1、
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種泛昔洛韋緩釋顆粒劑及其制備方法。2、
背景技術(shù)：
：泛昔洛韋(famciclovir)是噴昔洛韋(penciclovir)的6-脫氧衍生物的二乙基酰脂，其結(jié)構(gòu)見(jiàn)式i，口服吸收好，生物利用度高，故替代噴昔洛韋。泛昔洛韋(famciclovir)為第二代開(kāi)環(huán)核苷類(lèi)抗皰疹病毒藥物，是噴昔洛韋(penciclovir)的6-脫氧衍生物的二乙基酰脂前體藥物，由諾華研發(fā)，于1994年6月29日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，商品名為famvir。泛昔洛韋是抗病毒藥噴昔洛韋的前藥，用于治療帶狀皰疹和生殖道及唇皰疹，也用于治療艾滋病患者的單純皰疹的復(fù)發(fā)性發(fā)作。泛昔洛韋由胃腸道吸收迅速，吸收后通過(guò)去乙?；脱趸饔棉D(zhuǎn)變?yōu)閲娢袈屙f，口服0.7～0.9小時(shí)噴昔洛韋血藥濃度即達(dá)峰值，生物利用度韋75％～77％。在體內(nèi)的總蛋白結(jié)合率小于20％，分布容積為1.08l/kg。多數(shù)噴昔洛韋通過(guò)腎小管的分泌和腎小球的過(guò)濾以原形由尿排出，約占總排出量的73％，另有27％的噴昔洛韋經(jīng)糞便排出。泛昔洛韋需口服，成人每次0.25g，每日3次，連用7天。泛昔洛韋目前上市的劑型有片劑、膠囊劑、分散片劑和顆粒劑。泛昔洛韋顆粒劑說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了其用法用量，口服，成人每次0.25g，每日3次，連用7天。腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)腎功能狀況調(diào)整用法與用量。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利cn201010244765.1公開(kāi)了泛昔洛韋的分散片及其制備方法，解決了傳統(tǒng)劑型起效慢、生物利用度的缺點(diǎn)。cn201310432394.3公開(kāi)了一種泛昔洛韋片劑及其制備方法，將泛昔洛韋與碳酸氫鈉成鹽，同時(shí)利用碳酸氫鈉與鹽酸反應(yīng)的性質(zhì)，將適量的碳酸氫鈉作為泡騰材料使用，得到了一種快速溶出的泛昔洛韋片劑。cn201610957436.9公開(kāi)了一種高穩(wěn)定性的泛昔洛韋片及其制備方法，解決了泛昔洛韋片雜質(zhì)較高、不耐儲(chǔ)存的問(wèn)題，提供了一種高穩(wěn)定性的泛昔洛韋片。cn201110226178.4公開(kāi)了一種泛昔洛韋緩釋微丸、其制備方法及其應(yīng)用，可以抑制泛昔洛韋在酸性介質(zhì)中較快的釋放速率，同時(shí)又不影響最終的完全釋放，可以實(shí)現(xiàn)良好的釋放度。cn201310285599.3公開(kāi)了一種泛昔洛韋膠囊制劑及其制備方法，提供了一種輔料種類(lèi)及用量較少的泛昔洛韋膠囊制劑及其制備方法。綜上所說(shuō)現(xiàn)有的泛昔洛韋制劑并沒(méi)有解決泛昔洛韋服藥頻繁的問(wèn)題(成人每次0.25g，每日3次)，不利于患者的依從性。3、技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種半衰期長(zhǎng)、質(zhì)量穩(wěn)定、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)，提高患者依從性的泛昔洛韋緩釋顆粒劑。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：一種泛昔洛韋緩釋顆粒劑，含有以下重量份的組分：泛昔洛韋為20％～30％，粘合劑為20％～40％，崩解劑為2％～5％，潤(rùn)滑劑為2％～5％，填充劑為20％～40％。優(yōu)選的，所述的粘合劑為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮的一種或兩種的混合物；所述的崩解劑為淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉的一種或多種的混合物；優(yōu)選的，所述的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂的一種或多種的混合；優(yōu)選的，所述的填充劑為乳糖、蔗糖的一種或兩種的混合物。更優(yōu)選的，所述的粘合劑為羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的兩種混合物；所述的崩解劑為微晶纖維素；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂；所述的填充劑為乳糖。