本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)?zhí)枮?01180057314.x，發(fā)明名稱為“吸入用單價(jià)金屬陽離子干粉劑”，申請(qǐng)日為2011年9月29日的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)的申請(qǐng)案這申請(qǐng)案主張2010年9月29日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)案第61/387,883號(hào)和2011年5月3日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)案第61/481,879號(hào)的權(quán)益，而這些申請(qǐng)案的全部教示內(nèi)容是以參考的方式并入本文。本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及吸入用單價(jià)金屬陽離子干粉劑。
背景技術(shù)：
：：相較于其它輸送方式，治療劑的肺輸送可提供許多優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包含藥物作用的快速開始、患者自投藥的便利性、減少藥物副作用的可能性、輸送的容易度、針的移除等。吸入治療具有這些優(yōu)點(diǎn)，故能提供住院患者或門診患者設(shè)定容易使用的藥物輸送系統(tǒng)。定劑量吸入器(metereddoseinhaler，mdi)是用以將治療劑輸送至呼吸道。mdi通常適合投藥可在壓力下于揮發(fā)性液體中調(diào)配成固體可吸入的干粒子的治療劑。打開閥，會(huì)以相對(duì)高的速率釋放懸浮液。接著揮發(fā)液體，留下含有治療劑的干粒子的快速移動(dòng)的氣溶膠。mdi將藥物輸送至上和中氣道方面是可信賴的，但因?yàn)閙di典型地在每驅(qū)動(dòng)時(shí)僅輸送低劑量而有限制。然而，細(xì)支氣管和肺泡通常為肺疾病諸如氣喘和呼吸器官感染的表現(xiàn)位置。液體氣溶膠輸送為肺藥物輸送的最古老形式之一。典型地，液體氣溶膠是由氣體噴射噴霧器而產(chǎn)生，該氣體噴射噴霧器以高速率從小孔釋放壓縮空氣，其由于伯努利效應(yīng)(bernoullieffect)而在出口區(qū)造成低壓。參見，例如，美國專利第5,511,726號(hào)。該低壓是用以將待霧化的液體從第二管吸出。當(dāng)這液體在氣流中加速時(shí)，裂解成小微滴。這標(biāo)準(zhǔn)噴霧器設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)包含相對(duì)大的主要液體氣溶膠微滴尺寸(其通常需要將主要微滴沖擊至折流板上以產(chǎn)生具有可吸入的尺寸的次要濺出微滴)、缺乏液體氣溶膠微滴尺寸均勻性、原料藥溶液的明顯再循環(huán)、以及可吸入的液體氣溶膠小微滴在吸入的空氣中的低密度。超音噴霧器使用浸入液體貯器以下的平面或凹面的壓電盤來共振該液體貯器的表面，形成從其表面脫落氣溶膠粒子的液體錐(美國專利申請(qǐng)案第2006/0249144號(hào)和美國專利第5,551,416號(hào))。因?yàn)樵陟F化制程中不需要?dú)饬鳎蛇_(dá)成高氣溶膠濃度。然而，制造壓電組分是相對(duì)昂貴的且在霧化懸浮液方面是無效率的，需要將活性藥物在低濃度的水或食鹽溶液中溶解。較新的液體氣溶膠技術(shù)涉及使待霧化的液體通過微米尺寸的洞，而產(chǎn)生更小和更均勻的液體可吸入的干粒子。參見，例如，美國專利第6,131,570號(hào)；美國專利第5,724,957號(hào)；以及美國專利第6,098,620號(hào)。這技術(shù)的缺點(diǎn)包含相對(duì)昂貴的壓電和細(xì)微網(wǎng)格組分、以及殘留鹽類和固體懸浮液會(huì)弄臟洞。干粉劑吸入已歷史上地仰賴于乳糖摻合，以允許足夠小以致可被吸入但本身不足以可分散的粒子的用劑(dosing)。這制程已知是無效率的，而且對(duì)于某些藥物是行不通的。例如，由于典型為大和巨大的乳糖載體的存在，整體干粉劑中的藥物承載量低。許多團(tuán)隊(duì)已試著通過發(fā)展可吸入和可分散的干粉劑吸入器(dpi)調(diào)配物(因此不需要乳糖摻合)，以改善這些缺點(diǎn)。吸入治療用干粉劑調(diào)配物在sutton等人的美國專利第5,993,805號(hào)；platz等人的美國專利第6,9216527號(hào)；robinson等人的wo0000176；tarara等人的wo9916419；bot等人的wo0000215；hanes等人的美國專利第5,855,913號(hào)；以及edwards等人的美國專利第6,136,295和5,874,064號(hào)中描述。干粉劑吸入輸送的廣大范圍臨床施用已受限于產(chǎn)生具有適當(dāng)粒子尺寸、粒子密度以及可分散性的干粉劑、保持干粉劑以干燥狀態(tài)儲(chǔ)藏、以及發(fā)展將可吸入的干粒子有效地分散成能在空氣中被吸入的便利手持裝置的困難度。此外，吸入輸送用干粉劑的粒子尺寸是固有地受限于更小可吸入的干粒子更難以在空氣中分散的事實(shí)。干粉劑調(diào)配物在提供不方便的液體劑量形式和推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的調(diào)配物所沒有的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)易于聚集和具低流動(dòng)性(其顯著地減少以干粉劑為主的吸入治療的可分散性和效率)。例如，業(yè)經(jīng)知道粒子間的凡德瓦(vanderwaals)交互作用和毛細(xì)縮合效果促進(jìn)干粒子的聚集。hickey,a.等人,"factrosinfluencingthedispersionofdrypowdersasaerosols",pharmaceuticaltechnology,august,1994。粒子聚集或凝聚的傾向是隨著粒子尺寸的減少而增加。為了使具有更小尺寸的粒子去聚集，需要相對(duì)較大的分散液能量。這可描述為吸入的流動(dòng)率依賴性，因?yàn)槟鄣牧Ｗ拥姆稚⒊潭葹槲肓鲃?dòng)率的函數(shù)。這對(duì)臨床醫(yī)師和患者的意義為患者接受的劑量取決于其吸氣流動(dòng)率而改變。這技藝如何處理高分散液能量的需求的一個(gè)實(shí)例為要求患者以高吸氣流動(dòng)率在被動(dòng)干粉劑吸入器(dpi)上吸入。在anderson等人,europeanrespiratoryjournal,1997,nov；10(11):2465-73中，將微米化氯化鈉輸送至患者，以造成支氣管激發(fā)?；颊弑灰笤赿pi上強(qiáng)烈地呼吸，以接受支氣管激發(fā)的劑量。需要在標(biāo)準(zhǔn)dpi上大于或等于50lpm和在高電阻dpi上大于28lpm的流動(dòng)率，兩者皆制造更高的分散液能量。要求患者以高流動(dòng)率吸氣并非總是可能或可預(yù)測的，這是由于，例如，患者的疾病狀態(tài)或身體狀態(tài)。稍早地，將活性劑以相對(duì)恒定的劑量(其橫跨多個(gè)流動(dòng)率)輸送至呼吸道的問題是通過以下列各者解決：i)添加大載體粒子(例如，典型為具有超過40μm的平均粒子尺寸)，諸如乳糖，ii)制造大和多孔(例如，敲緊密度為少于0.4g/cc)的粒子，或iii)使用施用明顯力量以分散粉劑的活性干粉劑裝置。第一種方法在不同的吸氣流動(dòng)率仍有明顯可變性。第二種方法需要大體積的粉劑以輸送相對(duì)大劑量的粉劑。第三種方法需要購買昂貴的吸入器，其亦可造成技術(shù)失敗。為了克服粒子間的黏著力，美國專利第7,182,961號(hào)中的batycky等人教示制造所謂"空氣動(dòng)力光可吸入的粒子"，其具有使用雷射繞射儀器諸如helos(由sympatec,princeton,n.j.制造)測得的體積中位數(shù)幾何直徑(vmgd)為大于5微米(μm)的和敲緊密度為少于0.4g/cc的。參見batycky等人，第4欄第21至45行和第7欄第42至65行。類似batycky等人，美國專利第7,807,200號(hào)中的lipp等人教示制造擁有敲緊密度少于0.4g/cc的"空氣動(dòng)力光可吸入的粒子"。參見lipp等人，第4欄，第65行至第5欄，第47行，其中教示使用對(duì)肺而言是內(nèi)在的羧酸酯部分(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉)、多價(jià)鹽(例如，二價(jià)鹽)以及磷酸酯(例如，磷酸酯)。由于存在三種組分以及粒子的多孔性本質(zhì)(其是由少于0.4g/cc的敲緊密度所示)，以高承載量的活性劑制備lipp等人中的調(diào)配物會(huì)是困難的。另一種改善平均粒子尺寸少于10μm的可吸入的粒子的可分散性的方法涉及添加水溶性多勝肽或添加適合賦形劑(包含胺基酸賦形劑，諸如白氨酸)，其添加量為總組成物的50％至99.9重量％。參見eljamal等人的美國專利第6,582,729號(hào)第4欄第12至19行和第5欄第55行至第6欄第31行。然而，這方法減少可使用固定量的粉劑而輸送的活性劑的量。因此，需要增加量的干粉劑以達(dá)成所欲治療結(jié)果，例如，可要求多次吸入及/或頻繁的投藥。又其它方法涉及使用裝置，該等裝置施用機(jī)械性力量，諸如來自壓縮氣體的壓力，至小粒子以破壞投藥過程中或緊接投藥前的粒子間黏著力。參見，例如，lewis等人的美國專利第7,601,336號(hào)、dickinson等人的美國專利第6,737,044號(hào)、ashurst等人的美國專利第6,546,928號(hào)或johnston等人的美國專利申請(qǐng)案第20090208582號(hào)。各以上方法共享的進(jìn)一步限定條件為制造的氣溶膠典型地包含大量的惰性載體、溶劑、乳化劑、推進(jìn)劑以及其它非藥物材料。通常，需要大量的非藥物材料以有效形成夠小足以用于肺泡的輸送的可吸入的干粒子(例如，少于5微米，較佳為少于3微米)。然而，這些非藥物材料量亦作為減少可經(jīng)輸送的活性藥物物質(zhì)的純度和量。因此，這些方法實(shí)質(zhì)上維持不能準(zhǔn)確地導(dǎo)入大活性藥物劑量至患者而進(jìn)行全身輸送。因此，對(duì)形成高度分散的小粒子尺寸氣溶膠仍有需求。此外，對(duì)制造包括更大量藥物和較少量非藥物材料的氣溶膠的方法有需求。最終，對(duì)允許患者以一次或兩次小體積呼吸而快速地投藥單位劑量的方法有需求。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明有關(guān)含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子(諸如na+)的可吸入的干粒子，以及含有可吸入的粒子的干粉劑。特別地，本發(fā)明的態(tài)樣有關(guān)含有可吸入的干粒子的可吸入的干粉劑，該干粒子包括至少約3重量％的該干粒子的量的單價(jià)金屬陽離子鹽；如雷射繞射(rodos/helos系統(tǒng))測量時(shí)，該可吸入的干粒子具有體積中位數(shù)幾何直徑(vmgd)為約10微米或更少和可分散性比率(1/4帕)為少于約2。本發(fā)明不包含由10％白氨酸和90％nacl所組成或由60％白氨酸和40％nacl所組成的可吸入的干粒子；以及含有3％或更多重量的該干粒子的量的二價(jià)金屬陽離子的可吸入的干粒子。較佳地，該可吸入的干粒子具有體積中位數(shù)幾何直徑(vmgd)為約5.0微米或更少的。如在helos/rodos雷射繞射系統(tǒng)上的1帕和4帕分散液設(shè)定測量時(shí)，可吸入的干粉劑可具有可分散性比率(1/4帕)少于約1.5?？晌氲母煞蹌┛删哂猩儆?.6微米的細(xì)微粒子部分(fpf)為至少45％及/或少于3.4微米的細(xì)微粒子部分(fpf)為至少30％，及/或少于5.0微米的細(xì)微粒子部分(fpf)為至少45％?？晌氲母煞蹌┛删哂匈|(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力直徑(mmad)為約5微米或更少。存在于可吸入的干粒子的單價(jià)金屬陽離子鹽可在25℃和1帕具有水中溶解度≧0.5g/l或水中溶解度≧400g/l。于某些具體例，單價(jià)金屬鹽是選自由鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽以及其組合所組成群組。較佳的鹽包含氯化鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉或其組合。其它較佳的鹽包含氯化鉀、檸檬酸鉀以及其組合?？晌氲母煞蹌┛蛇M(jìn)一步包括至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑。賦形劑可以任何所欲的量存在。于某些具體例，賦形劑選自由白氨酸、麥芽糊精、甘露醇以及其組合所組成群組?？晌氲母煞蹌┛删哂星镁o密度大于0.4g/cc、大于0.5g/cc或大于0.6g/cc。若期望，可吸入的干粉劑可包括醫(yī)藥活性劑。醫(yī)藥活性劑可為可吸入的干粒子的組分，或可與可吸入的干粒子摻合。于某些具體例，醫(yī)藥活性劑為抗生素、laba、lama、皮質(zhì)類固醇或其任何組合。于其它具體例，醫(yī)藥活性劑為巨分子。例如，巨分子可為細(xì)胞介素、趨化激素、生長因子、荷爾蒙或抗體。本發(fā)明的態(tài)樣亦有關(guān)治療呼吸疾病的方法，包括對(duì)有需要的患者的呼吸道投藥有效量的本文中所述的可吸入的干粉劑。本發(fā)明的態(tài)樣亦有關(guān)治療或預(yù)防呼吸疾病的急性惡化的方法，包括對(duì)有需要的患者的呼吸道投藥有效量的本文中所述的可吸入的干粉劑。本發(fā)明的態(tài)樣亦有關(guān)治療或預(yù)防呼吸道的傳染性疾病的方法，包括對(duì)有需要的患者的呼吸道投藥有效量的本文中所述的可吸入的干粉劑。本發(fā)明的態(tài)樣亦有關(guān)本文中所述用于治療和本文中所述用于治療或預(yù)防疾病的干粉劑。本文中所述者為含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子(諸如na+或k+)的可吸入的干粒子和含有可吸入的粒子的干粉劑。特別地，本發(fā)明的態(tài)樣有關(guān)含有可吸入的干粒子的可吸入的干粉劑，該干粒子包括至少約3重量％的該干粒子的量的單價(jià)金屬陽離子鹽。可吸入的干粒子和可吸入的干粉劑可進(jìn)一步含有醫(yī)藥活性劑(例如，治療及/或預(yù)防劑)。例如，將一種或多種活性劑與一種或多種單價(jià)鹽和視需要地一種或多種賦形劑共調(diào)配(例如，共噴霧干燥、共冷凍干燥、經(jīng)由超臨界液體為主的技術(shù)加工等)，以制造可吸入的干粒子。于其它實(shí)施例，可吸入的干粉劑是由含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子的可吸入的干粒子所組成，而且可用作載體粒子以輸送一種或多種醫(yī)藥活性劑(例如，作為可吸入的干粒子和一種或多種醫(yī)藥活性劑的摻合物)。在進(jìn)一步的實(shí)施例，將一種或多種活性劑與一種或多種單價(jià)鹽共調(diào)配，以制造可吸入的干粒子。這些共調(diào)配可吸入的干粒子(包括第一、第二活性劑等)可直接使用，或可用作載體粒子，以輸送一種或多種另外的活性劑(第二、第三、第四活性劑等)。另外的活性劑可為，例如，微米化形式。一種或多種另外的活性劑可為在干粒子中共調(diào)配的相同活性劑、不同活性劑或其組合。適合的活性劑包含，但不限制于，有助于慢性維持囊性纖維變性(cf)的黏液活化或黏液分解劑、界面活性劑、抗生素、抗病毒劑、抗組織胺、咳嗽抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗發(fā)炎劑、類固醇、疫苗、佐劑、袪痰劑、巨分子或治療劑。較佳活性劑包含，但不限制，laba(例如，福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol))、短效β促效劑(例如，沙丁胺醇(albuterol))、皮質(zhì)類固醇(例如，氟替卡松(fluticasone))、lama(例如，噻托溴胺(tiotropium))、抗生素(例如，左氧氟殺星(levoflaxacin)、泰百霉素(tobramycin))、抗體(例如，治療抗體)、荷爾蒙(例如，胰島素)、細(xì)胞介素、趨化激素、生長因子及其組合。當(dāng)期望將干粉劑用于cf治療時(shí)，較佳另外的活性劑為短效β促效劑(例如，沙丁胺醇)、抗生素(例如，左氧氟殺星)、重組人類脫氧核糖核酸酶i(例如，脫氧核糖酶α，亦已知為dnase)、鈉信道阻斷劑(例如，阿米洛利(amiloride))及其組合。本發(fā)明的可吸入的干粒子通常為小且可分散的，而且可用以將醫(yī)藥活性劑投藥至肺(包含深肺)以在肺中進(jìn)行局部作用及/或通過肺吸收以進(jìn)行全身作用?？晌氲母闪Ｗ涌梢酁榇笄铱煞稚⒌摹Ｓ谀承┚唧w例，本文中所述可吸入的干粉劑干粒子是小且高度分散的，而且具有使能它們在被吸入時(shí)輸送至呼吸道(包含上氣道和深肺)的其它性質(zhì)，諸如高度分散性、流動(dòng)獨(dú)立性及/或最小化的口咽沉積。據(jù)此，本文中所述干粉劑和干粒子適合將醫(yī)藥活性劑輸送至上氣道或深肺，以得局部或全身活性。除了本身為小且可分散外，可吸入的干粒子通常為單價(jià)金屬陽離子(例如，na+或k+)稠密及/或醫(yī)藥活性劑稠密。例如，干粒子可含有高百分率的單價(jià)金屬陽離子鹽(亦即，稠密的單價(jià)金屬陽離子鹽)及/或含有每摩爾的鹽分解以釋放兩摩爾或更多摩爾的單價(jià)金屬陽離子的單價(jià)金屬陽離子鹽?；蛘?，或此外，干粒子可含有高百分率的一種或多種醫(yī)藥活性劑。據(jù)此，于某些態(tài)樣，本發(fā)明的可吸入的干粒子可為單價(jià)金屬陽離子鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)及/或活性劑稠密，而且為小且可分散的。于其它態(tài)樣，可吸入的干粒子為質(zhì)量稠密(例如，具有敲緊密度或外膜質(zhì)量密度大于約0.4g/cc，或至少約0.45g/cc或更大，約0.5g/cc或更大，約0.55g/cc或更大，約0.6g/cc或更大，約0.7g/cc或更大或約0.8g/cc或更大)、小且可分散的?？晌氲母闪Ｗ油ǔＪ切〉?，例如，它們擁有幾何直徑(vmgd)少于約10微米，在0.5微米和10微米之間，在1微米和7微米之間或在1微米和5微米之間。視需要地，干粉劑的mmad可少于10微米，少于5微米，在0.5和10微米之間，更佳為在1和5微米之間，更佳為在1和3微米之間或在3和5微米之間。粒子視需要地具有敲緊密度或外膜質(zhì)量密度大于0.4g/cc，大于0.45g/cc，大于0.55g/cc，在0.45g/cc和1.2g/cc之間，或在0.55g/cc和1.0g/cc之間。它們通常亦為可分散的?？晌氲母闪Ｗ右嗫蔀榇蟮?，例如，它們可擁有vmgd為在10微米和30微米之間，或在10微米和20微米之間。視需要地，干粉劑的mmad可為在0.5和10微米之間，更佳為在1和5微米之間。粒子視需要地具有敲緊密度或外膜質(zhì)量密度在0.01g/cc和0.4g/cc之間，或在0.05g/cc和0.25g/cc之間。它們通常亦為可分散的。含有小且可在空氣中分散的粒子及較佳為稠密(例如，稠密的單價(jià)金屬陽離子及/或醫(yī)藥活性劑)的可吸入的干粉劑背離傳統(tǒng)智能。眾所周知，粒子有隨著粒子尺寸減少而增加聚集或凝聚的傾向。參見，例如，hickey,a.等人,"factorsinfluencingthedispersionofdrypowdersasaerosols",pharmaceuticaltechnology,august,1994。本文中所述的可吸入的干粉劑和干粒子是小、可分散以及稠密的(例如，稠密的單價(jià)金屬陽離子(例如，含有鈉的鹽(類))、活性劑)及/或質(zhì)量稠密)，提供投藥及/或治療用途的優(yōu)點(diǎn)。