善口味的作用，黃芪多糖具有增強(qiáng)免疫力額作用，蘆薈乙?；事毒厶蔷哂性鰪?qiáng)免疫能力、防治癌癥、愈合創(chuàng)傷、抗疾病和抗輻射等作用，芝麻酚件包郵較好的抗氧化作用，白藜蘆醇具有抗炎抗菌降脂增強(qiáng)免疫作用。

其中，水溶性載體是十二烷基硫酸鈉。固相分散輔料按重量組分計(jì)是由以下成分組成：多孔性微粉硅膠23份、海藻酸10份、藻酸丙二酯15份、淀粉乙醇酸鈉13份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉27.5份、聚維酮k305.9份、十二烷基硫酸鈉1.5份、亮氨酸0.11份。

制備方法如下：

1)按所述組分配比稱取甲氧芐啶、水溶性載體材料、纖維蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，備用；

2)將所述甲氧芐啶、水溶性載體材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料分別用粉碎機(jī)充分粉碎至55um；

3)將粉碎后的甲氧芐啶和水溶性載體材料粉體在65℃下全部混合，并保溫?cái)嚢?0min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為600r/min；降溫至52.5℃，加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，保溫?cái)嚢?0min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為900r/min；再冷卻至常溫，再加入纖維蛋白溶解活性多肽，剩余部分用無水葡萄糖補(bǔ)足至1000g，充分混合后，250r/min攪拌分散12.5分鐘，再球磨均勻，即得。

實(shí)施例3：

制備甲氧芐啶固體分散體，按下列組分配比：

其中，纖維蛋白溶解活性多肽的序列氨基酸序列如序列表中seqidno.1所示；

所述植物提取物粉是由蘋果粉、黃芪多糖、蘆薈乙?；事毒厶恰⒅ヂ榉?、白藜蘆醇組成，植物提取物粉的粉體大小為100um。按重量組分計(jì)，其中，蘋果粉10份、黃芪多糖1.3份、蘆薈乙?；事毒厶?.2份、芝麻酚0.1份、白藜蘆醇0.1份。蘋果粉具有促進(jìn)腸道健康，改善口味的作用，黃芪多糖具有增強(qiáng)免疫力額作用，蘆薈乙?；事毒厶蔷哂性鰪?qiáng)免疫能力、防治癌癥、愈合創(chuàng)傷、抗疾病和抗輻射等作用，芝麻酚件包郵較好的抗氧化作用，白藜蘆醇具有抗炎抗菌降脂增強(qiáng)免疫作用。

其中，水溶性載體是由羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉按1:2的重量比混合組成。固相分散輔料按重量組分計(jì)是由以下成分組成：多孔性微粉硅膠30份、海藻酸15份、藻酸丙二酯20份、淀粉乙醇酸鈉15份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50份、聚維酮k3010份、十二烷基硫酸鈉2份、亮氨酸0.2份。

制備方法如下：

1)按所述組分配比稱取甲氧芐啶、水溶性載體材料、纖維蛋白溶解活性多肽、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，備用；

2)將所述甲氧芐啶、水溶性載體材料、高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料分別用粉碎機(jī)充分粉碎至100um；

3)將粉碎后的甲氧芐啶和水溶性載體材料粉體在70℃下全部混合，并保溫?cái)嚢?0min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為800r/min；降溫至55℃，加入粉碎后的高分子材料、植物提取物粉、固相分散輔料，保溫?cái)嚢?0min，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為1000r/min；再冷卻至常溫，再加入纖維蛋白溶解活性多肽，剩余部分用無水葡萄糖補(bǔ)足至1000g，充分混合后，300r/min攪拌分散15分鐘，再球磨均勻，即得。

實(shí)施例4：將實(shí)施例1制備的甲氧芐啶固體分散體應(yīng)用于制備復(fù)方磺胺可溶性粉，配方如下：

磺胺氯達(dá)嗪鈉：100g；

甲氧芐啶固體分散體：66.7g；

無水葡萄糖：833.3g。

制備方法是：按所述組分配比稱取磺胺氯達(dá)嗪鈉、30％甲氧芐啶固體分散體、無水葡萄糖，攪拌混合均勻，過100目篩即得。溶液澄清透明，畜禽飲水給藥，充分發(fā)揮甲氧芐啶和磺胺鹽的協(xié)同增效作用。

實(shí)施例5：:將實(shí)施例2制備的甲氧芐啶固體分散體應(yīng)用于制備復(fù)方磺胺可溶性粉，配方如下：

磺胺氯達(dá)嗪鈉：200g；

甲氧芐啶固體分散體：133.3g；

無水葡萄糖：666.7g。

制備方法是：按所述組分配比稱取磺胺氯達(dá)嗪鈉、甲氧芐啶固體分散體、無水葡萄糖，攪拌混合均勻，過100目篩即得。溶液澄清透明，畜禽飲水給藥，充分發(fā)揮甲氧芐啶和磺胺鹽的協(xié)同增效作用。

實(shí)施例6：將實(shí)施例3制備的甲氧芐啶固體分散體應(yīng)用于制備復(fù)方磺胺可溶性粉，配方如下：

磺胺氯達(dá)嗪鈉：150g；

甲氧芐啶固體分散體：166.7g；

無水葡萄糖：683.3g。

制備方法是：按所述組分配比稱取磺胺氯達(dá)嗪鈉、甲氧芐啶固體分散體、無水葡萄糖，攪拌混合均勻，過100目篩即得。溶液澄清透明，畜禽飲水給藥，充分發(fā)揮甲氧芐啶和磺胺鹽的協(xié)同增效作用。

最后應(yīng)該說明的是，以上實(shí)施例只是本發(fā)明的比較優(yōu)選的實(shí)施方式，并不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。

序列表

<110>揭陽市潤達(dá)腸衣有限公司

<120>一種含甲氧芐啶的固體分散體及其制備方法

<141>2017.02.18

<160>198

<210>1

<211>201

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：nat(agkistrodon?contourtrix的fibrolase的類似物)

<400>1

serpheproglnargtyrvalglnleuvalilevalalaasphisarg

151015

metasnthrlystyrasnglyaspserasplysileargglntrpval

202530

hisglnilevalasnthrileasngluiletyrargproleuasnile

354045

glnphethrleuvalglyleugluiletrpserasnglnaspleuile

505560

thrvalthrservalserhisaspthrleualaserpheglyasntrp

65707580

arggluthraspleuleuargargglnarghisaspasnalaglnleu

859095

leuthralaileasppheaspglyaspthrvalglyleualatyrval

100105110

glyglymetcysglnleulyshisserthrglyvalileglnasphis

115120125

seralaileasnleuleuvalalaleuthrmetalahisgluleugly

130135140

hisasnleuglymetasnhisaspglyasnglncyshiscysglyala

145150155160

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165170175

pheseraspcysserlyslysasptyrglnthrpheleuthrvalasn

180185190

asnproglncysileleuasnlyspro

195200