本發(fā)明涉及一種降香粉中藥泡服飲片，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

中藥降香為豆科植物降香檀dalbergiaodoriferat.chen樹干和根的干燥心材。全年均可采收，除去邊材，陰干。降香，辛，溫。歸肝、脾經(jīng)。是《中國藥典》2015年版一部收載的重要常用中藥之一，具有化瘀止血，理氣止痛。用于吐血，衄血，外傷出血，肝郁脅痛，胸痹刺痛，跌撲傷痛，嘔吐腹痛。。用法與用量為9～15g，后下。外用適量，研細(xì)末敷患處。

降香含揮發(fā)油，其化學(xué)成分主要為單萜、倍半萜類；根部及心材含多種黃酮類成分，主要為異黃酮類：刺芒柄花素(formononetin)，鮑迪木醌(bowdichione)，3'-甲氧基大豆素(3'-methoxydaidzein)；屬黃烷酮的有：甘草甙元(liquiritigenin)；屬查耳酮的有：異甘草甙元(isoliquiritigenin)，2'-o-甲基異甘草甙元(2'-o-methylisoliquiritigenin)；屬異黃烷的有：(3r)-驢食草酚[(3r)-vestitol](3r)-環(huán)裂豆醌[(3r)-claussequinone]，5'-甲氧基驢食草酚[(3r)-5'-ethoxyvestitol]，3'，8-二羥基驢食草酚[(3r)-3，8-dihydroxyvestitol]，消旋的微凸劍葉莎酚(mucronulatol)，右旋的劍葉莎屬異黃烷(duartin)，消旋的異劍葉莎屬異黃烷(isoduartin)，降香異黃烯(odoriflavene(；屬異黃烷酮的有：(3r)-2'，3'-7-三羥基-4'-甲氧基異黃烷酮[(3r)-2'，3'，-7-trihydroxy-4'-methoxylsoflavanone〕。還含雙異黃烷類成分：(3r,4r)-反式-2'，3'，7-三羥基-4'-申氧基-4[(3r)-2'，7-二羥基-4'-甲氧基異黃烷-5'-基]異黃烷{(3r,4r)-trans-2'，3'，7-trihydroxy-4'-methoxy-4-[(3r)-2，7-dihydroxy-4-methoxyisoflavan-5'-yl]-isoflavan},(3r，4r)-反式2'，7-二羥基-4'-甲氧基-4-[(3r)-2'，7-二羥基-4'-甲氧基異黃烷-5'-基]異黃烷{(3r,4r)-trans-2'，7-dihydroxy-4'-methoxy-[(3r)-2'，7-dihydroxy-4-methoxyisoflavan-5-yl]isoflavan}，(3r，4r)-反式-3'下，7-二羥基-2'，4'-二甲氧基-4[(3r)2'，7-二羥基-4'-甲氧基異黃烷-5'-基]異黃烷{(3r，4r)-trans-3'，7-dihydroxy-2'，4'-dimethoxy-4-[(3r)－2'，7-dihydroxy-4-methoxyisoflavan-5'-yl]isoflavan，7-羥基-4'-甲氧基-2'，5'-二氧-4-[(3r)-2'，7-二羥基-4'-甲氧基異黃烷-5'-基〕異黃烷{7-hydroxy-4'-methoxy2',5'-dioxo-4-[(3r(-2',7-dihydroxy-4'-methoxyisoflavan-5'-yl]isoflavan}，(3r，4r)-反式-3'，7-二羥基-2'，4'-二甲氧基-4-[(2s)-4'，5，7-三羥基黃烷酮-6-基]異黃烷{(3r，4r)-trans-3'，7-dihydroxy-2'，4'-dimethoxy-4-[(2s)-4'，5，7-trihydroxyflavanone-6-yl]isoflavan}，2，3-二去氧-2'，7-二羥基-4'-甲氧基-3-[2'，7-二羥基-4'-甲氧基異黃烷-6-基]黃烷{2，3-didehydro-2'，7-dihydroxy-4'-methoxy-3-2'，7-dihydroxy-4'-methoxyisoflavan-6-yl]flavan}，2，3-二去氧-2'，7-二羥基-4'-甲氧基-3-[2'，7-二羥基-4'-甲氧基異黃烷-5'基]黃烷[2，3-didehydro-2'，7-dihydroxy-4'-methoxy-3-(2'，7-dihydroxy-4'-methoxyisoflavan-5'-yl)flavan]，2，3-二去氧-2'，7-二羥基-4'-甲氧基-3-(2'，7-二羥基-4'-甲氧基異黃烷-5'基)黃酮[2，3-didehydro-2'7-dihydroxy-4'-methoxy-3-(2'，7-dihydroxy-4'-methoxyisoflavan-5'-yl(flavan]。