例如，當(dāng)個(gè)體吸入小體積的干粉劑時(shí)，可輸送所欲的治療上有效劑量的活性劑。據(jù)此，相較于傳統(tǒng)干粉劑(諸如含有乳糖載體粒子的粉劑)，將需要投藥更小量的粉劑，以輸送所欲劑量的醫(yī)藥活性劑。例如，所欲劑量可與來自囊劑型或水泡型吸入器的一種或兩種吸入輸送。于某些具體例，本文中提供含有可吸入粒子的可吸入干粉劑，該粒子是小的且可在空氣中分散(但并無需在個(gè)體吸入之上的另外能量來源)。因此，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子可用以將活性劑輸送至呼吸道，但不用在粒子或粉劑中包含大量的非活性組分(例如，賦形劑，諸如乳糖載體粒子)，或通過在投藥期間或緊接投藥之前使用施用機(jī)械性力量來破壞聚集或凝聚的粒子的裝置。例如，如被動(dòng)干粉劑吸入器的裝置可用以輸送由本文中所述一種或多種單價(jià)陽離子鹽和一種或多種活性劑所組成干粉劑。于某些具體例，可吸入干粉劑和可吸入干粒子在粒子或粉劑中不包含任何賦形劑(例如，白氨酸)。于某些具體例，本文中提供含有一種或多種二價(jià)金屬陽離子鹽(諸如含有鎂或鈣的鹽)的可吸入的干粒子，其中該二價(jià)金屬陽離子是以少于3％重量的量存在。于一個(gè)態(tài)樣，可吸入的粒子不僅小且高度分散，而且可含有大量的活性劑，例如，5重量％或更多，10重量％或更多，20重量％或更多，30重量％或更多，40重量％或更多，50重量％或更多，60重量％或更多，70重量％或更多，80重量％或更多，90％或更多，95重量％或更多或97重量％或更多的該干粒子。當(dāng)可吸入的干粉劑或粒子中包含賦形劑時(shí)，可包括約50重量％或更少，約40重量％或更少，約30重量％或更少，約20重量％或更少，約12重量％或更少，約10重量％或更少，約8重量％或更少，約5重量％或更少，約3重量％或更少，約2重量％或更少或約1重量％或更少的該賦形劑。附圖說明圖1a至圖1e為闡釋當(dāng)八階段andersen階段式?jīng)_擊器(aci)測量時(shí)，本發(fā)明的例示性干粉劑的空氣動(dòng)力粒子尺寸分布的圖。該等圖表示所有五種干粉劑皆具有可吸入的尺寸。圖2a和圖2b為闡釋以單價(jià)陽離子為主的fp/sx(丙酸氟替卡松/羥萘甲酸沙美特羅)干粉劑調(diào)配物于減少過敏性氣喘的白蛋白(ova)小鼠模式中的總細(xì)胞(圖2a)和嗜伊紅白血球細(xì)胞(圖2b)計(jì)數(shù)的效力的圖。該等圖表示噴霧干燥后的藥物(fp/sx)維持有效的發(fā)炎治療。圖3a至圖3c為闡釋以單價(jià)陽離子為主的fp/sx干粉劑調(diào)配物于減少過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式中的總細(xì)胞(圖3a)和嗜伊紅白血球細(xì)胞(圖3b)計(jì)數(shù)和氣道過度反應(yīng)(圖3c)的效力的圖。該等圖表示噴霧干燥后的藥物(fp/sx)維持有效的發(fā)炎和氣道過度反應(yīng)的治療兩者。圖4為闡釋以單價(jià)陽離子為主的fp/sx干粉劑調(diào)配物于減少過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式中的氣道過度反應(yīng)的效力的圖。該等圖表示噴霧干燥后的藥物(fp/sx)維持有效的氣道過度反應(yīng)的治療。圖5為闡釋以單價(jià)陽離子為主的托溴銨(tiob)干粉劑調(diào)配物于減少過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式中的氣道過度反應(yīng)的效力的圖。該等圖表示噴霧干燥后的藥物(tiob)維持有效的氣道過度反應(yīng)的治療。圖6a至圖6c為闡釋以單價(jià)陽離子為主的fp/sx干粉劑調(diào)配物于減少過敏性氣喘的塵螨(hdm)小鼠模式中的總細(xì)胞(圖6a)和嗜伊紅白血球細(xì)胞(圖6b)計(jì)數(shù)和氣道過度反應(yīng)(圖6c)的效力的圖。該等圖表示噴霧干燥后的藥物(fp/sx)維持有效的發(fā)炎和氣道過度反應(yīng)的治療兩者。圖7為闡釋以單價(jià)陽離子為主的環(huán)丙殺星(ciprofloxacin)干粉劑調(diào)配物(調(diào)配物iv)于體內(nèi)治療小鼠模式的細(xì)菌性肺炎的效力的圖。該圖表示噴霧干燥后的環(huán)丙殺星有抗綠膿桿菌(p.aeruginosa)的活性。圖8和9為闡釋分別以8％和5％的承載量，用單價(jià)陽離子為主的胰島素干粉劑調(diào)配物減少小鼠中的血糖濃度的效力的圖。圖10a和10b為闡釋免疫球蛋白g(igg)的單價(jià)陽離子-粉劑調(diào)配物將igg輸送至小鼠的肺和血清兩者的能力的圖。這些圖表示蛋白質(zhì)和單價(jià)陽離子鹽的噴霧干燥的調(diào)配物將大蛋白質(zhì)輸送至肺是可行的。具體實(shí)施方式本發(fā)明有關(guān)含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子(諸如na+)的可吸入的干粒子和含有可吸入的粒子的干粉劑。該干粒子可進(jìn)一步含有醫(yī)藥活性劑，或可用作載體粒子以輸送醫(yī)藥活性劑。本發(fā)明的可吸入的干粒子通常為小且可分散的，而且可用以將醫(yī)藥活性劑投藥至肺(包含深肺)，以在肺中進(jìn)行局部作用或通過肺吸收而進(jìn)行全身作用。除了為小且可分散之外，可吸入的干粒子通常是單價(jià)金屬陽離子(例如，na+)稠密及/或醫(yī)藥活性劑稠密。含有小粒子且可在空氣中分散及較佳為稠密(例如，單價(jià)金屬陽離子及/或醫(yī)藥活性劑稠密)的可吸入的干粉劑背離傳統(tǒng)智能。眾所周知，粒子有隨著粒子尺寸減少而增加聚集或凝聚的傾向。參見，例如，hickey,a.等人,"factorsinfluencingthedisperionofdrypowderasaerosols",medicinetechnology,august,1994。本文中提供含有小且可在空氣中分散的可吸入粒子的可吸入干粉劑，并無需要在個(gè)體的吸入之上的另外能量來源。因此，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子可用以將活性劑輸送至呼吸道，但粒子或粉劑中無包含大量的非活性組分(例如，賦形劑，諸如乳糖載體粒子)，或通過在投藥的期間或緊接投藥之前使用施用機(jī)械性力量破壞粒子的聚集或凝聚的裝置。本發(fā)明可吸入的干粉劑和可吸入的粒子可有稠密的單價(jià)金屬陽離子(例如，含有鈉的鹽(類))及/或活性劑)。因此，于一個(gè)態(tài)樣，可吸入的粒子不僅小且高度分散的，但可含有大量單價(jià)金屬陽離子及/或醫(yī)藥活性劑。據(jù)此，相較于傳統(tǒng)干粉劑(諸如含有乳糖載體粒子的粉劑)，將需要投藥更小量的粉劑，以輸送所欲劑量的醫(yī)藥活性劑。例如，所欲的劑量可與來自囊劑型或水泡型吸入器的一次或兩次吸入輸送。本文中所述可吸入的干粉劑和干粒子是小的且高度分散的，而且具有使能它們在吸入時(shí)輸送至呼吸道(包含上氣道和深肺)的其它性質(zhì)，諸如高度分散性、流動(dòng)獨(dú)立性以及最小化的口咽沉積。據(jù)此，本文中描述的干粉劑和干粒子適合將醫(yī)藥活性劑輸送至上氣道或深肺，以得局部或全身活性。定義本文中使用的術(shù)語"干粉劑"意指含有能在吸入裝置分散且后續(xù)被個(gè)體吸入的細(xì)微分散的可吸入的干粒子的組成物。此干粉劑可含有高達(dá)25％，高達(dá)約20％，或高達(dá)約15％的水或其它溶劑，或?qū)嵸|(zhì)上不含水或其它溶劑，或無水。本文中使用的術(shù)語"干粒子"意指可含有高達(dá)約25％，高達(dá)約20％，或高達(dá)約15％水或其它溶劑，或?qū)嵸|(zhì)上不含水或其它溶劑，或無水的可吸入的粒子。本文中使用的術(shù)語"可吸入的"意指適合通過吸入而輸送至個(gè)體的呼吸道(例如，肺輸送)的干粒子或干粉劑?？晌氲母煞蹌┗蚋闪Ｗ泳哂匈|(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力直徑(mmad)為少于約10微米，較佳為約5微米或更少。本文中使用的描述可吸入的干粒子的術(shù)語"小"意指具有體積中位數(shù)幾何直徑(vmgd)為約10微米或更少，較佳為約5微米或更少的粒子。vmgd亦可稱為體積中位數(shù)直徑(vmd)、x50或dv50。如本文中使用，術(shù)語可吸入的干粒子的"投藥(administration)"或"投藥(administering)"意指將可吸入的干粒子導(dǎo)入個(gè)體的呼吸道。如本文中使用，術(shù)語"呼吸道"包含上呼吸器官道(例如，鼻道、鼻腔、喉道以及咽)、呼吸道(例如，喉、氣管、支氣管以及細(xì)支氣管)以及肺(例如，呼吸器官細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊以及肺泡)。術(shù)語"可分散性"為技藝中描述將干粉劑或干粒子弄散入可吸入氣溶膠的特征的術(shù)語。干粉劑或干粒子的可分散性在本文中表達(dá)為在1帕分散液(亦即，調(diào)節(jié)劑)壓力測量的體積中位數(shù)幾何直徑(vmgd)除以在4帕分散液(亦即，調(diào)節(jié)劑)壓力測量的vmgd的商數(shù)，helos/rodos在0.5帕測量的vmgd除以在4帕所測量的vmgd的商數(shù)，helos/rodos在0.2帕測量的vmgd除以在2帕所測量的vmgd的商數(shù)，或helos/rodos在0.2帕測量的vmgd除以在4帕測量的vmgd的商數(shù)。這些商數(shù)在本文中分別意指"1帕/4帕"、"0.5帕/4帕"、"0.2帕/2帕"以及"0.2帕/4帕"，而且可分散性與低商數(shù)相關(guān)。例如，1帕/4帕意指helos或其它雷射繞射系統(tǒng)在約1帕測量的發(fā)射自rodos干粉劑分散器(或相等技術(shù))的孔的可吸入的干粒子或粉劑的vmgd除以helos/rodos在4帕測量的相同可吸入的干粒子或粉劑的vmgd。因此，高度分散的干粉劑或干粒子將具有接近1.0的1帕/4帕或0.5帕/4帕比率。高度分散的粉劑具有低的凝聚、聚集或共同結(jié)塊趨勢及/或，若它們發(fā)射自吸入器且被個(gè)體吸入時(shí)凝聚、聚集或共同結(jié)塊，則容易地分散或去凝聚?？煞稚⑿砸嗫赏ㄟ^將發(fā)射自吸入器的尺寸測量為流動(dòng)率函數(shù)而評(píng)估。vmgd亦可稱為體積中位數(shù)直徑(vmd)、x50或dv50。本文中使用的術(shù)語"fpf(<5.6)"、"fpf(<5.6微米)"以及"少于5.6微米的細(xì)微粒子部分"意指具有空氣動(dòng)力直徑少于5.6微米的干粒子樣本的部分。例如，fpf(<5.6)可通過將階段一和兩階段折迭的andersen階段式?jīng)_擊器(aci)采集過濾器上沉積的可吸入干粒子的質(zhì)量除以秤重入囊劑以輸送至儀器的可吸入干粒子的質(zhì)量而測定。這參數(shù)亦可辨識(shí)為"fpf_td(<5.6)"，其中td表示總劑量。相似的測量可使用八階段aci進(jìn)行。在標(biāo)準(zhǔn)60l/分鐘流動(dòng)率，八階段aci截?cái)帱c(diǎn)是不同的，但fpf_td(<5.6)可自八階段完整數(shù)據(jù)組外推。八階段aci結(jié)果亦可通過usp方法，其使用aci中采集的劑量(而非以囊劑中者)的來測定fpf而計(jì)算。本文中使用的術(shù)語"fpf(<5.0)"、"fpf<5μm"、"fpf(<5.0微米)"以及"少于5.0微米的細(xì)微粒子部分"意指具有空氣動(dòng)力直徑少于5.0微米的可吸入的干粒子的質(zhì)量的部分。例如，fpf(<5.0)可通過使用標(biāo)準(zhǔn)60l/分鐘流動(dòng)率的八階段aci且從八階段完整的數(shù)據(jù)組外推而測定。這參數(shù)亦可辨識(shí)為"fpf_td(<5.0)"，其中td表示總劑量。當(dāng)與諸如由malvernspraytec,malvernmastersizer或sympatechelos粒子篩分機(jī)給出的幾何尺寸分布共享時(shí)，"fpf(<5.0)"意指具有幾何直徑少于5.0微米的可吸入的干粒子的質(zhì)量的部分。本文中使用的術(shù)語"fpd(<4.4)"、“fpd<4.4μm"、“fpd(<4.4微米)"以及"少于4.4微米的細(xì)微粒子劑量"意指具有空氣動(dòng)力直徑少于4.4微米的可吸入的干粉劑粒子的質(zhì)量。例如，fpd<4.4μm可通過使用標(biāo)準(zhǔn)60l/分鐘流動(dòng)率的八階段aci且總計(jì)在過濾器上的質(zhì)量沉積而測定，而且驅(qū)動(dòng)入aci中的單一劑量粉劑可在階段6、5、4、3以及2測定。本文中使用的術(shù)語"fpf(<3.4)"、"fpf(<3.4微米)"以及"少于3.4微米的細(xì)微粒子部分"意指具有空氣動(dòng)力直徑少于3.4微米的可吸入的干粒子的質(zhì)量的部分。例如，fpf(<3.4)可通過將在兩階段折迭aci的采集過濾器上沉積的可吸入的干粒子的質(zhì)量除以秤重入囊劑以輸送至儀器的可吸入的干粒子的總質(zhì)量而測定。這參數(shù)亦可辨識(shí)為"fpf_td(<3.4)"，其中td表示總劑量。相似的測量可用八階段aci來進(jìn)行。八階段aci結(jié)果亦可通過usp方法，其使用aci中采集的劑量(而非以囊劑中者)來測定fpf而計(jì)算。本文中使用的術(shù)語"fpf(<5.0)"、"fpf(<5.0微米)"以及"少于5.0微米的細(xì)微粒子部分"，意指具有空氣動(dòng)力直徑少于5.0微米的可吸入的干粒子的質(zhì)量的部分。例如，fpf(<5.0)可通過使用標(biāo)準(zhǔn)60l/分鐘流動(dòng)率的八階段aci且從八階段完整的數(shù)據(jù)組外推而測定。這參數(shù)亦可辨識(shí)為"fpf_td(<5.0)"，其中td表示總劑量。如本文中使用，術(shù)語"發(fā)射的劑量"或"ed"意指在燒制或分散事件之后，自適合的吸入器裝置輸送藥物調(diào)配物的征兆。更具體地，至于干粉劑調(diào)配物，ed為從單位劑量包裝呼出且離開吸入器裝置的吹嘴的粉劑百分率的測量。ed定義為吸入器裝置輸送的劑量與公稱劑量(亦即，燒制之前，置于適合吸入器裝置中的每單位劑量的粉劑質(zhì)量)的比率。ed為經(jīng)實(shí)驗(yàn)測量的參數(shù)，而且可使用usp601節(jié)的aerosols,metered-doseinhalersanddrypowderinhalers,delivered-doseuniformity,samplingthedelivereddosefomdrypowderinhalers,美國藥典委員會(huì),rockville,md,13threvision,222-225,2007.這方法利用體外裝置設(shè)定仿真患者用劑。本文中使用的術(shù)語"囊劑發(fā)射的粉劑質(zhì)量"或"cepm"，意指吸入策略之間自囊劑或劑量單元容器發(fā)射的干粉劑調(diào)配物的量。cepm是重力地測得，典型地通過在吸入策略之前或之后稱重囊劑以測定移除的粉劑調(diào)配物的質(zhì)量。cepm可表達(dá)為以毫米計(jì)的移除的粉劑質(zhì)量，或吸入策略之前囊劑中的最初填充的粉劑質(zhì)量的百分率。本文中使用術(shù)語"有效量"，意指需要達(dá)成所欲的治療或預(yù)防效果的活性劑的量，諸如，足以減少致病菌(例如，細(xì)菌、病毒)負(fù)擔(dān)、減少癥狀(例如，發(fā)燒、咳嗽、打噴嚏、鼻溢液、拉肚子等)、減少感染的發(fā)生、減少病毒的復(fù)制、或改善或預(yù)防呼吸器官功能(例如，以1秒fevi中的改善的用力呼氣量及/或1秒fevi中的用力呼氣量為用力肺活量fevi/fvc的比例、減少支氣管收縮)的惡化、制造醫(yī)藥活性劑的有效血清濃度、增加纖毛清除、減少總發(fā)炎細(xì)胞計(jì)數(shù)、或調(diào)節(jié)發(fā)炎細(xì)胞計(jì)數(shù)的側(cè)面圖。特別用途的實(shí)際有效量可根據(jù)特別的干粉劑或干粒子、投藥模式、年齡、體重、個(gè)體的總體健康以及被治療的癥狀或情況的嚴(yán)重性而改變?；谶@些其它考慮，待投藥的適合量的干粉劑和干粒子和特定患者的劑量預(yù)定表可由具有通常知識(shí)的臨床醫(yī)師決定。本文中使用的術(shù)語"醫(yī)藥上可接受的賦形劑"表示賦形劑可被帶入肺中，而對(duì)肺無明顯有害的毒藥學(xué)的效果。美國食物藥品監(jiān)督管理局通常將此賦形劑視為安全(gras)。本文中所有關(guān)于鹽(例如，含有鈉的鹽)的參考數(shù)據(jù)包含該等鹽的無水形式和所有水合形式。所有重量百分率以干基準(zhǔn)給出。干粉劑和干粒子本發(fā)明的態(tài)樣有關(guān)含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽，較佳一種或多種鈉鹽及/或鉀鹽的可吸入的干粉劑和干粒子?；瘜W(xué)組成物一個(gè)態(tài)樣中，本發(fā)明的可吸入的干粒子含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及/或鋰鹽，但不含有醫(yī)藥活性劑。這些種類的可吸入的干粒子可用作載體粒子以將醫(yī)藥活性劑輸送至呼吸道(例如，肺)，以進(jìn)行局部或全身輸送。例如，這種類的可吸入的干粒子可與醫(yī)藥活性劑，例如微米化粉劑的形式，摻合以制造本發(fā)明的干粉劑。于其它態(tài)樣，本發(fā)明的可吸入的干粒子含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽，諸如，鈉鹽及/或鉀鹽，以及進(jìn)一步含有醫(yī)藥活性劑。這些種類的可吸入的干粒子可經(jīng)制備，例如，通過噴霧干燥含有本文中所述單價(jià)金屬陽離子鹽、醫(yī)藥活性劑以及視需要地賦形劑的原料。這種類的干粒子可用以將醫(yī)藥活性劑輸送至呼吸道(例如，肺)，以進(jìn)行局部或全身輸送。在進(jìn)一步態(tài)樣，可吸入的干粒子含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽和一種或多種活性劑。這些干粒子可另外地通過例如摻合而與一種或多種活性劑組合，以形成可吸入的干粉劑。本發(fā)明排除由10％白氨酸和90％nacl；60％白氨酸和40％nacl所組成的可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子。本發(fā)明亦排除含有3％或更多的量的二價(jià)金屬陽離子(例如，鹽的形式)或含有5％或更多的量的二價(jià)金屬陽離子鹽的可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含氯化鈉。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含檸檬酸鈉或檸檬酸。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含磷酸鉀。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含磷酸鉀。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含磷酸酯作為賦形劑。一些磷酸酯的實(shí)例包含二棕櫚酸基磷脂酰膽堿(dppc)和1.2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰膽堿(dspc)。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含界面活性劑作為活性劑。一些界面活性劑的實(shí)例包含磷酸酯諸如二棕櫚酸磷脂酰膽堿(dppc)和1.2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰膽堿(dspc)。