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)一種泛昔洛韋緩釋顆粒劑，含有以下重量份的組分：泛昔洛韋為20％～40％，羥丙基甲基纖維素為15％～30％，聚乙烯吡咯烷酮為5％～10％，微晶纖維素為2％～5％，硬脂酸鎂為2％～5％，乳糖為15％～40％。本發(fā)明更進(jìn)一步要求保護(hù)一種泛昔洛韋緩釋顆粒劑，含有以下重量份的組分：泛昔洛韋為25％，羥丙基甲基纖維素25％，聚乙烯吡咯烷酮為7％，微晶纖維素為3％，硬脂酸鎂為為5％，乳糖為35％。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)一種泛昔洛韋緩釋顆粒劑的制備方法，制備步驟為：(1)泛昔洛韋、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和填充劑分別過(guò)100目篩；(2)稱(chēng)取泛昔洛韋和粘合劑，采用等量遞增法將泛昔洛韋和粘合劑初步混勻，再加入處方量的崩解劑和剩余量的粘合劑，然后加入適量的95％乙醇，制軟材；(3)將軟材過(guò)16目篩制粒，50℃干燥2h，再過(guò)16目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑和填充劑混勻即得。優(yōu)選的，一種泛昔洛韋緩釋顆粒劑的制備方法，制備步驟為：(1)泛昔洛韋、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂和乳糖分別過(guò)100目篩；(2)稱(chēng)取泛昔洛韋和羥丙基甲基纖維素，采用等量遞增法將泛昔洛韋和羥丙基甲基纖維素初步混勻，再加入處方量的聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素，然后加入適量的95％乙醇，制軟材；(3)將軟材過(guò)16目篩制粒，50℃干燥2h，再過(guò)16目篩整粒，加入硬脂酸鎂和乳糖混勻即得。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明的泛昔洛韋緩釋顆粒劑質(zhì)量穩(wěn)定，易于儲(chǔ)藏。(2)本發(fā)明的泛昔洛韋緩釋顆粒劑釋放速度緩慢，且在大鼠體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒在sd大鼠體內(nèi)的半衰期為5.31小時(shí)，明顯長(zhǎng)于泛昔洛韋原料藥的半衰期1.65小時(shí)。表明本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑用于臨床后，易于患者減少服藥次數(shù)，可以提高患者的依從性。(3)本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑口感好，服用方便，易于兒童和不易吞咽的患者使用。(4)本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易操作且適于工業(yè)化生產(chǎn)。4、具體實(shí)施例以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1泛昔洛韋緩釋顆粒劑的制備原輔料分別過(guò)100目篩，稱(chēng)取原料藥和羥丙基甲基纖維素，采用等量遞增法將原輔料初步混勻，再加入處方量的聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素，加入適量的95％乙醇，制軟材，過(guò)16目篩制粒，50℃干燥2h，再過(guò)16目篩整粒，加入5％硬脂酸鎂和35％的乳糖混勻即得。實(shí)施例2泛昔洛韋緩釋顆粒劑對(duì)比例1的制備原輔料分別過(guò)100目篩，稱(chēng)取原料藥和羥丙基甲基纖維素，采用等量遞增法將原輔料初步混勻，再加入處方量的微晶纖維素，加入適量的95％乙醇，制軟材，過(guò)16目篩制粒，50℃干燥2h，再過(guò)16目篩整粒，加入硬脂酸鎂和乳糖混勻即得。實(shí)施例3泛昔洛韋緩釋顆粒劑對(duì)比例2的制備原輔料分別過(guò)100目篩，稱(chēng)取原料藥，加入處方量的聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素，加入適量的95％乙醇，制軟材，過(guò)16目篩制粒，50℃干燥2h，再過(guò)16目篩整粒，加入硬脂酸鎂和乳糖混勻即得。實(shí)施例4本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑的釋放度研究分別取實(shí)施例1-3制備的泛昔洛韋緩釋顆粒劑，照中國(guó)藥典2015年版二部附錄xd第一法測(cè)定，采用溶出度測(cè)定法第一法的裝置，以0.1mol/l鹽酸為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1.5小時(shí)，取溶液10ml，濾過(guò)，作為供試品溶液1，及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充0.1mol/l鹽酸10ml，并同時(shí)在0.1mol/l鹽酸中加入37℃的0.2mol/l磷酸鈉溶液250ml(必要時(shí)用2mol/l鹽酸溶液或2mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值6.8±0.05)。