又含紫檀烷類成分：美迪紫檀素(medicarpin)，左旋的9-o-甲基尼森香豌豆紫檀酚(9-o-methyl-nissolin)，左旋的白香草木犀紫檀酚(melilotocarpan)c及d，左旋的季香紫檀素(odoricarpin)。還含肉桂基苯酚類成分：鈍葉黃檀蘇合香烯(obtustyrene)，異微凸劍葉莎蘇合香烯。又含2-羥基-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(methyl2-hydroxy-3,4-dimethoxybenzoate)，2'，6-二羥基-4'-甲氧基-2-芳基苯并呋喃(2',6-dihydroxy-4'-methoxy-2-arylbenzofuran)等。降香的藥理作用：1、對心腦血管系統(tǒng)的影響：降香為活血散瘀中藥，實(shí)驗(yàn)表明其對高分子右旋糖酐注射所形成的高粘滯血癥之血瘀證動物能使全血粘度顯著降低，尤以降低高切速下全血粘度效果為著，還可降低血漿粘度，但對紅細(xì)胞聚集性無顯著影響，降香還有降低血脂作用，其降低血瘀證動物血液粘度可能與其降脂作用有關(guān)，而其降血脂作用的機(jī)制則與能抑制hmg輔酶a還原酶有關(guān)。以兔腎微粒體組分作為前列腺素合成酶的實(shí)驗(yàn)表明，從降香甲醇提取物的氯仿可溶部分中分得8個化合物均具強(qiáng)的前列腺素合成抑制作用，另有試驗(yàn)表明所含某些成分還能顯著抑制血小板聚集。抑制前列腺素合成的八個化合物是：2-羥基-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯、羥基鈍葉黃檀蘇合香烯、異微凸劍葉莎蘇合香烯、消旋微凸劍莎酚、刺芒柄花素、(3r)驢食草酚、美迪紫檀素和左旋9-o-甲基尼森香豌豆紫檀酚。前3種化合物均能顯著抑制血小板聚集；2、對心血管系統(tǒng)的影響：降香為冠心ⅱ號方組成藥物之一，實(shí)驗(yàn)表明單味降香可顯著促進(jìn)小鼠腸系膜實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙血流的恢復(fù)、以及微動脈收縮后的恢復(fù)及局部微循環(huán)的恢復(fù)，其抗腎上腺素所致微動脈的收縮作用較強(qiáng)，對推遲血液停流的作用較弱。冠心ⅱ號具的顯著降壓作用，其中降香因抑制血管緊張素ⅱ的受體而發(fā)揮作用。丹參降香注射液還能降低門靜脈壓力，其機(jī)制可能在于擴(kuò)張門靜脈系小靜脈和絨毛細(xì)血管網(wǎng)，但不能對抗組胺所致門靜脈壓力的增高；3、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用：降香乙醇提取物灌服后顯著減少小鼠自發(fā)活動，明顯延長53％，100mg/kg、250mg/kg分別延長83％及102％，500mg/kgthpta355％，但劑量達(dá)5g/kg其本身也不引起小鼠麻mg/kg的季香灌服，可顯著抑制小鼠、電驚厥發(fā)生率，500mg/kg劑可顯著對抗煙堿性驚厥，但對戊四氮性驚厥作用弱，對毒蕈堿性驚厥無效；4、鎮(zhèn)痛作用500mg/kg降香灌服能顯著延長熱板法小鼠痛反應(yīng)時間，表明有鎮(zhèn)痛作用，但醋酸扭體試驗(yàn)1000mg/kg的降香也未見有顯著抑制效果；5、抑菌活性：測試結(jié)果顯示對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌有抑制作用；對煙草青枯菌有較好的抑制活性；6、細(xì)胞毒活性：對人胃癌sgc-7901細(xì)胞株和人肝癌bel-7402細(xì)胞株有細(xì)胞毒活性；7、乙酰膽堿酯酶抑制活性；8、其他作用：降香能抑制膽囊收縮素受體及嘌呤轉(zhuǎn)化酶。