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含乳糖作為賦形劑。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含白氨酸作為賦形劑。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含甘露醇作為賦形劑。在某些具體例，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子不包含二價(jià)鹽。二價(jià)鹽的實(shí)例包含鈣鹽和鎂鹽。較佳單價(jià)金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽)具有一個(gè)，或較佳為兩個(gè)或更多個(gè)以下特征：(i)可加工成可吸入的干粉劑，(ii)干粉劑形式擁有足夠物理化學(xué)安定性，以促進(jìn)在條件范圍內(nèi)可分散且物理上安定(包含暴露于上升的濕度時(shí))的粉劑的制造，(iii)沉積于肺中時(shí)進(jìn)行快速溶解，例如，單價(jià)金屬鹽的陽離子的一半質(zhì)量可以少于30分鐘、少于15分鐘、少于5分鐘、少于2分鐘、少于1分鐘或少于30秒溶解，以及(iv)不擁有可造成差的容忍度或有害的事件的性質(zhì)，諸如，溶液的明顯放熱或吸熱的熱(δh)，例如，低于約-10千卡/摩爾或大于約10千卡/摩爾的δh。反而是較佳的δh為在約-9千卡/摩爾和約9千卡/摩爾之間，在約-8千卡/摩爾和約8千卡/摩爾之間，在約-7千卡/摩爾和約7千卡/摩爾之間，在約-6千卡/摩爾和約6千卡/摩爾之間，在約-5千卡/摩爾和約5千卡/摩爾之間，在約-4千卡/摩爾和約4千卡/摩爾之間，在約-3千卡/摩爾和約3千卡/摩爾之間，在約-2千卡/摩爾和約2千卡/摩爾之間，在約-1千卡/摩爾和約1千卡/摩爾之間，或約0千卡/摩爾。適合的鈉、鉀以及鋰鹽可具有所欲的溶解度特征。通常，高度或適度地可溶性鈉和鉀鹽為較佳。例如，可吸入的干粒子和干粉劑中包含的鈉和鉀鹽可于室溫(20至30℃)和1帕具有溶解度為至少約0.4g/l、至少約0.85g/l、至少約0.90g/l、至少約0.95g/l、至少約1.0g/l、至少約2.0g/l、至少約5.0g/l、至少約6.0g/l、至少約10.0g/l、至少約20g/l、至少約50g/l、至少約90g/l、至少約120g/l、至少約500g/l、至少約700g/l或至少約1000g/l于蒸餾水。較佳地，鈉和鉀鹽具有溶解度大于約0.90g/l、大于約2.0g/l或大于約90g/l?；蛘?，可吸入的干粒子和干粉劑中包含的鈉和鉀鹽可于室溫(20至30℃)和1帕具有溶解度為在至少約0.4g/l至約200g/l之間，在約1.0g/l至約120g/l之間，以及在5.0g/l至約50g/l之間于蒸餾水?？纱嬖谟诒景l(fā)明的可吸入的干粒子的適合鈉鹽包含，例如，氯化鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、重碳酸鈉、碳酸鈉、硬脂酸鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、亞硫酸氫鈉、硼酸鈉、葡萄糖酸鈉、偏硅酸鈉、丙酸鈉等。于較佳態(tài)樣，干粉劑和干粒子包含氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸鈉或這些鹽的任何組合。于其它較佳態(tài)樣，干粉劑和干粒子包含乳酸鈉、硫酸鈉或這些鹽的任何組合。于其它態(tài)樣，干粉劑和干粒子包含醋酸鈉、碳酸鈉、葡萄糖酸鈉或任何這些鹽的組合。適合的鉀鹽包含，例如，氯化鉀、檸檬酸鉀、溴化鉀、碘化鉀、重碳酸鉀、亞硝酸鉀、過硫酸鉀、亞硫酸鉀、磷酸鉀、亞硫酸氫鉀、磷酸鉀、醋酸鉀、檸檬酸鉀、谷氨酸鉀、鳥苷酸二鉀、葡萄糖酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀、己二烯酸鉀、丁二酸鉀、酒石酸鉀鈉及其任何組合。例如，干粉劑和干粒子包含氯化鉀、檸檬酸鉀、磷酸鉀、硫酸鉀、或這些鹽的任何組合。在較佳態(tài)樣，干粉劑和干粒子包含氯化鉀及/或檸檬酸鉀。適合的鋰鹽包含，例如，氯化鋰、溴化鋰、碳酸鋰、亞硝酸鋰、硫酸鋰、醋酸鋰、乳酸鋰、檸檬酸鋰、天冬胺酸鋰、葡萄糖酸鋰、蘋果酸鋰、抗壞血酸鋰、乳清酸鋰、琥珀酸鋰或其組合。本發(fā)明的干粉劑和粒子可在組成物中含有高百分率的鈉鹽及/或鉀鹽，而且可為鈉陽離子(na+)及/或鉀陽離子(k)稠密。干粒子可含有3重量％或更多、5重量％或更多、10重量％或更多、15重量％或更多、2重量0％或更多、25重量％或更多、30％或更多、35重量％或更多、40重量％或更多、50重量％或更多、60重量％或更多、70重量％或更多、75重量％或更多、80重量％或更多、85重量％或更多、90重量％或更多或95重量％或更多的鈉鹽或鉀鹽?；蛘呋虼送猓景l(fā)明的可吸入的干粒子可含有單價(jià)金屬陽離子鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)，其提供至少約3重量％的該可吸入的干粒子的量的單價(jià)陽離子(例如，na+或k+)。例如，本發(fā)明的可吸入的干粒子可包含鈉鹽或鉀鹽，其提供至少約5重量％、至少約7重量％、至少約10重量％、至少約11重量％、至少約12重量％、至少約13重量％、至少約14重量％、至少約15重量％、至少約17重量％、至少約20重量％、至少約25重量％、至少約30重量％、至少約35重量％、至少約40重量％、至少約45重量％、至少約50重量％、至少約55重量％、至少約60重量％、至少約65重量％或至少約70重量％的量的該可吸入的干粒子的na+或k+。于某些具體例，干粒子是小的且可分散的，而且較佳具有稠密的單價(jià)金屬陽離子(例如，鈉、鉀)、稠密的單價(jià)金屬陽離子鹽(例如，含有至少約30％或至少約40％(w/w)的單價(jià)金屬陽離子鹽)及/或活性劑稠密。于本發(fā)明之進(jìn)一步態(tài)樣，干粒子是小的且可分散的，而且有稠密的質(zhì)量(例如，敲緊密度、外膜質(zhì)量密度)。于這最后態(tài)樣，粒子可具有稠密的單價(jià)金屬陽離子鹽(例如，鈉、鉀)或可在調(diào)配物中具有低承載量的金屬陽離子鹽。若期望，本發(fā)明的可吸入的干粒子含有鈉鹽及/或鉀鹽除外之一種或多種其它鹽，諸如，元素鎂、鈣、鋁、硅、鈧、鈦、釩、鉻、鈷、鎳、銅、錳、鋅、錫、銀等的一種或多種非毒性鹽?？纱嬖谟诒疚闹兴隹晌氲母闪Ｗ拥倪m合鎂鹽包含，例如，氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、亞硫酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、亞硝酸鎂、硼酸鎂、醋酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、馬來酸鎂、丁二酸鎂、蘋果酸鎂、?；撬徭V、乳清酸鎂、鳥苷酸鎂、鎂萘、乙酰丙酮鎂、甲酸鎂、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、六氟硅酸鎂、水楊酸鎂或其任何組合。于較佳態(tài)樣，該干粉劑或干粒子包含硫酸鎂、乳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂以及碳酸鎂。較佳的鎂鹽為硫酸鎂和乳酸鎂?？纱嬖谟诒疚闹兴隹晌氲母闪Ｗ拥倪m合鈣鹽包含，例如，氯化鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈣、醋酸鈣、磷酸鈣、海藻酸鈣、硬脂酸鈣、山梨酸鈣、葡萄糖酸鈣等。于某些較佳態(tài)樣，本發(fā)明的干粉劑或干粒子不含有磷酸鈣、檸檬酸鈣及/或氯化鈣。當(dāng)本發(fā)明之可吸入的干粒子含有二價(jià)金屬陽離子鹽(諸如，鈣鹽或鎂鹽)和單價(jià)陽離子鹽時(shí)，二價(jià)陽離子(作為一種或多種鹽的組分)是以少于5重量％的該干粒子、少于3重量％的該干粒子、在0.01重量％至約2.9重量％之間的該干粒子或在0.1％至2.9重量％之間的該干粒子的量存在。本發(fā)明之可吸入的干粒子可含有一種或多種總量為約1重量％至約20重量％的該可吸入的干粒子、約21重量％至約60重量％的該可吸入的干粒子或約61重量％至約100重量％的該可吸入的干粒子的單價(jià)金屬陽離子鹽(例如，鈉鹽及/或鉀鹽)。例如，本發(fā)明之可吸入的干粒子可包含一種或多種總量為約1重量％和約5重量％之間、約5重量％和約25重量％、約重量5％和約15重量％、約21重量％和約50重量％、約21重量％和約40重量％、約30重量％和約40％、約30重量％和約50重量％、約61重量％和約99重量％、約61重量％和約90重量％、約70重量％和約100重量％、約70重量％和約99％或約80重量％和約99重量％的該可吸入的干粒子的單價(jià)金屬陽離子鹽(例如，鈉鹽及/或鉀鹽)。若期望，本文中所述可吸入的干粒子可包含生理上或醫(yī)藥上可接受的賦形劑。例如，醫(yī)藥上可接受的賦形劑包含技藝中已知作為有用于吸入治療的賦形劑的任何標(biāo)準(zhǔn)碳水化合物、糖醇以及胺基酸，其是單獨(dú)或任何所欲的組合存在。這些賦形劑通常為相對(duì)地自由流動(dòng)的顆粒，與水接觸時(shí)不會(huì)變厚或聚合，以及當(dāng)作為分散的粉劑而被吸入時(shí)是毒物學(xué)上無害的，以及不會(huì)明顯地與活性劑以不利地影響所欲生理作用的方式進(jìn)行交互作用。在這方面有用的碳水化合物賦形劑包含單醣和多醣。代表性單醣包含碳水化合物賦形劑諸如葡萄糖(無水和單水合物；亦意指葡萄糖和葡萄糖單水合物)、半乳糖、甘露醇、d-甘露糖、山梨糖等。代表性二醣包含乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖等。代表性三醣包含棉子糖等。若期望，可使用其它碳水化合物賦形劑，包含麥芽糊精和環(huán)糊精，諸如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。代表性糖醇包含甘露醇、山梨醇等。適合的胺基酸賦形劑包含任何在標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥加工技術(shù)下形成粉劑的天然胺基酸，而且包含非極性(疏水性)胺基酸和極性(無電荷、帶正電荷以及帶負(fù)電荷)胺基酸，此等胺基酸為醫(yī)藥等級(jí)且通常被美國食物藥品監(jiān)督管理局視為安全(gras)。代表性非極性胺基酸的實(shí)例包含丙氨酸、異氨酸、白氨酸、甲硫胺酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、色氨酸以及纈草胺酸。代表性極性、無電荷胺基酸的實(shí)例包含半胱氨酸、甘胺酸、麩胺酸、絲胺酸、羥丁胺酸以及酪氨酸。代表性極性、帶正電荷胺基酸的實(shí)例包含精胺酸、組胺酸以及離胺酸。代表性帶負(fù)電荷胺基酸的實(shí)例包含天冬胺酸和谷氨酸。這些胺基酸可為d或l光學(xué)異構(gòu)物形式，或這兩種形式的混合物。這些胺基酸通?？勺蕴峁┽t(yī)藥等級(jí)產(chǎn)品的商業(yè)來源，諸如thealdrichchemicalcompany,inc.,milwaukee,wis.或sigmachemicalcompany,st.louis,mo.購得。較佳的胺基酸賦形劑(諸如疏水性胺基酸白氨酸)為d或l光學(xué)形式或這兩種形式的混合物，而且可以約99重量％或更少的該可吸入的干粒子的量存在于本發(fā)明的干粒子中。例如，本發(fā)明的可吸入的干粒子可含有約0.1重量％至約10重量％、5重量％至約30重量％、約10重量％至約20重量％、約5重量％至約20重量％、約11重量％至約50重量％、約15重量％至約50重量％、約20重量％至約50重量％、約30重量％至約50重量％、約11重量％至約40重量％、約11重量％至約30重量％、約11重量％至約20重量％、約20重量％至約40重量％、約51重量％至約99重量％、約60重量％至約99重量％、約70重量％至約99重量％、約80重量％至約99重量％、約51重量％至約90重量％、約51重量％至約80重量％、約51重量％至約70重量％、約60重量％至約90重量％、約70重量％至約90重量％、約45重量％或更少重量、約40重量％或更少、約35重量％或更少、約30重量％或更少重量、約25重量％或更少、約20重量％或更少、約18重量％或更少重量、約16重量％或更少重量、約15重量％或更少重量、約14重量％或更少重量、約13重量％或更少重量、約12重量％或更少重量、約11重量％或更少、約10重量％或更少、約9重量％或更少、約8重量％或更少、約7重量％或更少,約6重量％或更少、約5重量％或更少、約4重量％或更少、約3重量％或更少、約2重量％或更少或約1重量％或更少的量的胺基酸白氨酸。較佳的碳水化合物賦形劑(諸如麥芽糊精和甘露醇)可以99％或更少重量的該可吸入的干粒子的量存在于本發(fā)明的干粒子。例如，本發(fā)明的可吸入的干粒子可含有約0.1重量％至約10重量％、5重量％至約30重量％、約10重量％至約20重量％、約5重量％至約20重量％、約11重量至約50重量％、約15重量％至約50重量％、約20重量％至約50重量％、約30重量％至約50重量％、約11重量％至約40重量％、約11重量％至約30重量％、約11重量％至約20重量％、約20重量％至約40重量％、約51重量％至約99重量％、約60重量％至約99重量％、約70重量％至約99重量％、約80重量％至約99重量％、約51重量％至約90重量％、約51重量％至約80重量％、約51重量％至約70重量％、約60重量％至約90重量％、約70重量％至約90重量％、約45重量％或更少、約40重量％或更少、約35重量％或更少、約30重量％或更少、約25重量％或更少、約20重量％或更少、約18重量％或更少、約16％或更少重量、約15重量％或更少、約14重量％或更少、約13重量％或更少、約12重量％或更少、約11重量％或更少、約10重量％或更少、約9重量％或更少、約8重量％或更少、約7重量％或更少、約6重量％或更少、約5重量％或更少、約4重量％或更少、約3重量％或更少、約2重量％或更少、或約1重量％或更少的量的麥芽糊精。于某些較佳態(tài)樣，干粒子含有選自由白氨酸、麥芽糊精、甘露醇以及其任何組合所組成的賦形劑。于特別的具體例，該賦形劑為白氨酸、麥芽糊精或甘露醇。本發(fā)明的態(tài)樣包含含有可吸入的干粒子的可吸入的干粉劑，該干粒子具有一種或多種與粉劑形式(例如，微米化)的醫(yī)藥活性劑摻合的單價(jià)金屬陽離子鹽(諸如，鈉鹽及/或鉀鹽)(但不含有醫(yī)藥活性劑)。這些粒子可用作載體粒子。可吸入的干粉劑可包含任何所欲的醫(yī)藥活性劑，諸如本文中所述任何醫(yī)藥活性劑。本發(fā)明的態(tài)樣包含可吸入的干粒子，該干粒子含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽(諸如，鈉鹽及/或鉀鹽)，而且進(jìn)一步含有醫(yī)藥活性劑(諸如本文中所述任何醫(yī)藥活性劑)于共調(diào)配物中。用于可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子的適合的醫(yī)藥活性劑包含有助于慢性維持囊性纖維變性(cf)的黏液活化或黏液分解劑、界面活性劑、抗生素、抗病毒劑、抗組織胺、咳嗽抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗發(fā)炎劑、類固醇、疫苗、佐劑、袪痰劑、巨分子或治療劑。較佳的活性劑包含，但不限制于，laba(例如，福莫特羅(formoterol)、沙美特羅)、短效β促效劑(例如，沙丁胺醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，氟替卡松)、lama(例如，托溴銨)、抗生素(例如，左氧氟殺星、泰百霉素)、抗體(例如，治療抗體)、荷爾蒙(例如，胰島素)、趨化激素、細(xì)胞介素、生長因子以及其組合。當(dāng)干粉劑為cf治療所欲者，較佳的另外的活性劑為短效β促效劑(例如，沙丁胺醇)、抗生素(例如，左氧氟殺星)、重組的人類脫氧核糖核酸酶i(例如，脫氧核糖酶α，亦已知為dnase)、鈉信道阻斷劑(例如，阿米洛利)以及其組合。于某些具體例，醫(yī)藥活性劑可如所欲與本文中所述可吸入的干粒子摻合，或可共調(diào)配(例如，噴霧干燥)。于某些具體例，可吸入的干粒子和可吸入的干粉劑可含有破壞及/或分散生物薄膜的劑。適合的促進(jìn)破壞及/或分散生物薄膜的劑實(shí)例包含專一性胺基酸立體異構(gòu)物，例如，d-白氨酸、d-甲硫胺酸、d-酪氨酸、d-色氨酸等。(kolodkin-gal,i.,d.romero等人"d-aminoacidstriggerbiofilmdisassembly."science328(5978):627-629.)。例如，本文中所述含有白氨酸的干粉劑中的所有或部分的白氨酸可為d-白氨酸。適合的黏液活化或黏液分解劑的實(shí)例包含muc5ac和muc5b黏液素、dnase、n-乙?；腚装彼?nac)、半胱氨酸、那西史塔林、脫氧核糖酶α、凝溶膠、肝素、硫酸肝素、p2y2促效劑(例如，utp、ins365)、奈多羅米鈉、高張食鹽水以及甘露醇。適合的表面活性劑包含l-α-磷脂酰膽堿二軟脂羥基(“dppc”)、雙磷脂酰甘油(dppg)、1,2-二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷-l-絲胺酸(dpps)、1,2-二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷酰膽堿(dspc)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(dspe)、1-軟脂羥基-2-油酰磷脂膽堿(popc)、脂肪醇、聚環(huán)氧化乙烷-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸類、三油酸山梨坦(span85)、甘胺膽酸鹽、表面活性肽、泊洛沙姆(poloxomer)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷脂、及烷基化糖。若期望，可吸入的干粒子和可吸入的干粉劑可含有抗生素。抗生素可適用于治療任何所欲細(xì)菌性感染。含有抗生素的可吸入的干粒子和可吸入的干粉劑的可用于減少患者內(nèi)或從患者至患者的感染傳播。例如，用于治療細(xì)菌性肺炎或vat的可吸入的干粒子和可吸入的干粉劑可進(jìn)一步包括抗生素，例如巨內(nèi)酯(macrolide)(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)及紅霉素(erythromycin))、四環(huán)素類抗生素(tetracycline)(例如，四環(huán)霉素(doxycycline)、老虎霉素(tigecycline))、氟化奎林酮類(fluoroquinolone)(例如，吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星及莫西沙星(mocifloxacin))、頭芽孢菌素抗生素(cephalosporin)(例如，頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢噻肟酸(defotaxime)、頭孢噻甲羧肟(ceftazidime)、頭孢吡肟(cefepime))、盤尼西林(penicillin)(例如，阿莫西林(amoxicillin)、含有克拉維酸鉀(clavulanate)的阿莫西林、視需要含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如，舒巴坦(sulbactam)、他佐巴坦(tazobactam)及(clavulanicacid))的青霉素(ampicillin)、必達(dá)霉素(piperacillin)及替卡西林(ticarcillin)的阿莫西林)，例如，青霉素-舒巴坦、必達(dá)霉素-他佐巴坦及含有克拉維酸鉀的替卡西林、胺基糖苷(例如，胺丁卡霉素(amikacin)、阿貝卡星(arbekacin)、見大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龍霉素(paromomycin)、紅鏈霉素(rhodostreptomycin)、鏈霉素(streptomycin)、泰百霉素及安痢霉素(apramycin))、青霉烯(penem)或類抗生素(carbapenem)(例如，多利培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、亞胺培南(imipenem)及美羅培南(meropenem))、卡巴青霉素(monobactam)(例如，胺曲南(aztreonam))、惡唑烷酮(oxazolidinone)(例如，奈唑胺(linezolid))、萬古霉素(vancomycin)、糖肽(glycopeptide)抗生素(例如，萬古霉素衍生物抗生素(telavancin))、結(jié)核-分枝桿菌抗生素等。