于3小時(shí)與8小時(shí)分別取溶液10ml，濾過(guò)，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充ph6.8緩沖液(0.1mol/l鹽酸:0.2mol/l磷酸鈉為3:1)10ml。精密量取3、8小時(shí)取樣續(xù)濾液5.0ml，置25ml量瓶中，用上述ph6.8緩沖液稀釋至刻度，作為供試品溶液。分別取泛昔洛韋對(duì)照品25ml，精密成定，分別用0.1mol/l鹽酸和ph6.8緩沖液溶解并稀釋成每25ml含25ug的溶液作為對(duì)照品。取上述兩種溶劑的三組供試品溶液和上述兩種溶劑的對(duì)照品溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2015年版二部附錄iva)，在305nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，分別計(jì)算泛昔洛韋緩釋顆粒在不同時(shí)間的釋放量。下表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的泛昔洛韋緩釋顆粒(實(shí)施例1)具有良好的釋放效果。粘合劑為羥丙基甲基纖維素對(duì)比例1和粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮對(duì)比例2在3h釋放度已達(dá)到90％以上。表1本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒釋放度實(shí)驗(yàn)實(shí)施例5本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑的穩(wěn)定性研究將實(shí)施例1制得的泛昔洛韋緩釋顆粒劑放置在高溫高濕條件下，考察0天和10天的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表。下表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑穩(wěn)定性良好。表2本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑穩(wěn)定性單個(gè)最大雜質(zhì)總雜質(zhì)0天0.050.3210天基本不變基本不變實(shí)施例6本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^(guò)靜注和口服給予泛昔洛韋緩釋顆粒劑，收集血漿，測(cè)定濃度并計(jì)算相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。藥物配置：將泛昔洛韋原料藥和本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑分別溶于水，分別用于靜脈注射給藥和口服給藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥：將10只頸靜脈插管的雄性sd大鼠，分成兩組。一組通過(guò)尾靜脈注射給予受試物，給予劑量均為3mg/kg，給予體積為2ml/kg；另一組口服給予受試物，給予劑量均為20mg/kg，給予體積為10ml/kg。大鼠給藥前進(jìn)行稱(chēng)重。樣品采集：給藥前記為零時(shí)刻，分別在給藥后5min，10min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，8h通過(guò)頸靜脈取血0.3ml于肝素化離心管內(nèi)，然后8000rpm離心6min分離上層血漿，凍存于-20℃至檢測(cè)。樣品分析：色譜條件：色譜柱：geminic6-phenyl,5μm,50×4.6mm；質(zhì)譜用甲醇乙腈為色譜純；lc系統(tǒng)為安捷倫1100系列，質(zhì)譜系統(tǒng)為api3000，數(shù)據(jù)獲取及控制系統(tǒng)軟件為analyst1.4(美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒在sd大鼠體內(nèi)的半衰期為5.31小時(shí)，明顯長(zhǎng)于泛昔洛韋原料藥的半衰期1.65小時(shí)。表3本發(fā)明泛昔洛韋緩釋顆粒劑在sd大鼠體內(nèi)的pk參數(shù)比較(mean±sd)當(dāng)前第1頁(yè)12