《中國藥典》2015版一部降香項(xiàng)下【炮制】方法為】除去雜質(zhì)，劈成小塊，碾成細(xì)粉或鎊片。本發(fā)明只涉及降香細(xì)粉。由于其傳統(tǒng)飲片的服用方法是水煎服用，而且降香是后下。降香的傳統(tǒng)服用方法給患者帶來不便；中藥降香往往在其生長過程中易被霉菌污染，從而給其用藥安全帶來風(fēng)險(xiǎn)。

“泡服飲片”名稱的出現(xiàn)是在《中國藥典》2015版四部對泡服飲片列有微生物限度標(biāo)準(zhǔn)上，至今沒有國家統(tǒng)一的該類飲片的質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，降香粉產(chǎn)品也不例外。此外，由于每味中藥所含有的化學(xué)成分非常復(fù)雜，加之產(chǎn)地不同，品質(zhì)不一樣，其含量質(zhì)量要求往往是以其指標(biāo)成分或有效成分的含量達(dá)到某一值以上(毒性成分除外)，加上有效成分大都儲存其細(xì)胞中，有效成分不易溶出等，至今未有較全面的科學(xué)數(shù)據(jù)對其質(zhì)量進(jìn)行全面的評估。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種降香粉中藥泡服飲片。

本發(fā)明的降香粉中藥泡服飲片，其制備工藝如下：

1)將降香原藥材除去雜質(zhì)，劈成小塊后，粉碎，得到中間體；

2)檢驗(yàn)中間體，包裝后進(jìn)行電子束輻照滅菌；

3)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，包裝后得到成品；

所述的步驟1)中，粉碎條件如下：在d級潔凈區(qū)，應(yīng)用吸塵式低溫粉碎技術(shù)，將降香原藥材粉碎成60-120目；

所述的步驟2)中，電子束輻照滅菌的照射劑量為3-10kgy。

優(yōu)選地，

所述的步驟1)中，粉碎條件如下：在d級潔凈區(qū)，應(yīng)用吸塵式低溫粉碎技術(shù)，將降香原藥材粉碎成80目。

所述的步驟2)中，電子束輻照滅菌的照射劑量為10kgy。

本發(fā)明是通過現(xiàn)代天然藥物分析手段和中藥制藥工藝，將傳統(tǒng)中藥飲片降香制成符合現(xiàn)行國家相關(guān)藥品法規(guī)、《中國藥典》2015年版一部及四部標(biāo)準(zhǔn)、無需煎煮、可用沸水沖泡服用的『降香(粉)』中藥泡服飲片。本發(fā)明的『降香(粉)』中藥泡服飲片gmp生產(chǎn)工藝及其泡服飲片質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，可使『降香(粉)』產(chǎn)品的熱水(80-90℃)浸泡浸出物總量及揮發(fā)油提取量較傳統(tǒng)中藥飲片降香水煎(后下)分別提高65％及55％以上，產(chǎn)品微生物限度檢驗(yàn)結(jié)果則能完全符合相關(guān)泡服飲片標(biāo)準(zhǔn)，并且滅菌前后其hplc的特征圖沒有變化，表明所含有的化學(xué)成分未受到10kgy輻照劑量的影響，適合具有相關(guān)藥品gmp資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為降香(粉)(80目，9克)水煎煮(100±1℃)與沸水泡(80±1℃)浸出物重量(毫克)比較；

圖2為降香粉經(jīng)電子束輻照滅菌(10kgy)工藝處理后提取物hplc特征圖譜；

表1為降香(粉)(80目，9克)滅菌前煎煮(100±1℃)浸出物重量(毫克)；

表2為降香(粉)(80目，9克)滅菌后沸水泡(80±1℃)浸出物重量(毫克)；

表3為電子束照射劑量對不同細(xì)度(篩目)的降香粉的滅菌效果比較。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明中，降香(粉)jiangxiang(fen)說明如下：