若期望，可吸入的干粒子和可吸入的干粉劑可含有分枝桿菌感染的治療劑，諸如結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumtuberculosis)。適合用于治療分枝桿菌(例如結(jié)核分枝桿菌)的藥劑包括：胺基糖苷(例如，卷曲霉素(capreomycin)、卡那霉素、鏈霉素)、氟化奎林酮類(例如，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin))、異煙肼(isozianid)及異煙肼類似物(例如，乙硫異煙胺(ethionamide))、胺基水楊酸鹽、環(huán)絲胺酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、福霉素(rifampin)等。若期望，可吸入的干粒子和可吸入的干粉劑可含有適合的抗病毒劑，例如：奧司他韋(oseltamivir)、扎那米韋(zanamavir)金剛胺或金剛乙胺(rimantadine)、利巴韋林(ribavirin)、丙氧鳥苷(gancyclovir)、纈更昔洛韋(valgancyclovir)、膦甲酸鈉(foscavir)、(巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白)、普樂康尼(pleconaril)、蘆平曲韋(rupintrivir)、帕利珠單抗(palivizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、阿糖胞苷(cytarabine)、二十二烷醇、地諾替韋(denotivir)、西多福韋(cidofovir)、及阿塞克樓佛(acyclovir)?？晌氲母闪Ｗ雍涂晌氲母煞蹌┛珊羞m合抗流感病毒劑，諸如扎那米韋、奧司他韋、金剛胺、或金剛乙胺。適合的抗組織胺包含可利汀(clemastine)、氮卓斯汀(asalastine)、羅拉他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)等。適合的咳嗽抑止劑包含苯佐那酯(benzonatate)、苯丙呱林(benproperine)、氯丁替諾(clobutinal)、苯海拉明(diphenhydramine)、右旋美索芬(dextromethorphan)、雙甲乙基萘磺酸(dibunate)、非決酯(fedrilate)、海罌粟堿(glaucine)、奧索拉明(oxalamine)、二乙呱啶二酮(piperidione)、類罌粟堿(opiods)例如可待因(codine)等。適合的支氣管擴(kuò)張劑包含短效β2促效劑、長效β2促效劑(laba)、長效毒蕈堿促效劑(lama)、laba及l(fā)ama的組合、甲黃嘌呤(methylxanthines)、短效抗膽堿劑(亦可指短效抗膽堿性)、長效支氣管擴(kuò)張劑等。適合的短效β2促效劑包含阿布帖醇、腎上腺素、吡布特羅(pirbuterol)、左氧阿布帖醇(levoalbuterol)、二羥苯基異丙胺基乙醇(metaproteronol)、吡布特羅(maxair)等。阿布帖醇硫酸鹽調(diào)配物(亦稱為沙丁胺醇(salbutamol))的實(shí)例包含inspiryl(藥品名)(astrazenecaplc)、沙丁胺醇sandoz(sanofi-aventis)、asmasal肺部輸藥(藥品名)(vecturagroupplc.)、(藥品名)(glaxosmithklineplc)、沙丁胺醇gland(glaxosmithklineplc)、(藥品名)(tevapharmaceuticalindustriesltd.)、proairhfa(藥品名)(tevapharmaceuticalindustriesltd.)、salamol(藥品名)(tevapharmaceuticalindustriesltd.)、ipramol(藥品名)(tevapharmaceuticalindustriesltd)、阿布帖醇硫酸鹽teva(tevapharmaceuticalindustriesltd)等。腎上腺素的實(shí)例包含epinephinemistking(藥品名)(kingpharmaceuticals、inc.)等。吡布特羅作為吡布特羅醋酸鹽的實(shí)例包含(藥品名)(tevapharmaceuticalindustriesltd.)等。左氧阿布帖醇的實(shí)例包含(藥品名)(sepracor)等。異丙喘寧(metaproteronol)的實(shí)例調(diào)配物異丙喘寧硫酸鹽包含(藥品名)(boehringeringelheimgmbh)等。適合的laba包括沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)及異構(gòu)物(例如，福莫特羅(arformoterol))、雙氯醇胺(clenbuterol)、妥洛特-加龍省羅(tulobuterol)、維蘭特羅(vilanterol)(revolairtm)、茚達(dá)特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、丙卡特羅(procaterol)、班布特羅(bambuterol)、米維特羅(milveterol)、奧達(dá)特羅(olodaterol)等。沙美特羅調(diào)配物的實(shí)例包含沙美特羅昔萘酸鹽的(藥品名)(glaxosmithklineplc)、沙美特羅的inaspir(藥品名)(laboratoriosalmirall、s.a.)、hfa(藥品名)(glaxosmithklineplc)、advair(藥品名)(glaxosmithklineplc、theravanceinc)、plusvent(藥品名)(laboratoriosalmirall、s.a.)、vr315(novartis、vecturagroupplc)等。福莫特羅及異構(gòu)物的實(shí)例(如，阿福莫特羅)包含foster(藥品名)(chiesifarmaceuticis.p.a)、atimos(藥品名)(chiesifarmaceuticis.p.a、nycomedinternaionalmanagement)、(藥品名)(abbottlaboratories、skyepharmaplc)、mff258(novartisag)、福莫特羅肺部輸藥(vecturagroupplc)、福莫特羅hfa(skyepharmaplc)、(藥品名)(astrazenecaplc)、oxispmdi(藥品名)(astrazeneca)、干粉吸入器(藥品名)(novartis、schering-ploughcorp、merck)、certihaler(藥品名)(novartis、skyepharmaplc)、(藥品名)(astrazeneca)、vr632(novartisag、sandozinternationalgmbh)、mff258(merck&coinc、novartisag)、組合藥(藥品名)(nycomedinternationalmanagementgmbh、sanofi-aventis、sepracorinc)、糖酸莫米它松(mometasonefuroate)(schering-ploughcorp)等。雙氯醇胺的實(shí)例包含(藥品名)(boehringeringelheim)等。妥洛特-加龍省羅的實(shí)例包含妥洛特-加龍省羅貼劑(hokunalintape)(abbottjapanco.、ltd.、maruhoco.、ltd.)等。維蘭特羅的實(shí)例包含revolairtm(藥品名)(glaxosmithklineplc)、gsk64244(glaxosmithklineplc)等。茚達(dá)特羅的實(shí)例包含qab149(novartisag、skyepharmaplc)、qmf149(merck&coinc)等?？亓_(carmoterol)的實(shí)例包含chf4226(chiesefarmaceuticis.p.a.、mitsubishitanabepharmacorporation)、chf5188(chiesifarmaceuticis.p.a)等。異丙基腎上腺素硫酸鹽的實(shí)例包含aludrin(藥品名)(boehringeringelheimgmbh)等。的實(shí)例丙卡特羅(procaterol)包含美普清(meptin)肺部輸藥(vecturagroupplc)等。班布特羅(bambuterol)的實(shí)例包含bambec(藥品名)(astrazenecaplc)等。米維特羅(milveterol)的實(shí)例包含gsk159797c(glaxosmithklineplc)、td3327(theravanceinc)等。奧達(dá)特羅(olodaterol)的實(shí)例包含bi1744cl(boehringeringelheimgmbh)等。lama的實(shí)例包含噻托溴胺(tiotroprium)(spiriva)、氯化曲司胺(trospiumchloride)、葡萄糖吡咯、阿地溴胺(aclidinium)、異丙托溴胺(ipratropium)等。噻托溴胺調(diào)配物的實(shí)例包含(藥品名)(boehringer-ingleheim、pfizer)等。葡萄糖吡咯的實(shí)例包含(藥品名)(wyeth-ayerst)、forte(藥品名)(wyeth-ayerst)、nva237(novartis)等。阿地溴胺的實(shí)例包含(藥品名)(forestlabaoratories、almirall)等。laba與lama的組合物的實(shí)例包含茚達(dá)特羅和葡萄糖吡咯、福莫特羅和葡萄糖吡咯、茚達(dá)特羅和噻托溴胺、奧達(dá)特羅和噻托溴胺、維蘭特羅和含有l(wèi)ama等。福莫特羅與葡萄糖吡咯的組合物的實(shí)例包含pt003(pearltherapeutics)等。奧達(dá)特羅與噻托溴胺的組合物的實(shí)例包含bi1744與spirva(boehringeringelheim)等。維蘭特羅與lama的組合物的實(shí)例包含gsk573719與gsk642444(glaxosmithklineplc)等。茚達(dá)特羅與葡萄糖吡咯的組合物的實(shí)例包含qva149a(novartis)等。甲黃嘌呤的實(shí)例包含胺非林(aminophylline)、麻黃素(ephedrine)、茶葉堿(theophylline)、膽茶堿(oxtriphylline)等。胺非林調(diào)配物的實(shí)例包含胺非林boehringer(boehringeringelheimgmbh)等。麻黃素的實(shí)例包含(藥品名)(bayerag)、broncholate(藥品名)(sanofi-aventis)、(藥品名)(wyeth)、tedral(藥品名)、marax(藥品名)(pfizerinc)等。茶葉堿的實(shí)例包含euphyllin(藥品名)(nycomedinternationalmanagementgmbh)、theo-dur(藥品名)(pfizerinc、tevapharmacetuicalindustriesltd)等。膽茶堿的實(shí)例包含choledylsa(藥品名)(pfizerinc)等。短效抗副交感神經(jīng)劑的實(shí)例包含異丙托溴胺(ipratropiumbromide)、及氧托溴胺(oxitropiumbromide)。異丙托溴胺調(diào)配物的實(shí)例包含/apovent/inpratropio(藥品名)(boehringeringelheimgmbh)、ipramol(藥品名)(tevapharmaceuticalindustriesltd)等。氧托溴胺的實(shí)例包含oxivent(藥品名)(boehringeringelheimgmbh)等。適合的抗發(fā)炎劑包含白三烯(leukotriene)抑制劑、磷酸二酯酶4(pde4)抑制劑、其它抗發(fā)炎劑等。適合的白三烯抑制劑包含孟魯司特(montelukast)(半胱氨酸白三烯抑制劑)、馬魯司特(masilukast)、那氟斯特(zafirleukast)(白三烯d4及e4受體抑制劑)、普魯司特(pranlukast)、齊留通(zileuton)(5-脂氧酶抑制劑)等。孟魯司特(半胱氨酸白三烯抑制劑)包含(藥品名)(merck&coinc)、樂雷塔定(loratadine)、孟魯司特鈉schering(schering-ploughcorp)、mk0476c(merck&coinc)等。馬魯司特的實(shí)例包含mcc847(astrazenecaplc)等。那氟斯特白三烯d4及e4受體抑制劑)的實(shí)例包含(藥品名)(astrazenecaplc)等。普魯司特的實(shí)例包含azlaire(藥品名)(schering-ploughcorp)。齊留通(5-lo)的實(shí)例包含(藥品名)(abbottlaboratories)、zyflo(藥品名)(abbottlaboratories、skyepharmaplc)、zileutonabbottlabs(藥品名)(abbottlaboratories)等。適合的pde4抑制劑包含西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、奧米司特(oglemilast)、妥非司特(tofimilast)等。西洛司特調(diào)配物的實(shí)例包含ariflo(藥品名)(glaxosmithklineplc)等。羅氟司特的實(shí)例包含(藥品名)(nycomedinternationalmanagementgmbh、pfizerinc)、apta2217(mitsubishitanabepharmacorporation)等。奧米司特的實(shí)例包含grc3886(forestlaboratoriesinc)等。妥非司特的實(shí)例包含tofimilastpfizerinc(pfizerinc)等。其它抗發(fā)炎劑包含奧馬佐單抗(抗ige免疫球蛋白，daiichisankyocompany,limited)、zolair(藥品名)(抗ige免疫球蛋白，genetechinc,novartisag,rocheholdingltd)、solfa(藥品名)(ltd拮抗劑及磷酸二指酶抑制劑，takedapharmaceuticalcompanylimited)、il-13及il-13受體抑制劑(如amg-317、milr1444a、cat-354、qax576、ima-638、安蘆單株抗體(anrukinzumab)、ima-026、mk-6105、dom-0910等)、il-4及il-4受體抑制劑(如pitrakinra、aer-003、air-645、apg-201、dom-0919等)、il-1抑制劑(如卡那單抗(canakinumab)、crth2受體拮抗劑(如azd1981)(crth2受體拮抗劑，astrazeneca)、嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑(如azd9668，嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑，購自astrazeneca)、gw856553x羅司麥孟德(losmapimod)(藥品名)(p38激酶抑制劑，glaxosmithklineplc)、阿羅茶堿(arofylline)labalmirall(pde-4抑制劑，laboratoriosalmirall，s.a.)、abt761(5-lo抑制劑，abbottlaboratories)、(藥品名)(5-lo抑制劑，abbottlaboratories)、bt061(抗cd4單株抗體，boehringeringelheimgmbh)、corus(藥品名)(吸入式利度卡因(lidocaine)以降低嗜酸性白血球，gileadsciencesinc)、(藥品名)(il-2媒介的t細(xì)胞活化抑制劑，astellaspharma)、bimosiamosepfizerinc(選擇宿抑制劑，pfizerinc)、r411(α4β1/α4β7黏合素拮抗劑，rocheholdingsltd)、(藥品名)(發(fā)炎媒介抑制劑，sanofi-aventis)、(藥品名)(t細(xì)胞共促進(jìn)抑制劑，bristol-myerssquibbcompany)、(藥品名)(抗c5，alexionpharmaceuticalsinc)、(藥品名)(farmacijad.o.o.)、(藥品名)(syk激酶sirna，zabecorpharmaceuticals，baxterinternationalinc)、kb003(抗gmcsf單株抗體，kalobiospharmaceuticals)、克熱寧(cromolyn)鈉鹽(抑制肥大細(xì)胞媒介物釋放)：克熱寧鈉boehringer(boehringeringelheimgmbh)、克熱寧鈉teva(tevapharmaceuticalindustriesltd)、intal(藥品名)(sanofi-aventis)、bi1744cl(oldaterol(藥品名)(2-腎上腺受體拮抗劑)及噻托溴胺、boehringeringelheimgmbh)、nfκ-b抑制劑、cxr2拮抗劑、hle抑制劑、hmg-coa還原酶抑制劑等。抗發(fā)炎劑亦包含抑制/降低發(fā)炎分子的細(xì)胞信號(hào)，所述發(fā)炎分子如細(xì)胞激素(如，il-1、il-4、il-5、il-6、il-9、il-13、il-18il-25、ifn-α、ifn-β、及其它)、cc驅(qū)化激素ccl-1至ccl28(其中一些亦已知為，例如，mcp-1、ccl2、rantes)、cxc驅(qū)化激素cxcl1至cxcl17(其中一些亦已知為，例如，il-8、mip-2)、生長因子(如，gm-csf、ngf、scf、tgf-β、egf、vegf及其它)及/或它們各別的受體。一些上述抗發(fā)炎拮抗劑/抑制劑的實(shí)例包含abn912(mcp-1/ccl2、novartisag)、amg761(ccr4、amgeninc)、(藥品名)(tnf、amgeninc、wyeth)、人類單株抗體ox40lgenentech(tnf超級(jí)家族，genentechinc、astrazenecaplc)、r4930(藥品名)(tnf超級(jí)家族，rocheholdingltd)、sb683699/firategrast(vla4，glaxosmithklineplc)、cnt0148(tnfα，centocor,incjohnson&johnson，schering-ploughcorp)；卡那單抗(il-1β，novartis)；israpafantmitsubishi(藥品名)(paf/il-5，mitsubishitanabepharmacorporation)；il-4及il-4受體拮抗劑/抑制劑：amg317(amgeninc)、bay169996(bayerag)、aer-003(aerovance)、apg-201(apogenix)；il-5及il-5受體拮抗劑/抑制劑：medi563(astrazenecaplc、medimmune,inc)、(藥品名)(glaxosmithklineplc)、(藥品名)(ceptiontherapeutic)、tmc120b(mitsubishitanabepharmacorporation)、bosatria(glaxosmithklineplc)、reslizumabschering(schering-ploughcorp)；medi528(il-9、astrazeneca、medimmune,inc)；il-1及il-13受體拮抗劑/抑制劑：tnx650genentech(genentech)、cat-354(astrazenecaplc、medimmune)、amg-317(takedapharmaceuticalcompanylimited)、mk6105(merck&coinc)、ima-026(wyeth)、ima-638anrukinzumab(wyeth)、milr1444a/來金珠單抗(lebrikizumab)(genentech)、qax576(novartis)、cnto-607(centocor)、mk-6105(merck、csl)；il-4及il-13雙重抑制劑：air645/isis369645(isisaltair)、dom-0910(glaxosmithkline、domantis)、pitrakinra/aer001/aerovanttm(aerovanceinc)、amg-317(amgen)等。適合的類固醇包含類固醇、類固醇與laba的組合物、類固醇與lama的組合物、類固醇、laba與lama的組合物等。適合的類固醇包含亞丁皮質(zhì)醇(budesonide)、福替卡松、氟尼縮松(flunisolide)、特安皮質(zhì)醇(triamcinolone)、貝可皮質(zhì)醇(beclomethasone)、莫米他松(mometasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、地塞米松等。亞丁皮質(zhì)醇調(diào)配物的實(shí)例包含用于中和的captisol-亞丁皮質(zhì)醇溶液(astrazenecaplc)、(藥品名)(astrazenecaplc)、flexhaler(藥品名)(astrazenecaplc)、hfa-mdi(藥品名)(astrazenecaplc)、pulmicort(藥品名)(astrazenecaplc)、英福美(inflammide)(boehringeringelheimgmbh)、hfa-mdi(skyepharmaplc)、單位劑量亞丁皮質(zhì)醇astrazeneca(astrazenecaplc)、亞丁皮質(zhì)醇modulite(藥品名)(chiesifarmaceuticis.p.a)、chf5188(chiesifarmaceuticis.p.a)、亞丁皮質(zhì)醇abbottlabs(abbottlaboratories)、亞丁皮質(zhì)醇肺部輸藥(vestura群組plc)、miflonide(藥品名)(novartisag)、xavin(藥品名)(tevapharmaceuticalindustriesltd.)、亞丁皮質(zhì)醇teva(tevapharmaceuticalindustriesltd.)、(藥品名)(astrazenecak.k，astrazenecaplc)、vr632(novartisag，sandozinternationalgmbh)等。福替卡松丙酸酯調(diào)配物的實(shí)例包含flixotideevohaler(藥品名)(glaxosmithklineplc)、flixotidenebules(藥品名)(glaxosmithklineplc、(藥品名)(glaxosmithklineplc)、diskus(藥品名)(glaxosmithklineplc)、hfa(藥品名)(glaxosmithklineplc)、rotadisk(藥品名)(glaxosmithklineplc)、hfa(藥品名)(glaxosmithklineplc，theravanceinc)、advair(藥品名)(glaxosmithklineplc、theravanceinc.)、vr315(novartisag，vecturagroupplc，sandozinternationalgmbh)等。其它福替卡松調(diào)配物包含福替卡松的flusonal(藥品名)(laboratoriosalmirall、s.a.)、糖酸福替卡松的gw685698(glaxosmithklineplc、thervanceinc.)、plusvent(藥品名)(laboratoriosalmirall，s.a.)、(藥品名)(abbottlaboratories、skyepharmaplc)等。氟尼縮松調(diào)配物的實(shí)例包含(藥品名)(forestlaboratoriesinc)、(藥品名)((forestlaboratoriesinc)等。特安皮質(zhì)醇的實(shí)例包含特安皮質(zhì)醇abbottlabs(abbottlaboratories)、(藥品名)(abbottlaboratories，sanofi-aventis)等。貝可皮質(zhì)醇二丙酸酯的實(shí)例包含beclovent(藥品名)(glaxosmithklineplc)、(藥品名)(johnson&johnson、schering-ploughcorp，tevapharmacetucialindustriesltd)、asmabec肺部輸藥(vecturagroupplc)、貝可皮質(zhì)醇teva(tevapharmaceuticalindustriesltd)、vanceril(藥品名)(schering-ploughcorp)、bdpmodulite(藥品名)(chiesifarmaceuticis.p.a.)、clenil(藥品名)(chiesifarmaceuticis.p.a)、貝可皮質(zhì)醇二丙酸酯teva(tevapharmaceuticalindustriesltd)等。莫米他松的實(shí)例包含qab149糖酸莫米它松(schering-ploughcorp)、qmf149(novartisag)、富馬酸福莫特羅、糖酸莫米它松(schering-ploughcorp)、mff258(novartisag、merck&coinc)、twisthaler(藥品名)(schering-ploughcorp)等。環(huán)索奈德的實(shí)例包含(藥品名)(nycomedinternationalmanagementgmbh，sepracor，sanofi-aventis，tejinpharmalimited)、combo(藥品名)(nycomedinternationalmanagementgmbh，sanofi-aventis)、hfa(藥品名)(nycomedintenationalmanagementgmbh，sepracorinc)等。地塞米松的實(shí)例包含(藥品名)(merck)、(藥品名)(merck)、adrenocot(藥品名)、cpc-cort-d、decaject-10、solurex(藥品名)等。其它類固醇包含艾潑諾酯(etiprednoldiclo醋酸酯)teva(tevapharmaceuticalindustriesltd)等。類固醇與laba的組合物包含沙美特羅與福替卡松、福莫特羅與亞丁皮質(zhì)醇、福莫特羅與福替卡松、福莫特羅與莫米它松、茚達(dá)特羅與莫米它松等。沙美特羅與福替卡松的實(shí)例包含plusvent(藥品名)(laboratoriosalmirall、s.a.)、hfa(藥品名)(glaxosmithklineplc)、diskus(藥品名)(glaxosmithklineplv、theravanceinc)、vr315(novartisag，vecturagroupplc，sandozinternationalgmbh)等。維蘭特羅與福替卡松的實(shí)例包含gsk642444與福替卡松等。福莫特羅與亞丁皮質(zhì)醇的實(shí)例包含(藥品名)(astrazenecaplc)、vr632(novartisag、vecturagroupplc)等。福莫特羅與福替卡松的實(shí)例包含(藥品名)(abbottlaboratories、skyepharmaplc)等。福莫特羅與莫它米松的實(shí)例包含/mff258(novartisag、merck&coinc)等。茚達(dá)特羅與莫它米松的實(shí)例包含qab149糖酸莫米它松(schering-ploughcorp)、qmf149(novartisag)等。其它抗氣喘分子包含：ard111421(vip促效劑，astrazenecaplc)、ave0547(抗發(fā)炎，sanofi-aventis)、ave0675(tlr促效劑，pfizer，sanofi-aventis)、ave0950(syk抑制劑，sanofi-aventis)、ave5883(nk1/nk2拮抗劑，sanofi-aventis)、ave8923(中性蛋白酶β抑制劑，sanofi-aventis)、cgs21680(腺核苷酸a2a受體促效劑，novartisag)、atl844(a2b受體拮抗劑，novartisag)、bay443428(中性蛋白酶抑制劑，bayerag)、chf5407(m3受體抑制劑，chiesifarmaceuticis.p.a.)、cpla2抑制劑wyeth(cpla2抑制劑，wyeth)、ima-638(il-13拮抗劑，wyeth)、las100977(laba，laboratoriosalmirall、s.a.)、maba(m3及2受體拮抗劑，chiesifarmaceuticis.p.a)、r1671(單株抗體，rocheholdingltd)、cs003(神經(jīng)激酶(neurokinin)受體拮抗劑，daiichisankyocompany、limited)、dpc168(ccr拮抗劑，bristol-myerssquibb)、e26(抗ige抗體，genentechinc)、hae1(genentech)、ige抑制劑amgen(amgeninc)、amg853(crth2及d2受體拮抗劑，amgen)、ipl576092(lsaid，sanofi-aventis)、epi2010(反義腺核苷酸1，chiesifarmaceuticis.p.a.)、chf5480(pde-4抑制劑，chiesifarmaceuticis.p.a.)、ki04204(皮質(zhì)類固醇，abbottlaboratories)、svt47060(laboratoriossalvat，s.a.)、vml530(白三烯抑制劑，abbottlaboratories)、las35201(m3受體拮抗劑，laboratoriosalmirall，s.a.)、mcc847(d4受體拮抗劑，mitsubishitanabepharmacorporation)、mem1414(pde-4抑制劑，roche)、ta270(5-lo抑制劑，chugaipharmaceuticalcoltd)、tak661(嗜酸性紅血球驅(qū)化激素抑制劑，takedapharmaceuticalcompanylimited)、tbc4746(vla-4拮抗劑，schering-ploughcorp)、vr694(vecturagroupplc)、pld177(類固醇，vecturagroupplc)、ki03219(皮質(zhì)類固醇+laba，abbottlaboratories)、amg009(amgeninc)、amg853(d2受體拮抗劑，amgeninc)；阿斯特捷利康公司(astrazenecaplc)：azd1744(ccr3/組織胺-1受體拮抗劑、azd1419(tlr9促效劑)、肥大細(xì)胞抑制劑astrazeneca、azd3778(ccr拮抗劑)、dsp3025(tlr7促效劑)、azd1981(crth2受體拮抗劑)、azd5985(crth2拮抗劑)、azd8075(crth2拮抗劑)、azd1678、azd2098、azd2392、azd3825azd8848、azd9215、zd2138(5-lo抑制劑)、azd3199(laba)；葛蘭素史克藥廠(glaxosmithklineplc)：gw328267(腺核苷酸a2受體促效劑)、gw559090(α4黏合素拮抗劑)、gsk679586(單株抗體)、gsk597901(腎上腺素的β2促效劑)、am103(5-lo抑制劑)、gsk256006(pde-4抑制劑)、gw842470(pde-4抑制劑)、gsk870086(糖皮素素促效劑)、gsk159802(laba)、gsk256066(pde-4抑制劑)、gsk642444(laba，腎上腺素的β2促效劑)、gsk64244及revolair(福替卡松/維蘭特羅)、gsk799943(皮質(zhì)類固醇)、gsk573719(machr拮抗劑)、及gsk573719；輝瑞大藥廠(pfizerinc)：pf3526299、pf3893787、pf4191834(flap拮抗劑)、pf610355(腎上腺素的β2促效劑)、cp664511(α4β1/vcam-1互聯(lián)抑制劑)、cp609643(α4β1/vcam-1互聯(lián)抑制劑)、cp690550(jak3抑制劑)、sar21609(tlr9促效劑)、ave7279(th1轉(zhuǎn)換)、tbc4746(vla-4拮抗劑)；r343(ige受體信號(hào)抑制劑)、sep42960(腺核苷酸a3拮抗劑)；賽諾菲-萬安特集團(tuán)(sanofi-aventis)：mln6095(crth2抑制劑)、sar137272(a3拮抗劑)、sar21609(tlr9促效劑)、sar389644(dp1受體拮抗劑)、sar398171(crth2拮抗劑)、ssr161421(腺核苷酸a3受體拮抗劑)；默克公司(merck&coinc)：mk0633、mk0633、mk0591(5-lo抑制劑)、mk886(白三烯抑制劑)、bio1211(vla-4拮抗劑)；諾華制藥(novartisag)：qae397(長效皮質(zhì)類固醇)、qak423、qan747、qap642(ccr3拮抗劑)、qax935(tlr9促效劑)、nva237(lama)。醫(yī)藥活性劑可亦選自由瞬間受體電位(trp)信道促效劑所組成群組。于某些具體例，trp促效劑為trpc、trpv、trpm及/或trpa1子族促效劑。于某些具體例，trp信道促效劑選自由trpv2、trpv3、trpv4、trpc6、trpm6及/或trpa1促效劑所組成群組。適合的trp信道促效劑可選自由下列各者所組成群組：異硫氰酸烯丙酯(aitc)、異硫氰酸苯甲酯(bitc)、異硫氰酸苯酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸甲酯、二硫(2-丙烯)、丙烯醛(2-丙烯醛)、二硫龍(disulfiram)法尼基蛋白鄰巰苯甲酸(fts)、法尼基蛋白硫醋酸(fta)、氯登妥因(clodantoin)(孢素o，局部抗真菌劑)、(15-d-pgj2)、5,8,11,14花生四烯酸(etya)、二苯并吖呯、邁菲那密酸、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、引朵美甲辛(indomethacin)、sc炔烴(sca)、戊烯醛、芥子油炔烴(moa)、碘乙酸胺、乙酰碘胺炔烴、(2-胺乙基)硫甲磺酸酯(mtsea)、4-羥基-2-壬烯醛(hne)、4-羥基己烯醛(hhe)、2-氯苯亞甲基丙二腈、n-氯甲苯磺酰胺(氯胺-t)、形式醛、異氟烷、異絨白乳菇醛(isovelleral)、過氧化氫、urb597、硫代亞硫酸酯、蒜素(專一性硫代亞硫酸酯)、氟芬那酸、尼氟酸、香旱芹酚、丁香酚、薄荷腦、姜油、1-(2-羥基苯基)、水楊酸甲酯、花生四烯酸、肉桂醛、超級(jí)肉桂醛、四氫大麻酚(thc或49-thc)、大麻二酚(cbd)、大麻色原烯(cbc)、大麻萜酚(cbg)、thc酸(thc-a)、cbd酸(cbd-a)、化合物1(amg5445)、4-甲基-n-[2,2,2-三氯-1-(4-氯苯基磺?；?乙基]苯甲酰胺、n-[2,2,2-三氯-1-(4-氯苯基磺?；?乙基]乙酰胺、amg9090、amg5445、1-油?；?2-乙?；?sn-甘油(oag)、碳酰膽堿、二?；视?dag)、1,2-二癸酸甘油酯、氟芬那酸酯/氟芬那酸、尼氟酸酯/尼氟酸、貫葉金絲桃素(hyperforin)、硼酸2-胺基乙氧基二苯酯(2-apb)、二苯基硼酸酐(dpba)、δ-9-四氫大麻酚(49-thc或thc)、大麻醇(cbn)、2-apb、0-1821、11-羥基-49-四氫大麻醇、納比隆、cp55940、hu-210、hu-211/地塞米諾(dexanabinol)、hu-331、hu-308、jwh-015、win55、212-2、2-花生酰基甘油(2-ag)、arvil、pea、am404、0-1918、jwh-133、因香酚、醋酸因香酚、薄荷腦、丁香酚、二氫香旱芹醇、香旱芹醇、瑞香草腦、香草精、乙基香草精、肉桂醛、硼酸2-胺基乙氧基二苯酯(2-apb)、二苯胺(dpa)、二苯基硼酸酐(dpba)、樟腦、(+)-冰片、(-)-異松蒎醇、(-)-葑酮、(-)-反式-松香芹醇、異冰片,(+)-樟腦醌、(-)-a-側(cè)柏酮、氧化α-蘋烯、1,8-玉樹油酚/桉樹腦、6-丁基-間甲酚、香旱芹酚、對(duì)二甲苯、甲苯酚、異丙酚、蒔蘿烴、(-)-異蒲勒醇、(-)-香旱芹酮、(+)-二氫香旱芹酮、(-)-薄荷酮、(+)-沉香醇、香葉醇、1-異丙基-4-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-4-醇,4apdd、gsk1016790a、5'6'環(huán)氧基二十碳三烯酸(5'6'-eet)、8'9'環(huán)氧基二十碳三烯酸(8'9'-eet)、app44-1、rn1747、調(diào)配物ibw0200602909、調(diào)配物iibw0200602909、調(diào)配物iicw0200602929、調(diào)配物iidw0200602929、調(diào)配物iiibw0200602929、調(diào)配物iiicw0200602929、花生四烯酸(aa),12-0-四癸?；鸩?13-醋酸酯(tpa)/佛波酯12-十四酸酯13-醋酸酯(pma)、雙穿心蓮內(nèi)酯(baa)、因香酚、醋酸因香酚、化合物ixw02010015965、化合物xw02010015965、化合物xiw02010015965、化合物xiiw02010015965、w02009004071、w02006038070、w02008065666、式viiw02010015965、式ivw02010015965、二苯并吖呯、二苯幷氧氮雜環(huán)庚烷、式iw02009071631、n-{(1s)-1-[({(4r)-1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-3-側(cè)氧基六氫-lh吖呯-4-基1胺基)羰基]-3-甲基丁基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺、n-{(1s)-1-r{(4r)-1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-3-側(cè)氧基六氫-1h-吖呯-4-基}胺基)羰基]-3-甲基丁基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺、n-{(1s)-1-[({(4r)-1-[(2-氰基苯基)磺?；鵠-3-側(cè)氧基六氫-1h-吖呯-4-基}胺基)羰基]-3-甲基丁基}-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺以及n-{(1s)-1-[({(4r)-1-[(2-氰基苯基)磺酰基]六氫-1h-吖呯-4-基}胺基)羰基]-3-甲基丁基}-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺。適合的祛痰劑包含呱芬那辛(guaifenesin)、愈創(chuàng)木分磺酸酯(guaiacolculfonate)、氯化銨、碘化鉀、泰洛沙泊、五硫化二銻等。適合的疫苗包含經(jīng)鼻吸入的流行性感冒疫苗等。適合的大分子包含蛋白質(zhì)與大勝肽、多醣與寡糖、及dna與rna核酸分子及其具有治療、預(yù)防或診斷活性的類似物。蛋白可包含生長因子、荷爾蒙、細(xì)胞介素(例如，趨化激素)以及抗體。如本文中使用，抗體可包含對(duì)于目標(biāo)蛋白或其片段有專一性的來自任何來源，例如，人類、囓齒類、兔、牛、羊、豬、狗、其它哺乳動(dòng)物、雞、其它家禽、水生動(dòng)物物種等的所有種類的免疫球蛋白(例如，igg、igm、iga、ige、igd等)、單株和多株抗體、單鏈抗體(包含ignar(衍生自鯊魚的單鏈抗體))、嵌合體抗體、雙功能性/雙專一性抗體、人源化抗體、人類抗體以及互補(bǔ)測定區(qū)(cdr)-移植抗體，而且亦包含抗體部分，包含fab、fab'、f(ab')2、scfv、fv、駱駝體(camelbody)、微抗體、奈米體以及小模塊免疫醫(yī)療(smip)。