【來源】本品為瑞香科植物白木香aquilariasinensis(lour.)gilg含有樹脂的木材。

【炮制】本品按降香【炮制】項(xiàng)下降香除去雜質(zhì)，劈成小塊后，粉碎，干燥，滅菌，包裝制成的小包裝降香(粉)。

【成品性狀】本品為棕紫色或黃棕色粉末。氣微香，味微苦。

【裝量差異】±5％[參照《中國藥典》2015年版四部通則0115]。

【鑒別】(1)本品粉末棕紫色或黃棕色。具緣紋孔導(dǎo)管巨大，完整者直徑約至300μm，多破碎，具緣紋孔大而清晰，管腔內(nèi)含紅棕色或黃棕色物。纖維成束，棕紅色，直徑8～26μm，壁甚厚，有的纖維束周圍細(xì)胞含草酸鈣方晶，形成晶纖維，含晶細(xì)胞的壁不均勻木化增厚。草酸鈣方晶直徑6～22μm。木射線寬列細(xì)胞，高至15細(xì)胞，壁稍厚，紋孔較密。色素塊紅棕色、黃棕色或淡黃色。

(2)取本品粉末lg，加甲醇10ml，超聲處理30分鐘，放置，取上清液作為供試品溶液。另取降香對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(通則0502)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各恥1，分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，以甲苯-乙醚-三氯甲烷(7:2:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1％香草醛硫酸溶液與無水乙醇(1:9)的混合溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。

(3)取〔鑒別〕(2)項(xiàng)下供試品溶液和對照藥材溶液，照薄層色譜法(通則0502)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯(2:1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。

【浸出物】照醇溶性浸出物測定法(《中國藥典》2015年版四部通則2201)項(xiàng)下的熱浸法測定,用乙醇作溶劑,不得少于8.0％。

二氧化硫殘留量照二氧化硫殘留量測定法(《中國藥典》2015年版四部通則2331)測定，不得過150mg/kg。

【含量測定】揮發(fā)油照揮發(fā)油測定法(通則2204甲法)測定。

本品含揮發(fā)油不得少于1.0％(ml/g)。

微生物限度檢查需氧菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為10³cfu；霉菌和酵母菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為10²cfu；不得檢出沙門菌(10g)；耐膽鹽革蘭陰性菌應(yīng)小于10⁴cfu(1g)。

【性味與歸經(jīng)】辛，溫。歸肝、脾經(jīng)。

【功能與主治】化瘀止血，理氣止痛。用于吐血，衄血，外傷出血，肝郁脅痛，胸痹刺痛，跌撲傷痛，嘔吐腹痛。

【規(guī)格】每袋5克，或每袋10克。

【用法與用量】9～15g，后下或沸水沖泡服用。外用適量，細(xì)粉敷患處。

【貯藏】置陰涼干燥處。

【有效期】五年。

編制依據(jù)：《中國藥典》2015年版一部降香項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)；

裝量差異依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0115散劑項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)，本品規(guī)格為每袋9克，依據(jù)據(jù)散劑項(xiàng)下標(biāo)示裝量：6g以上，裝量差異限度應(yīng)為±5％。

微生物限度檢查依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，非無菌藥品的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)照“非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法(通則1105)”檢査；非無菌藥品的控制菌照“非無菌產(chǎn)品微生物限度檢査：控制菌檢查法(通則1106)”檢查。

實(shí)施例1

降香原藥材120公斤，分3個實(shí)驗(yàn)批次(每批次40公斤)，按藥品gmp規(guī)范，分別經(jīng)除去雜質(zhì)，劈成小塊，粉碎(d級潔凈區(qū)，應(yīng)用吸塵式低溫粉碎技術(shù)，粉碎成80目中粉、中間體(檢驗(yàn))、定量包裝(9克/袋，d級潔凈區(qū))、電子束輻照滅菌(每批次剩下定量包裝的30％不進(jìn)行滅菌工序)，所得到的產(chǎn)品(供試品)供本發(fā)明的降香粉gmp生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究用。

(1)最佳細(xì)度(篩目數(shù))生產(chǎn)工藝：

降香為木質(zhì)類中藥，其木質(zhì)細(xì)胞直經(jīng)大都到百微米，處于《中國藥典》相應(yīng)的100篩目(細(xì)粉)標(biāo)準(zhǔn)上下?！吨袊幍洹?015版一部降香項(xiàng)下【炮制】方法為除去雜質(zhì)，劈成小塊。用時搗碎或研成細(xì)粉。本發(fā)明包含降香粉中粉(80目)。

本發(fā)明的產(chǎn)品是基于對80目數(shù)的降香粉進(jìn)行水煎(100℃)與熱水(80-90℃)水浸比較實(shí)驗(yàn)，以水浸出物總量及其揮發(fā)油溶出總量為指標(biāo)，結(jié)合降香的質(zhì)地(木材)及生產(chǎn)成本(粉碎)，確定『降香(粉)』的最佳粉碎細(xì)度(篩目數(shù))為80目的粉碎工藝。