核酸分子包含dna(例如，編碼基因或基因部分)或rna，包含mrna、抗正意分子(諸如抗正意rna)、涉及rna干擾的rna分子(rnai)(諸如微rna(mirna)、小干擾rna(sirna)以及小發(fā)夾rna(shrna))、核酶或能抑制轉(zhuǎn)錄及/或轉(zhuǎn)譯的其它分子。較佳的大分子具有至少800da、至少3000da或至少5000da分子量。于較佳具體例，可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子包括治療抗體。于某些較佳具體例，該抗體為單株抗體。于某些較佳具體例，該抗體為單鏈抗體、嵌合體抗體、雙功能性/雙專一性抗體、人源化抗體或其組合。于較佳具體例，該抗體是選自由下列各者所組成群組：單株抗體，例如，阿昔單抗(abciximab)(嵌合體)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)(人類)、阿來組單抗(alemtuzumab)(人源化)、巴利昔單抗(basiliximab)(嵌合體)、貝利單抗(belimumab)(人類)、貝伐單抗(bevacizumab)(人源化)、貝倫妥單抗-維多汀(brentuximabvedotin)(嵌合體)、卡那單抗(canakinumab)(人類)、西妥昔單抗(cetuximab)(嵌合體)、賽妥珠單抗(certolizumabpegol)(人源化)、賽尼哌單抗(daclizumab)(人源化)、地諾單抗(denosumab)(人類)、艾庫組單抗(eculizumab)(人源化)、依法珠單抗(efalizumab)(人源化)、吉妥單抗(gemtuzumab)(人源化)、戈利木單抗(golimumab)(人類)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)(小鼠)、英夫利昔單抗(infliximab)(嵌合體)、伊匹單抗(ipilimumab)(mdx-101)(人類)、莫羅單抗(muromonab)-cd3(orthocloneokt3，小鼠)、那他珠單抗(natalizumab)(人源化)、甌發(fā)單抗(ofatumumab)(人類)、奧馬佐單抗(omalizumab)(人源化)、帕利珠單抗(人源化)、帕尼單抗(panitumumab)(人類)、蘭尼單抗(ranibizumab)(人源化)、美羅華單抗(rituximab)(嵌合體)、安挺樂(tocilizumab)(或阿利單抗(atlizumab))(和人源化)、托西莫單抗(tositumomab)(小鼠)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(人源化)以及雙專一性抗體，例如，加圖索單抗(catumaxomab)(大鼠-小鼠雜合單株抗體)。用在全身性施用的經(jīng)選擇的大分子藥物：(藥品名)(iloprost)、降血鈣素、紅血球生成素(epo)、ix因子、顆粒球復(fù)制促進(jìn)因子(g-csf)、顆粒球巨噬細(xì)胞復(fù)制促進(jìn)因子(gm-csf)、生長因子、胰島素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、黃體激素相關(guān)激素(lhrh)、濾泡促素(fsh)、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子釋放因子(grf)、類胰島素生長因子、促胰島激素(insulinotropin)、介白素-1受體拮抗劑、介白素-3、介白素-4、介白素-6、巨噬細(xì)胞復(fù)制促進(jìn)因子(m-csf)、胸腺素α1、iib/iii抑制劑、α-1抗胰蛋白酶、抗rsv抗體、帕利珠單株抗體、莫維珠單株抗體、及aln-rsv、囊腫性纖維化穿膜調(diào)節(jié)因子(cftr)基因、脫氧核醣核酸酶(dnase)、肝素、殺菌/滲透增加蛋白(bpi)、抗拒細(xì)胞病毒(cmv)抗體、介白素-1受體拮抗劑等。α防御素(例如，人類嗜中性球蛋白(hnp)：hnp1、2、3以及4；人類防御素5和6(hd5和hd6))、β-防御素(hbd1、2、3以及4),或θ-防御素/環(huán)狀多肽(retrocyclins)、glp-1類似物(利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)等)、結(jié)構(gòu)域抗生素(dabs)、醋酸普蘭林肽(pramlintideacetate)(symlin)、瘦素類似物、synagis(帕利珠單抗,medimmune)以及順鉑(cisplatin)。在某些較佳具體例，可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子包括涉及細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的信息傳遞的巨分子，諸如生長因子、細(xì)胞介素、趨化激素或荷爾蒙。在較佳具體例，該可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子包括荷爾蒙。在某些較佳具體例，該荷爾蒙為胰島素。有助于cf慢性維持的經(jīng)選擇療法包含抗生素/巨環(huán)內(nèi)酯抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、吸入的laba、及促進(jìn)氣道分泌物清除的藥劑。適合的抗生素/巨環(huán)內(nèi)酯抗生素的實(shí)例包含泰百霉素、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、黏菌素(colistin)、胺曲南等。其它例示的胺曲南為左氧氟殺星。適合的支氣管擴(kuò)張劑的實(shí)例包含吸入的短效β2促效劑，如阿布帖醇等。適合吸入的laba的實(shí)例包含沙美特羅、福莫特羅等。適合的促進(jìn)氣道分泌物清除的藥劑的實(shí)例包含肺部的酶(pulmozyme)(α鏈道酶，genentech)、高張食鹽水、dnase、肝素等。有助于預(yù)防及/或治療cf的經(jīng)選擇療法包含vx-770(vertexpharmaceuticals)及阿米洛利。有助于特發(fā)性肺部纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis)的治療包含美替木單抗(metelimumab)(cat-192)(tgf-1，單抗抑制劑，genzyme)、aerovanttm(aer001，pitrakinra)(il-13、il-4蛋白質(zhì)雙重拮抗劑，aerovance)、aerodermtm(peg化的aerovant，aerovance)、微rna、rnai等。在較佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子包括抗生素，例如巨內(nèi)酯(例如，阿奇霉素、克拉霉素及紅霉素)、四環(huán)素類抗生素(例如，四環(huán)霉素、老虎霉素)、氟化奎林酮類(例如，吉米沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星及莫西沙星)、頭芽孢菌素抗生素(例如，頭孢曲松、頭孢噻肟酸、頭孢噻甲羧肟、頭孢吡肟)、盤尼西林(例如，阿莫西林、含有克拉維酸鉀的阿莫西林、視需要含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如，舒巴坦、他佐巴坦及)的青霉素、必達(dá)霉素及替卡西林的阿莫西林)，例如，青霉素-舒巴坦、必達(dá)霉素-他佐巴坦及含有克拉維酸鉀的替卡西林、胺基糖苷(例如，胺丁卡霉素、阿貝卡星、見大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、泰百霉素及安痢霉素)、青霉烯或類抗生素(例如，多利培南、厄他培南、亞胺培南及美羅培南)、卡巴青霉素(例如，胺曲南)、惡唑烷酮(例如，奈唑胺)、萬古霉素、糖肽抗生素(例如，萬古霉素衍生物抗生素)、結(jié)核-分枝桿菌抗生素等、泰百霉素、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、黏菌素等。在更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括左氧氟殺星。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括胺曲南或其醫(yī)藥上可接受的鹽(即，藥品名)。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子不包括泰百霉素。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子不包括左氧氟殺星。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子不包括在較佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括laba，如沙美特羅、福莫特羅及異構(gòu)物(如，阿福莫特羅)、雙氯醇胺、妥洛特-加龍省羅、維蘭特羅(revolairtm)、茚達(dá)特羅、卡莫特羅、異丙基腎上腺素、丙卡特羅、班布特羅、米維特羅等。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括福莫特羅。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括沙美特羅。當(dāng)干粉意欲用于cf治療時(shí)，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，左氧氟殺星)、重組人類脫氧核醣核酸酶i(如，α鏈道酶，亦已知為dnase)、鈉信道阻斷劑(如，阿米洛利)、及其組合。在較佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括lama，如噻托溴胺、葡萄糖吡咯、阿地溴胺、異丙托溴胺等。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括噻托溴胺。在較佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括皮質(zhì)類固醇，如亞丁皮質(zhì)醇、福替卡松、氟尼縮松、特安皮質(zhì)醇、貝可皮質(zhì)醇、莫米他松、環(huán)索奈德、地塞米松等。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括福替卡松。在較佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括兩種或多種下列各者的組合：laba、lama、及皮質(zhì)類固醇。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括福替卡松及沙美特羅。在再更佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子包括福替卡松、沙美特羅、及噻托溴胺。當(dāng)將額外治療劑與本文中的干粉或干粒一起投藥至患者時(shí)，投藥治劑及干粉劑或干粒子以提供實(shí)質(zhì)上重迭的藥理活性，且所述額外治療劑可與本干粉劑或干粒子投藥。例如，laba(如福莫特羅)、或短效β促效劑(如阿布帖醇)可在投藥本文中的干粉劑或干粒子之前投藥至患者。在較佳的實(shí)例中，可吸入的干粉劑或可吸入的干粉子不包括界面活性劑，如l-α-二棕櫚酰磷酸酰膽堿(“dppc”)、二磷酸酰甘油(dppg)、1,2-二軟脂?；?sn-甘油-3-磷-l-絲胺酸(dpps)、1,2-二軟脂?；?sn-甘油-3-磷膽堿(dspc)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(dspe)、1-軟脂酰基-2-油酰磷脂膽堿(popc)、脂肪醇、聚環(huán)氧乙烷-9-月桂醚、表面活性脂肪、酸、山梨醇三油酸酯(span85)、甘膽酸鹽、表面活性肽、泰洛沙泊、山梨醇脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂質(zhì)或烷基化糖。干粉劑和干粒子的性質(zhì)本發(fā)明的干粒子較佳為小且可分散的，而且可為鈉陽離子(na+)及/或鉀陽離子(k+)稠密。通常，當(dāng)helos/rodos在1.0帕測量時(shí)，本發(fā)明的干粒子具有vmgd為約10pm或更少(例如，約0.1μm至約10μm)。較佳地，當(dāng)helos/rodos在1.0帕測量時(shí)，本發(fā)明的干粒子具有vmgd為約9μm或更少(例如，約0.1μm至約9μm)、約8μm或更少(例如，約0.1μm至約8μm)、約7μm或更少(例如，約0.1μm至約7μm)、約6μm或更少(例如，約0.1μm至約6μm)、約5μm或更少(例如，少于5pm、約0.1pm至約5μm)、約4μm或更少(例如，0.1μm至約4μm)、約3μm或更少(例如，0.1pm至約3μm)、約2μm或更少(例如，0.1μm至約2μm)、約1μm或更少(例如，0.1μm至約1μm)、約1μm至約6pm、約1μm至約5pm、約1μm至約4μm、約1μm至約3μm、或約1μm至約2μm。本文中所述，本發(fā)明的可吸入的干粉劑可具有如由豪斯納比率(hausnerratio)評(píng)估的差的流動(dòng)性質(zhì)，諸如整體流動(dòng)性質(zhì)。然而，令人驚訝地，粉劑是高度分散的。這是令人驚訝的，因?yàn)橐阎鲃?dòng)性質(zhì)和可分散性兩者受到粒子凝聚或聚集負(fù)面地影響。因此，不預(yù)期具有差的流動(dòng)特征(諸如整體流動(dòng)特征)的粒子會(huì)是高度分散的?？晌氲母煞蹌┛删哂泻浪辜{比率為至少1.5，而且可為至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9、至少2.0、至少2.1、至少2.2、至少2.3、至少2.4、至少2.5、至少2.6或至少2.7。通常，本發(fā)明的干粒子是可分散的，而且具有1帕/4帕及/或0.5帕/4帕及/或0.2帕/4帕及/或0.2帕/2帕為約2.2或更少(例如，約1.0至約2.2)或約2.0或更少(例如，約1.0至約2.0)。較佳地，本發(fā)明的干粒子具有1帕/4帕及/或0.5帕/4帕為約1.9或更少(例如，約1.0至約1.9)、約1.8或更少(例如，約1.0至約1.8)、約1.7或更少(例如，約1.0至約1.7)、約1.6或更少(例如，約1.0至約1.6)、約1.5或更少(例如，約1.0至約1.5)、約1.4或更少(例如，約1.0至約1.4)、約1.3或更少(例如，少于1.3、約1.0至約1.3)、約1.2或更少(例如，1.0至約1.2)、約1.1或更少(例如，1.0至約1.1μm)，或本發(fā)明的干粒子具有1帕/4帕及/或0.5帕/4帕為約1.0。較佳地，1帕/4帕及/或0.5帕/4帕是用helos/rodos系統(tǒng)的雷射繞射測量?；蛘呋虼送?，本發(fā)明的可吸入的干粒子可具有mmad為約10微米或更少，諸如mmad為約0.5微米至約10微米。較佳地，本發(fā)明的干粒子具有mmad為約5微米或更少(例如，約0.5微米至約5微米，較佳為約1微米至約5微米)、約4微米或更少(例如，約1微米至約4微米)、約3.8微米或更少(例如，約1微米至約3.8微米)、約3.5微米或更少(例如，約1微米至約3.5微米)、約3.2微米或更少(例如，約1微米至約3.2微米)、約3微米或更少(例如，約1微米至約3.0微米)、約2.8微米或更少(例如，約1微米至約2.8微米)、約2.2微米或更少(例如，約1微米至約2.2微米)、約2.0微米或更少(例如，約1微米至約2.0微米)或約1.8微米或更少(例如，約1微米至約1.8微米)?；蛘呋虼送?，本發(fā)明的可吸入的干粉劑和干粒子可具有至少約20％、至少約30％、至少約40％、較佳至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％或至少約70％的fpf少于約5.6微米(fpf<5.6μm)?；蛘呋虼送?，本發(fā)明的干粉劑和干粒子具有至少約20％、至少約30％、至少約45％，較佳為至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約60％、至少約65％或至少約70％的fpf少于5.0微米(fpf_td<5.0μm)?；蛘呋虼送?，發(fā)射的劑量中的本發(fā)明的干粉劑和干粒子具有至少約45％，較佳為至少約50％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％或至少約85％的fpf少于的5.0微米(fpf_ed<5.0μm)。或者或此外，本發(fā)明的干粉劑和干粒子可具有至少約20％，較佳至少約25％、至少約30％,、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％或至少約55％的fpf少于約3.4微米(fpf<3.4μm)?；蛘呋虼送猓景l(fā)明的可吸入的干粉劑和干粒子具有敲緊密度為約0.1g/cm3至約1.0g/cm3。例如，小且可分散的干粒子具有敲緊密度為約0.1g/cm3至約0.9g/cm3、約0.2g/cm3至約0.9g/cm3、約0.2g/cm3至約0.9g/cm3、約0.3g/cm3至約0.9g/cm3、約0.4g/cm3至約0.9g/cm3、約0.5g/cm3至約0.9g/cm3、或約0.5g/cm3至約0.8g/cm3、大于約0.4g/cm3、大于約0.5g/cm3、大于約0.6g/cm3,、大于約0.7g/cm3、約0.1g/cm3至約0.8g/cm3、約0.1g/cm3至約0.7g/cm3、約0.1g/cm3至約0.6g/cm3、約0.1g/cm3至約0.5g/cm3、約0.1g/cm3至約0.4g/cm3、約0.1g/cm3至約0.3g/cm3、少于0.3g/cm3。于較佳具體例，敲緊密度大于約0.4g/cm3。于其它較佳具體例，敲緊密度大于約0.5g/cm3?；蛘撸镁o密度為少于約0.4g/cm3。或者或此外，本發(fā)明的可吸入的干粉劑和干粒子可具有水或溶劑的含量少于約15重量％的該可吸入的干粒子。例如，本發(fā)明的可吸入的干粒子可具有水或溶劑的含量少于約15重量％、少于約13重量％、少于約11.5重量％、少于約10重量％、少于約9重量％、少于約8重量％、少于約7重量％、少于約6重量％、少于約5重量％、少于約4重量％、少于約3重量％、少于約2重量％、少于約1重量％或無水。本發(fā)明的可吸入的干粒子可具有水或溶劑的含量少于約6％和大于約1％、少于約5.5％和大于約1.5％、少于約5％和大于約2％、約2％、約2.5％、約3％、約3.5％、約4％、約4.5％、約5％?？晌氲母煞蹌┖涂晌氲母闪Ｗ釉诜沃谐练e時(shí)，可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子的溶解可為快速或持續(xù)的。在一個(gè)態(tài)樣，持續(xù)溶解期為分鐘的時(shí)間標(biāo)度，例如可從粒子釋放乳酸鈣的一半鈣陽離子超過約30分鐘或超過約45分鐘。在其它態(tài)樣，持續(xù)溶解期為小時(shí)的時(shí)間標(biāo)度，例如可釋放乳酸鈣的一半鈣離子超過約1小時(shí)、超過1.5小時(shí)、超過約2小時(shí)、超過約4小時(shí)、超過約8小時(shí)或超過約12小時(shí)。在進(jìn)一步態(tài)樣，持續(xù)溶解期為期一天或兩天?？晌氲母闪Ｗ拥奶卣骺蔀榱Ｗ拥木魏头蔷蔚暮俊？晌氲母闪Ｗ涌砂ǚ蔷魏途魏康幕旌衔铮渲袉蝺r(jià)金屬陽離子鹽(例如，鈉鹽及/或鉀鹽)是實(shí)質(zhì)上為晶形相。如本文中所述，可吸入的干粒子可進(jìn)一步包括賦形劑(諸如白氨酸、麥芽糊精或甘露醇)及/或醫(yī)藥活性劑。賦形劑和醫(yī)藥活性劑可在這些形式的組合中獨(dú)立地存在為晶形或非晶形。于某些具體例，賦形劑為非晶形，或主要為非晶形。于某些具體例，可吸入的干粒子為實(shí)質(zhì)上晶形。這提供許多優(yōu)點(diǎn)。例如，晶形相(例如，晶形氯化鈉)可促進(jìn)干燥狀態(tài)的干粒子安定性和可分散性特征，然而非晶形相(例如，非晶形活性劑及/或賦形劑)可在粒子沉積于呼吸道中時(shí)促進(jìn)其快速吸水和溶解。當(dāng)存在于干粒子的具有相對(duì)高水性溶解度的鹽(諸如氯化鈉)是晶形狀態(tài)以及當(dāng)存在于干粒子的具有相對(duì)低水性溶解度的鹽(諸如檸檬酸鈣)是非晶形狀態(tài)時(shí)，是特別地有利的。非晶形相的特征可為高玻璃轉(zhuǎn)化溫度(tg)，諸如tg為至少100℃、至少110℃、120℃、至少125℃、至少130℃、至少135℃、至少140℃、120℃和200℃之間、125℃和200℃之間、130℃和200℃之間、120℃和190℃之間、125℃和190℃之間、130℃和190℃之間、120℃和180℃之間、125℃和180℃之間或130℃和180℃之間?；蛘?，非晶形相的特征可為高tg，諸如至少80℃或至少90℃。在某些具體例，可吸入的干粒子含有富含賦形劑及/或活性劑的非晶形相和單價(jià)鹽(鈉鹽、鉀鹽)晶形相，而且非晶形相和晶形相的比率(w:w)為約5:95至約95:5、約5:95至約10:90、約10:90至約20:80、約20:80至約30:70、約30:70至約40:60、約40:60至約50:50；約50:50至約60:40、約60:40至約70:30、約70:30至約80:20或約90:10至約95:5。于其它具體例，可吸入的干粒子含有非晶形相和單價(jià)鹽晶形相，而且非晶形相和粒子的重量比率(w:w)為約5:95至約95:5、約5:95至約10:90、約10:90至約20:80、約20:80至約30:70、約30:70至約40:60、約40:60至約50:50；約50:50至約60:40、約60:40至約70:30、約70:30至約80:20或約90:10至約95:5。于其它具體例，可吸入的干粒子含有非晶形相和單價(jià)鹽晶形相，而且晶形相與粒子的重量比率為(w:w)約5:95至約95:5、約5:95至約10:90、約10:90至約20:80、約20:80至約30:70、約30:70至約40:60、約40:60至約50:50；約50:50至約60:40、約60:40至約70:30、約70:30至約80:20或約90:10至約95:5。除了本文中所述任何組合的任何特征和性質(zhì)，可吸入的干粒子可具有不高度放熱的溶液的熱。較佳地，溶液的熱是使用模擬的肺液體的離子液體，在ph7.4和37℃，以等溫卡計(jì)測定(例如，moss,o.r.1979.simulantsoflunginterstitialfluid.healthphys.36,447-448；或sun,g.2001.oxidativeinteractionsofsyntheticlungepithelialliningfluidwithmetal-containingparticulatematter.amjphysiollungcellmolphysiol.281,l807-l815中所述者)。例如，可吸入的干粒子可具有溶液的熱為較氯化鈣二水合物的溶液的熱少放熱，例如，具有溶液的熱大于約-10千卡/摩爾、大于約-9千卡/摩爾、大于約-8千卡/摩爾、大于約-7千卡/摩爾、大于約-6千卡/摩爾、大于約-5千卡/摩爾、大于約-4千卡/摩爾、大于約-3千卡/摩爾、大于約-2千卡/摩爾、大于約-1千卡/摩爾或約-10千卡/摩爾至約10千卡/摩爾。當(dāng)少于約2焦耳或少于約1焦耳、或少于約0.8焦耳、或少于約0.5焦耳、或少于約0.3焦耳的總吸入能量施加至干粉劑吸入器時(shí)，可吸入的干粉劑和干粒子的特征為來自干粉劑吸入器的高發(fā)射的劑量(例如，cepm為至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％)。干粉劑可填充單位劑量容器，或該單位劑量容器可為至少10％滿、至少20％滿、至少30％滿、至少40％滿、至少50％滿、至少60％滿、至少70％滿、至少80％滿或至少90％滿。單位劑量容器可為囊劑(例如，尺寸000、00、0e、0、1、2、3以及4，其具有各別的體積容量為1.37m1、950μ1、770μ1、680μ1、480μ1、360μ1、270μ1以及200μ1)。通過使用clarke等人(journalofaerosolmed,6(2),p.99-110,1993)針對(duì)來自兩種吸入器阻力0.02和0.055kpa1/2/lpm和吸入體積2l(其是基于干粉劑吸入器的fda引導(dǎo)文件和發(fā)現(xiàn)成人通過多種dpi的平均吸入體積為2.2l的tiddens等人的研究成果(journalofaeoroslmed,19(4),p.456-465,2006)兩者)的流動(dòng)率q所測量的尖峰吸氣流動(dòng)率(pifr)的值，而預(yù)期健康成人族群能達(dá)成吸入能量的范圍為自在吸入(comfortableinhalation)的2.9焦耳至最大吸入的22焦耳。輕度、中度以及重度的成人copd患者經(jīng)預(yù)期能分別達(dá)成最大吸入能量5.1至21焦耳、5.2至19焦耳以及2.3至18焦耳。這是再度基于使用針對(duì)吸入能量的方程式中的流動(dòng)率q測量的pifr值。各群組可達(dá)成的pifr為吸入通過的吸入器阻力的函數(shù)。broeders等人的研究成果(eurrespirj,18,p.780-783,2001)是用以預(yù)測通過各為阻力0.021和0.032kpa1/2/lpm的2個(gè)干粉劑吸入器的最大和最小可達(dá)成的pifr。同樣地，基于與來自broeders等人的copd族群和pifr數(shù)據(jù)的相同假設(shè)，成人氣喘患者經(jīng)預(yù)期能達(dá)成最大吸入能量7.4至21焦耳。例如，健康的成人和孩童、copd患者、年齡5和以上的氣喘患者以及cf患者能提供足夠的吸入能量，以清空和分散本發(fā)明的干粉劑調(diào)配物。本發(fā)明的態(tài)樣的優(yōu)點(diǎn)為制造在寬廣范圍的流動(dòng)率下會(huì)良好地分散，且與相對(duì)流動(dòng)率無關(guān)的粉劑。于某些態(tài)樣，本發(fā)明的干粒子和粉劑使簡單的、被動(dòng)的dpi能用于廣泛的患者族群。于較佳態(tài)樣，可吸入的干粉劑所包括可吸入的干粒子的特征為：1.使用helos/rodos系統(tǒng)在1帕測量時(shí)，vmgd為在0.5微米和10微米之間，較佳為在1微米和7微米之間，在1微米和5微米之間，或在1微米和3微米之間；2.1帕/4帕為1.6或更少，較佳為少于1.5、少于1.4、少于1.3、少于1.2或少于1.1；以及3.敲緊密度為約0.4g/cm3至約1.2g/cm3、0.5g/cm3至約1.0g/cm3，較佳約0.6g/cm3和約0.9g/cm3之間。于其它較佳態(tài)樣，可吸入的干粉劑所包括可吸入的干粒子的特征為：1.使用helos/rodos系統(tǒng)在1帕測量時(shí)，vmgd為在0.5微米和10微米之間，較佳為在1微米和7微米，在1微米和5微米之間，或在1微米和3微米之間；2.1帕/4帕為1.6或更少，較佳少于1.5、少于1.4、少于1.3、少于1.2或少于1.1；以及3.mmad為在0.5和6.0之間，在1.0和5.0之間或在1.0和3.0之間。于其它較佳態(tài)樣，可吸入的干粉劑所包括可吸入的干粒子的特征為：1.使用helos/rodos系統(tǒng)在1帕測量時(shí)，vmgd為在0.5微米和10微米之間，較佳為在1微米和7微米之間，在1微米和5微米之間，或在1微米和3微米之間；2.1帕/4帕為1.6或更少，較佳為少于1.5、少于1.4、少于1.3、少于1.2或少于1.1；以及3.fpf_td<5.0μm為至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。于其它較佳態(tài)樣，可吸入的干粉劑所包括可吸入的干粒子的特征為：1.使用helos/rodos系統(tǒng)在1帕測量時(shí)，vmgd為少于10微米、在0.5微米和10微米之間、在1微米和7微米之間，較佳為在1微米和5微米之間或在1微米和3微米；2.1帕/4帕為1.6或更少，較佳為少于1.5、少于1.4、少于1.3、少于1.2或少于1.1；以及3.豪斯納比率大于1.5、大于1.8或大于2.1。于其它較佳態(tài)樣，可吸入的干粉劑所包括可吸入的干粒子的特征為：1.敲緊密度為約0.4g/cm3至約1.2g/cm3、0.5g/cm3至約1.0g/cm3，較佳為在約0.6g/cm3和約0.9g/cm3之間。2.fpf_td<5.0μm為至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。3.豪斯納比率大于1.5、大于1.8或大于2.1。至于各所述較佳具體例，本文中描述的可吸入的干粒子含有約在1％和約20％之間、在約3％和約20％之間、在約20％和約60％之間、或在約60％和約99％之間的量的單價(jià)鹽；諸如鈉鹽及/或鉀鹽，例如，氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、檸檬酸鉀或其任何組合。較佳具體例可進(jìn)一步含有：(a)活性劑，諸如laba(例如，福莫特羅、沙美特羅)、短效β促效劑(例如，沙丁胺醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，氟替卡松)、lama(例如，托溴銨)、抗生素(例如，左氧氟殺星、泰百霉素)、抗體(例如，治療抗體)、荷爾蒙(例如，胰島素)、細(xì)胞介素、生長因子以及其組合。當(dāng)意圖以干粉劑治療cf時(shí)，較佳另外的治療劑為短效β促效劑(例如，沙丁胺醇)、抗生素(例如，左氧氟殺星)、重組的人類脫氧核糖核酸酶i(例如，脫氧核糖酶α，亦已知為dnase)、鈉信道阻斷劑(例如，阿米洛利)以及其組合，且量為在約0.01％和約10％之間、在約10％和約50％之間或在約50％和約99.9之間，而且進(jìn)一步可含有(b)賦形劑，諸如白氨酸、麥芽糊精、甘露醇或其任何組合或類似者，其可以約80重量％或更少、或約50重量％或更少、或約20重量％或更少的該干粒子的量存在。本文描述的可吸入的干粒子和干粉劑適合吸入治療。可吸入的干粒子可制備成具有適當(dāng)材料、表面粗糙度、直徑以及密度，以局部輸送至呼吸系統(tǒng)(諸如深肺或上或中氣道)的選擇的區(qū)域。例如，更高密度或較大可吸入的干粒子可用于上氣道輸送，或樣本中不同尺寸的可吸入的干粒子的混合物(以相同或不同的調(diào)配物提供)可以肺的不同區(qū)域?yàn)槟繕?biāo)，以一次投藥的方式投藥。因?yàn)楸疚拿枋龅目晌氲母煞蹌┖涂晌氲母闪Ｗ雍宣}，它們可為可吸濕的。據(jù)此，期望將可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子在防止粉劑水合的條件下儲(chǔ)藏或維持。例如，若期望防止水合，儲(chǔ)藏環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)為少于75％、少于60％、少于50％、少于40％、少于35％、少于30％、少于25％、少于20％、少于15％、少于10％或少于5％濕度。于其它具體例，儲(chǔ)藏環(huán)境應(yīng)為在20％至40％之間、在25％至35％之間、約30％、在10％至20％之間或約15％的濕度。可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子可在這些條件下封裝(例如，于密封囊劑、水泡、小玻璃瓶)。于較佳具體例，本發(fā)明的可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子擁有不用使用推進(jìn)劑即可允許將可吸入的干粒子有效地輸送至呼吸系統(tǒng)的氣溶膠特征。本發(fā)明的干粒子可與活性成分摻合或與活性成分共調(diào)配，以維持本發(fā)明的干粒子和干粉劑的高度分散性特征。制備干粉劑和干粒子的方法可吸入的干粒子和干粉劑可使用任何適合的方法制備。制備可吸入的干粉劑和粒子的許多適合方法為本領(lǐng)域已知的，而且包含單一和雙重乳化溶劑蒸發(fā)、噴霧蒸發(fā)、噴霧干燥、粉碎(例如，噴射粉碎)、摻合、溶劑萃取、溶劑蒸發(fā)、相分離、簡單和復(fù)雜的凝聚、界面聚合、涉及使用超臨界二氧化碳(co2)、聲結(jié)晶、奈米粒子聚集形成的適合方法以及其它適合方法，包含其組合。可吸入的干粒子可使用此技藝中已知制造微球?；蛭⒛覄┑姆椒ㄖ圃?。這些方法可在造成具有所欲的空氣動(dòng)力性質(zhì)(例如，空氣動(dòng)力直徑和幾何直徑)的可吸入的干粒子的形成的條件下采用。若期望，適合方法(諸如篩分)可用來選擇具有所欲的性質(zhì)(諸如尺寸和密度)的可吸入的干粒子?？晌氲母闪Ｗ虞^佳經(jīng)噴霧干燥。適合的噴霧干燥技術(shù)是描述于，例如，k.mastersin"spraydryinghandbook",johnwiley&sons,newyork(1984)。通常，在噴霧干燥的期間，來自熱氣體(諸如加熱的空氣或氮)的熱是用以從霧化連續(xù)性液體進(jìn)料而形成的微滴蒸發(fā)溶劑。若期望，噴霧干燥或其它儀器(例如，用以制備干粒子的噴射粉碎儀器)可包含測定當(dāng)可吸入的干粒子被制造時(shí)所具幾何直徑的線內(nèi)幾何粒子篩分機(jī)及/或測定當(dāng)可吸入的干粒子被制造時(shí)所具空氣動(dòng)力直徑的線內(nèi)空氣動(dòng)力粒子篩分機(jī)。至于噴霧干燥，將含有待于適合溶劑(例如，水性溶劑、有機(jī)溶劑、水性-有機(jī)混合物或乳劑)中制造的干粒子組分的溶液、乳劑或懸浮液經(jīng)由霧化裝置分配至干燥的容器。例如，噴嘴或旋轉(zhuǎn)式霧化器可用以將溶液或懸浮液分配至干燥的容器。例如，可使用具有4-或24-葉片的輪的旋轉(zhuǎn)式霧化器?？裳b旋轉(zhuǎn)式霧化器或噴嘴的適合噴霧干燥器的實(shí)例，包含mobileminorspraydryer或模型psd-1，其皆由制造geagroup(niro,denmark)制造。實(shí)際噴霧干燥條件將部分視噴霧干燥溶液或懸浮液的組成和材料流動(dòng)率而改變。具有通常知識(shí)者將能基于待噴霧干燥的溶液、乳劑或懸浮液的組成、所欲粒子性質(zhì)以及其它因素，而決定適當(dāng)條件。通常，噴霧干燥器的入口溫度為在約90℃至約300℃，而且較佳為在約220℃至約285℃。噴霧干燥器的出口溫度將視的進(jìn)料溫度和被干燥的材料性質(zhì)等因素而改變。通常，出口溫度為約50℃至約150℃，較佳約90℃至約120℃或約98℃至約108℃。若期望，根據(jù)使用對(duì)此技藝技術(shù)人員已知的技術(shù)所得密度，可將所制造的可吸入的干粒子以體積尺寸分餾(例如，使用篩)或以空氣動(dòng)力尺寸(例如，使用氣旋)分段及/或進(jìn)一步分離。通常，為了制備本發(fā)明的可吸入的干粒子，制備含有干粉劑(亦即，原料)的所欲組分的溶液、乳劑或懸浮液，并且在適合條件下將該溶液、乳劑或懸浮液噴霧干燥。較佳地，原料中的溶解的或懸浮的固體濃度為至少約lg/l、至少約2g/l、至少約5g/l、至少約10g/l、至少約15g/l、至少約20g/l、至少約30g/l、至少約40g/l、至少約50g/l、至少約60g/l、至少約70g/l、至少約80g/l、至少約90g/l或至少約100g/l。原料可以將適合組分(例如，鹽、賦形劑、其它活性成分)溶解或懸浮于適合溶劑，以制備單一溶液或懸浮液的方式提供。溶劑、乳劑或懸浮液可用任何適合方法制備，諸如將干及/或液體組分大量混合或?qū)⒁后w組分靜態(tài)混合來形成組合物。例如，親水性組分(例如，水性溶液)和疏水性組分(例如，有機(jī)溶液)可用靜態(tài)混合器來組合，以形式組合物。接著，可將該組合物霧化以制造微滴，其經(jīng)干燥以形成可吸入的干粒子。較佳地，霧化步驟是在組分剛于靜態(tài)混合器中組合后進(jìn)行。原料或原料的組分可使用任何適合溶劑制備，諸如有機(jī)溶劑、水性溶劑或其混合物。可采用的適合有機(jī)溶劑包含，但不限于，醇類，諸如，例如，乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇以及其它者。其它有機(jī)溶劑包含，但不限于，全氟碳、二氯甲烷、氯仿、醚、醋酸乙酯、甲基第三丁基醚以及其它者?？刹捎玫墓踩軇┌匀軇┖陀袡C(jī)溶劑，諸如，但不限于，上述有機(jī)溶劑。水性溶劑包含水和緩沖溶液。原料或原料的組分可具有任何所欲ph、黏度或其它性質(zhì)。若期望，可將ph緩沖劑添加至溶劑或共溶劑或形成的混合物。通常，混合物的ph范圍為約3至約8?？晌氲母闪Ｗ雍透煞蹌┛山?jīng)制備，接著將其通過例如過濾或氣旋的方式離心而分離，以提供具有預(yù)選擇尺寸分布的粒子樣本。例如，樣本中大于約30％、大于約40％、大于約50％,大于約60％、大于約70％、大于約80％或大于約90％的可吸入的干粒子可具有經(jīng)選擇的范圍內(nèi)的直徑。在經(jīng)選擇的范圍內(nèi)，落入該范圍內(nèi)的可吸入的干粒子的特定百分率可為，例如，本文中所述任何尺寸范圍，諸如在約0.1至約3微米vmgd之間或在0.5至約5微米vmgd之間。本發(fā)明亦有關(guān)通過根據(jù)本文中所述方法制備原料溶液、乳劑或懸浮液并且噴霧干燥該原料而制造的可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子，以及本文中所述方法。該原料可經(jīng)由使用下列各者制備，例如，使用(a)約1重量％至100重量％的(例如，用于制備該原料的總?cè)苜|(zhì))的量的單價(jià)鹽(諸如，氯化鈉或氯化鉀)、約0重量％至99重量％的(例如，用于制備該原料的總?cè)苜|(zhì))的量的賦形劑(諸如，白氨酸)、以及視需要地約0.001重量％至99重量％的(例如，用于制備該原料的總?cè)苜|(zhì))的量的醫(yī)藥活性劑、以及一種或多種用于溶解溶質(zhì)和形成原料的適合溶劑。任何適合的方法可用于混合溶質(zhì)和溶劑(例如，靜態(tài)混合、大量混合)以制備原料。若期望，原料中可包含造成或促進(jìn)混合的另外組分。例如，二氧化碳產(chǎn)生嘶嘶聲或發(fā)泡，因此其可作為促進(jìn)溶質(zhì)和溶劑的物理混合。碳酸鹽或碳酸氫鹽的各種鹽可促進(jìn)二氧化碳所產(chǎn)生的相同效果，因此其可在本發(fā)明的原料制備中使用。于一個(gè)具體例，本發(fā)明的可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子可通過離子交換反應(yīng)而制造。于本發(fā)明的某些具體例，將兩種飽和或亞飽和(sub-saturated)的溶液饋入靜態(tài)混合器，以獲得靜態(tài)混合后的飽和或過飽和的溶液。較佳地，混合后的溶液為過飽和?；旌虾蟮娜芤旱乃薪M分可過飽和，或一種、兩種或三種組分為過飽和。兩種溶液可為水性或有機(jī)，但較佳為實(shí)質(zhì)上水性。當(dāng)活性劑溶解于有機(jī)溶劑時(shí)，則一種進(jìn)料溶液可為有機(jī)，同時(shí)另一種可為水性，或兩種進(jìn)料溶液可為有機(jī)。接著，將靜態(tài)混合后的溶液饋入噴霧干燥器的霧化單元。于較佳的具體例，將靜態(tài)混合后的溶液立即饋入霧化器單元。霧化器單元的一些實(shí)例包含兩液體噴嘴(two-fluidnozzle)、旋轉(zhuǎn)式霧化器或壓力噴嘴。較佳地，霧化器單元為兩液體噴嘴。于一個(gè)具體例，兩液體噴嘴為內(nèi)部混合的噴嘴，表示氣體在離開最外孔之前沖擊液體進(jìn)料。于另一個(gè)具體例，兩液體噴嘴為外部混合的噴嘴，表示氣體在離開最外孔之后沖擊液體進(jìn)料?？晌氲母闪Ｗ拥闹睆嚼缙鋠mgd，可使用電氣區(qū)域感應(yīng)儀器(諸如multisizeriie,(coulterelectronic,luton,beds,england)或雷射繞射儀器(諸如helos系統(tǒng))(sympatec,princeton,nj)或amastersizer系統(tǒng)(malvern,worcestershire,uk)測量。