通過上述實(shí)驗(yàn)研究(見表1-2，圖1)，本發(fā)明的結(jié)果顯示：80目的『降香(粉)』產(chǎn)品的熱水(80-90℃)浸泡浸出物總量及揮發(fā)油提取量較傳統(tǒng)中藥飲片降香水煎(后下)分別提高65％及55％以上，即降香(粉)作為泡服飲片的水溶出物量及揮發(fā)油提取量比其傳統(tǒng)飲片的水煎大為提高，但二者的高效液相色譜的特征圖譜一致(見圖2)，說明其成分組成是一致的。

因此，本發(fā)明服用方便的降香(粉)泡服飲片完全能替代傳統(tǒng)的水煎降香粉飲片，同時也避免了傳統(tǒng)的降香水煎有效成分揮發(fā)或破壞的弊端。

(2)電子束輻照滅菌工藝：

電子束輻照滅菌技術(shù)已非常成熟，用電子加速器產(chǎn)生的高能電子束照射可使一些物質(zhì)產(chǎn)生物理、化學(xué)和生物學(xué)效應(yīng)，并能有效地殺滅病菌、病毒和害蟲。這一技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中的材料改性、新材料制作、環(huán)境保護(hù)、加工生產(chǎn)、醫(yī)療衛(wèi)生用品滅菌消毒和食品滅菌保鮮等。它同鈷源輻照一樣，具有常溫、無損傷、無殘毒、環(huán)保、低能耗、運(yùn)行操作簡便、自動化程度高、適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。與鈷源相比，其最大優(yōu)點(diǎn)是輻照束流集中定向，能源利用充分，輻照效率高，不產(chǎn)生放射性廢物。電子加速器輻照裝置具有明顯的價格和經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。為指導(dǎo)和規(guī)范輻照技術(shù)在中藥滅菌中的正確應(yīng)用，保證中藥藥品的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定，國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年11月制定了《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》，對中藥輻照滅菌應(yīng)進(jìn)行中藥個體的和針對性的輻照前后的對比研究，包括所含成分種類或含量的變化情況、指紋或特征圖譜的對比研究等等?；谏鲜鲋笇?dǎo)原則，本發(fā)明對降香粉電子束輻照滅菌的照射劑量、滅菌效果，以及滅菌前后指紋或特征圖譜、水浸出物重量、揮發(fā)油提取量的變化進(jìn)行了詳細(xì)的考察研究。

①電子束輻照滅菌的照射劑量及滅菌效果:

分別使用3、5、10kgy的照射劑量對80目的降香粉(9克/袋包裝)進(jìn)行照射，并進(jìn)行照射前后滅菌效果考察(見表3)。結(jié)果表明，應(yīng)用本發(fā)明10kgy的電子束照射劑量完全能達(dá)到《中國藥典》2015版四部對泡服飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明確定降香粉的電子束輻照滅菌的最佳照射劑量為10kgy。

②電子束輻照滅菌對降香粉所含成分的影響：

電子束輻照滅菌對降香粉所含有的主要成分的影響實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果見圖2。本發(fā)明的研究結(jié)果表明，即降香粉電子束輻照滅菌前后對所含有的主要成分沒有變化，二者的高效液相色譜的特征圖譜一致，說明其成分組成是完全相同。

2﹑『降香(粉)』中藥泡服飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

本發(fā)明旨在建立高于《中國藥典》2015版一部降香項(xiàng)下、《中國藥典》2015版四部相關(guān)泡服飲片標(biāo)準(zhǔn)、新置入有效期等的『降香(粉)』中藥泡服飲片質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，以確保『降香(粉』)泡服飲片質(zhì)量。

在《中國藥典》2015版一部降香項(xiàng)下的質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為普通飲片標(biāo)準(zhǔn)，依照該項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)、《中國藥典》2015版四部泡服飲片微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，制定了完全符合現(xiàn)行國家有關(guān)泡服飲片藥品標(biāo)準(zhǔn)的『降香(粉)』中藥泡服飲片的質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

表1、降香(粉)(80目，9克)滅菌前煎煮(100±1℃)浸出物重量(毫克)

表2、降香(粉)(80目，9克)滅菌后沸水泡(80±1℃)浸出物重量(毫克)