測量粒子幾何直徑的其它儀器為此技藝中周知者。樣本中的可吸入的干粒子的直徑的范圍將取決如粒子組成物和合成方法的因素。樣本中的可吸入的干粒子的尺寸分布可經(jīng)選擇為允許在呼吸系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)位置內(nèi)的最佳沉積。實(shí)驗(yàn)地，空氣動(dòng)力直徑可使用飛行時(shí)間(tof)測量來測定。例如，儀器諸如aerosolparticlesizer(aps)spectrometer(tsiinc.,shoreview,mn)可用以測量空氣動(dòng)力直徑。aps測量個(gè)別可吸入的干粒子穿過兩個(gè)固定激光束之間所花時(shí)間?？諝鈩?dòng)力直徑亦可直接地使用傳統(tǒng)重力沉降方法來實(shí)驗(yàn)測定，其中測量可吸入的干粒子樣本沉降特定距離所需時(shí)間。測量質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力直徑的間接方法包含andersencascadeimpactor(aci)和多階段液體沖擊器(msli)方法。用于測量粒子空氣動(dòng)力直徑的方法和儀器為此技藝中周知者。敲緊密度為特征化粒子的外膜質(zhì)量密度的測量。統(tǒng)計(jì)學(xué)上各向同性形狀的粒子的外膜質(zhì)量密度是定義為粒子的質(zhì)量除以在其內(nèi)可密封的最小球粒外膜容量?？韶暙I(xiàn)低敲緊密度的特征包含不規(guī)則表面質(zhì)地、高粒子內(nèi)聚性以及多孔性結(jié)構(gòu)。敲緊密度可通過使用對(duì)此技藝技術(shù)人員已知的儀器，諸如，dualplatformmicroprocessorcontrolledtapdensitytesor(vankel,nc),ageopyctm儀器(微metricsinstrumentcorp.,norcross,ga),或sotaxtapdensitytester模型td2(sotaxcorp.,horsham,pa)測量。敲緊密度可使用usp體積密度和敲緊密度的方法測定，美國藥典委員會(huì),rockville,md,10thsupplement,4950-4951,1999。細(xì)微粒子部分可用作特征化分散的粉劑的氣溶膠效能的一種方式。細(xì)微粒子部分描述空氣傳播的可吸入的干粒子的尺寸分布。使用階段式?jīng)_擊器的重量分析為測量空氣傳播的可吸入的干粒子的尺寸分布或細(xì)微粒子部分的一種方法。aci為八階段撞擊器，其可基于空氣動(dòng)力尺寸而將氣溶膠分離成九個(gè)不同的部分。各階段的尺寸截?cái)帱c(diǎn)取決于aci操作時(shí)的流動(dòng)率。aci是由一系列噴嘴(亦即，噴射板)和沖擊表面(亦即，沖擊盤)構(gòu)成的多階段所組成。在各階段，氣溶膠流穿過噴嘴，并且沖擊表面。氣溶膠流中具有夠大的慣量的可吸入的干粒子將撞擊板。不具有足夠的慣量以撞擊板的更小可吸入的干粒子將留在氣溶膠流中，并且進(jìn)行下一階段。aci的各連續(xù)性階段在噴嘴中具有更高的氣溶膠速率，致使更小的可吸入的干粒子可在各連續(xù)性階段采集。若期望，兩階段折迭aci可亦用以測量細(xì)微粒子部分。兩階段折迭aci是僅由八階段aci的最佳階段0和2以及最終聚集過濾器所組成，并且允許兩種個(gè)別的粉劑部分的采集。具體地，校正兩階段折迭aci，致使在階段二采集的粉劑部分是由具有空氣動(dòng)力直徑少于5.6微米和大于3.4微米的可吸入的干粒子所組成。因此，通過階段二且在最終采集過濾器上沉積的粉劑部分是由具有空氣動(dòng)力直徑少于3.4微米的可吸入的干粒子所組成。在此校正的氣流為大約60l/分鐘。業(yè)經(jīng)證實(shí)fpf(<5.6)與能到達(dá)患者的肺的粉劑部分相關(guān)，同時(shí)業(yè)經(jīng)證實(shí)fpf(<3.4)與到達(dá)患者的深肺的粉劑部分相關(guān)。這些相關(guān)性提供可用于將粒子最佳化的定量指標(biāo)。業(yè)經(jīng)證實(shí)fpf(<5.6)與能進(jìn)入患者的肺的粉劑部分相關(guān)，同時(shí)業(yè)經(jīng)證實(shí)fpf(<3.4)與達(dá)到患者的深肺的粉劑部分相關(guān)。這些相關(guān)性提供可用于使粒子最佳化的定量指標(biāo)。aci可用以估計(jì)發(fā)射的劑量，其于本文中稱為重量回收劑量和分析回收劑量。"重量回收劑量"是定義為在aci的所有階段過濾器上秤重的粉劑與公稱劑量的比率。"分析回收劑量"是定義為自沖洗和分析aci的所有階段、所有階段過濾器以及感應(yīng)口的回收的粉劑與公稱劑量的比率。fpf_td(<5.0)為在aci上沉積低于5μm的粉劑的內(nèi)推量與公稱劑量的比率。fpf_rd(<5.0)為在aci上沉積低于5μm的粉劑的內(nèi)推量與重量回收劑量或分析回收劑量的比率。估計(jì)發(fā)射的劑量的另一種方式為在驅(qū)動(dòng)干粉劑吸入器(dpi)時(shí)，測定有多少粉劑離開其容器，例如，捕捉或起水泡。這考慮到離開囊劑的百分率，但不考慮在dpi上沉積的任何粉劑。發(fā)射的粉劑質(zhì)量為吸入器驅(qū)動(dòng)之前的含劑量的囊劑的重量與吸入器驅(qū)動(dòng)之后的囊劑的重量的差。這測量可稱為囊劑發(fā)射的粉劑質(zhì)量(cepm)，或有時(shí)稱為"發(fā)射重量"。多階段液體沖擊器(msli)為可用以測量細(xì)微粒子部分的另一種裝置。msli和aci是以相同原理操作，雖然msli具有五階段，而非八階段。另外地，各msli階段是由以乙醇濕潤的玻璃料取代固體板所組成。濕潤的階段是用以防止當(dāng)使用aci時(shí)可能會(huì)發(fā)生的粒子彈跳和再卷增。自干粉劑吸入器(dpi)發(fā)射之后，可通過可使用雷射繞射儀器諸如malvernspraytec，而測量可吸入的干粉劑的幾何粒子尺寸分布。當(dāng)吸入器配接器為密閉式長型(close-bench)組構(gòu)時(shí)，將dpi空氣密封，造成出口氣溶膠作為內(nèi)流而垂直地穿過激光束。以這方式，已知流動(dòng)率可以真空壓力吸出通過dpi以清空dpi。產(chǎn)生的氣溶膠的幾何粒子尺寸分布是以光偵測器測量，其中樣本典型地是在吸入期間于1000hz取得，測量吸入期間的dv50、gsd、fpf<5.0μm，并且將其平均。本發(fā)明亦有關(guān)使用本文中所述任何方法制造的可吸入的干粉劑或可吸入的干粒子。本發(fā)明的可吸入的干粒子亦可具有的特征為可吸入的干粒子包括的鹽或賦形劑有物理化學(xué)安定性。組成鹽的物理化學(xué)安定性可影響可吸入的粒子的重要特征，包含貯藏期限、適當(dāng)?shù)膬?chǔ)藏條件、可接受的投藥環(huán)境、生物兼容性以及鹽的效力?；瘜W(xué)安定性可使用此技藝中周知的技術(shù)來評(píng)估?？捎靡栽u(píng)估化學(xué)安定性的技術(shù)的一個(gè)實(shí)例為逆相高效能液相層析法(rp-hplc)。本發(fā)明的可吸入的干粒子包含通常在長時(shí)間呈安定的鹽。若期望，本文所述可吸入的干粒子和干粉劑可經(jīng)進(jìn)一步加工，以增加安定性。醫(yī)藥干粉劑的重要特征為它們是否在不同溫度和濕度條件是安定的。不安定的粉劑將吸收來自環(huán)境的濕度并且凝聚，因此改變粉劑的粒子尺寸分布。賦形劑(諸如麥芽糊精)可用以產(chǎn)生更安定的粒子和粉劑。例如，麥芽糊精可用作非晶形相安定劑，并且抑制組分從非晶形轉(zhuǎn)化成晶形狀態(tài)。或者，可采用幫助粒子以控制的方式(例如，上升的濕度的產(chǎn)物過濾器上)通過結(jié)晶制程的加工后步驟，且若在結(jié)晶制程的期間形式凝聚，所得粉劑可能地經(jīng)進(jìn)一步加工以回復(fù)其可分散性，諸如通過使粒子穿過氣旋以打散凝聚物。另一種可能方法為最佳化調(diào)配物或制程條件，其導(dǎo)致更高晶形的粒子的制造，因此更為安定。另一種方法為使用不同賦形劑或不同濃度的當(dāng)前賦形劑，以試圖制造更安定形式的鹽。治療用途和方法本發(fā)明的可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子是用于投藥至呼吸道。投藥至呼吸道可以是為了輸送的醫(yī)藥活性劑的局部活性或全身活性。例如，可吸入的干粉劑可投藥至鼻腔或上氣道，以提供該鼻腔或上氣道，例如，抗發(fā)炎、抗病毒、或抗細(xì)菌活性?？晌氲母煞蹌┛赏端幹辽罘?，以在肺中提供局部活性或吸收入全身循環(huán)。某些醫(yī)藥活性劑經(jīng)由肺的全身輸送對(duì)于在口服投藥后進(jìn)行實(shí)質(zhì)首度代謝(例如，于肝)的藥劑是特別有利的。本發(fā)明的可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子亦可投藥至頰腔。投藥至頰腔可以是為了輸送的醫(yī)藥活性劑的局部活性或全身活性。例如，可吸入的干粉劑可投藥至頰腔，以提供該頰腔，例如，抗發(fā)炎、抗病毒或抗細(xì)菌活性。本發(fā)明的干粉劑和干粒子可投藥至需要醫(yī)藥活性劑的全身輸送的個(gè)體，諸如，以治療傳染性疾病或代謝疾病。本發(fā)明的可吸入的干粉劑及可吸入的干粉子可投藥至有需要的個(gè)體的呼吸道。本發(fā)明的干粉子及干粒子可投藥至有需要的個(gè)體，以用來治療呼吸(例如，肺部)疾病，如呼吸道融合瘤病毒感染、特發(fā)性纖維化、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、氣喘、氣道高反應(yīng)性、季節(jié)性過敏、支氣管擴(kuò)張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺質(zhì)性發(fā)炎情形及類似物，以及用于治療及/或預(yù)防這些慢性疾病的急性惡化，如由病毒感染(例如，感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎間質(zhì)病毒、腸病毒、伊科病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒，及類似物)、細(xì)菌感染(例如，肺炎鏈球菌(streptococcuspneumonia)(其通常意指肺炎雙球菌)、金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、伯克霍德菌種(burkholderisspp.)、無乳鏈球菌(streptococcusagalactiae)、流感嗜血桿菌(haemophilusinfluenza)、副流感嗜血桿菌(haephilusparainfluenza)、克雷伯氏肺炎桿菌(klebsiellapneumoniae)、大腸桿菌、綠膿桿菌、黏膜莫拉克氏菌(moraxellacatarrhalis)、肺炎披衣菌(chlamydophilapneumoniae)、霉?jié){菌肺炎、嗜肺軍團(tuán)桿菌(legionellapneumophila)、沙雷氏桿菌(serratiamarcescens)、結(jié)核桿菌、百日咳桿菌(bordetellapertussis)，及類似物)、真菌感染(例如，莢膜組織胞漿菌(histoplasmacapsulatum)、新型隱球菌(cryptococcusneoformans)、耶氏肺孢子蟲(pneumocystisjiroveci)、粗球霉菌(coccidioidesimmitis)，及類似物)或寄生蟲感染(例如，弓漿蟲(toxoplasmagondii)、糞類圓線蟲(strongyloidesstercoralis)，及類似物)，或環(huán)境過敏原及刺激物(例如，空氣過敏原，包含花粉及貓皮屑、空運(yùn)顆粒，及類似物)所引起的惡化。本發(fā)明的干粉子及干粒子可投藥至有需要的個(gè)體，以用來治療及/或預(yù)防及/或減少呼吸道感染疾病的接觸傳染原，如肺炎(包含小區(qū)性肺炎、院內(nèi)肺炎(醫(yī)院獲得的肺炎，hap、健康照護(hù)相關(guān)肺炎，hcap)、呼吸器相關(guān)肺炎(vap))、呼吸器相關(guān)支氣管炎(vat)、支氣管炎、哮吼(例如，插管后哮吼，及感染性哮吼)、肺結(jié)核、流行性感冒、一般感冒、及病毒感染(例如，感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎間質(zhì)病毒、腸病毒、伊科病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒，及類似物)、細(xì)菌感染(例如，肺炎鏈球菌(其通常意指肺炎雙球菌)、金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、黏膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉?jié){菌肺炎、嗜肺軍團(tuán)桿菌、沙雷氏桿菌、結(jié)核桿菌、百日咳桿菌，及類似物)、真菌感染(例如，莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、耶氏肺孢子蟲、粗球霉菌，及類似物)或寄生蟲感染(例如，弓漿蟲、糞類圓線蟲，及類似物)，或環(huán)境過敏原及刺激物(例如空氣過敏原、空運(yùn)顆粒，及類似物)。在某些態(tài)樣，本發(fā)明提供一種治療肺病，如氣喘、氣道高反應(yīng)性、季節(jié)性過敏、支氣管擴(kuò)張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化及類似物的方法，其包括投藥有效量的可吸入的干粉子或干粉至有需要的個(gè)體的呼吸道，如本文中所述。在其它態(tài)樣，本發(fā)明提供一種用于治療或預(yù)防慢性肺病的急性惡化的方法，如氣喘、氣道高反應(yīng)性、季節(jié)性過敏、支氣管擴(kuò)張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化及類似物，其包括投藥有效量的可吸入的干粉子或干粉至有需要的個(gè)體的呼吸道，如本文中所述。在某些態(tài)樣，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防心血管疾病、自體免疫失調(diào)、移植排斥、自體免疫失調(diào)、過敏相關(guān)氣喘、感染以及癌癥的方法。例如，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防停經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、隱熱蛋白相關(guān)周期性癥候群(caps)、陣發(fā)性夜間型血色素尿癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、僵直性背椎炎、多發(fā)性硬化癥以及黃斑部病變的方法。例如，如本文中所述，將本發(fā)明的干粉劑或干粒子與治療抗體共調(diào)配或摻合。接著，可將共調(diào)配或摻合的干粉劑投藥至需要治療或預(yù)防的個(gè)體。在某些態(tài)樣，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防癌癥，諸如，急性骨髓白血病、b細(xì)胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤、乳癌(例如，具有her2/neu過度表現(xiàn))、神經(jīng)膠瘤、鱗狀上皮細(xì)胞癌、大腸直腸癌、未分化大細(xì)胞淋巴瘤(alcl)、何杰金氏淋巴瘤、頭和頸癌、急性骨髓性白血病(aml)、黑色素瘤以及慢性淋巴性白血病(cll)的方法?；蛘呋虼送?，本發(fā)明提供一種通過抗血管增生癌癥治療而治療或預(yù)防癌癥的方法。例如，如本文中所述，將本發(fā)明的干粉劑或干粒子與治療抗體共調(diào)配或摻合。治療抗體可為癌癥專一性抗體，諸如人源化單株抗體(例如，吉妥單抗、阿來組單抗、曲妥珠單抗、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、貝伐單抗)或嵌合體單株抗體(例如，美羅華單抗和西妥昔單抗)。接著，共調(diào)配或摻合的干粉可投藥至需要治療或預(yù)防的個(gè)體。在某些態(tài)樣，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防發(fā)炎，諸如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、潰瘍性大腸炎、腎臟移植的急性排斥、中度至重度過敏性氣喘的方法。例如，如本文中所述，將本發(fā)明的干粉劑或干粒子與治療抗體共調(diào)配或摻合。治療抗體可為發(fā)炎專一性抗體，諸如嵌合體單株抗體(例如，英夫利昔單抗、巴利昔單抗)、人源化單株抗體(例如，賽尼哌單抗、奧馬珠單抗)或人類抗體(例如，阿達(dá)木單抗)。接著，共調(diào)配或摻合的干粉劑可投藥至需要治療或預(yù)防的個(gè)體。在某些態(tài)樣，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防孩童中的rsv感染的方法。例如，如本文中所述，將本發(fā)明的干粉劑或干粒子與治療抗體共調(diào)配或摻合。治療抗體可為rsv感染專一性抗體，諸如抑制rsv融合(f)蛋白的人源化單株抗體帕利珠單抗。接著，共調(diào)配或摻合的干粉劑可投藥至需要rsv感染治療或預(yù)防的個(gè)體。在某些態(tài)樣，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防糖尿病的方法。例如，如本文中所述，將本發(fā)明的干粉劑或干粒子與胰島素共調(diào)配或摻合。接著，共調(diào)配或摻合的干粉劑可投藥至需要胰島素治療或預(yù)防的個(gè)體?？墒褂萌魏芜m合方法，諸如灌注技術(shù)及/或吸入裝置，諸如干粉劑吸入器(dpi)或定劑量吸入器(mdi)，將可吸入的干粒子和干粉劑投藥至呼吸道有需要的個(gè)體。可使用一些dpi，諸如美國專利第4,995,385和4,069,819號(hào)中揭露的吸入器(商品名)(fisons,loughborough,u.k.),(商品名)、(商品名)以及(商品名)(glaxosmithkline,researchtriangletechnologypark,northcarolina)、(商品名)(hovione,loures,portugal)、(商品名)(boehringer-ingelheim,germany)、(商品名)(novartis,switzerland)、高電阻以及低電阻rs-01(plastiape,italy)以及其它此技藝中技術(shù)人員已知者。通常，吸入裝置(例如，dpi)能以單次吸入的方式輸送最大量的干粉劑或干粒子，其與水泡、囊劑(例如，尺寸000、00、0e、0、1、2、3以及4，其各別的體積容量為1.37m1、950μ1、770μ1、680μ1、480μ1、360μ1、270μ1以及200μ1)或吸入器內(nèi)含有干粒子或干粉劑的其它裝置的體積相關(guān)。據(jù)此，所欲劑量或有效量的輸送可需要兩次或更多次吸入。較佳地，投藥至有需要的個(gè)體的各劑量含有有效量的可吸入的干粒子或干粉劑，而且使用不超過約4次吸入來投藥。例如，可以單次吸入或2、3或4次吸入的方式，投藥各劑量的可吸入的干粒子或干粉劑。較佳地，使用呼吸激活的dpi，將可吸入的干粒子和干粉劑以單一、呼吸激活的步驟投藥。當(dāng)使用這類型的裝置時(shí)，個(gè)體吸入的能量皆分散可吸入的干粒子且將它們吸入呼吸道。如所欲，可吸入的干粒子或干粉劑可通過吸入而輸送至呼吸道內(nèi)所欲的區(qū)域。眾所周知，具有空氣動(dòng)力直徑為約1微米至約3微米的粒子可輸送至深肺。較大的空氣動(dòng)力直徑，例如，約3微米至約5微米，可輸送至中和上氣道。至于干粉劑吸入器，口腔沉積是以慣量沖擊為主，因此特征為氣溶膠的史托克斯數(shù)(dehaan等人journalofaerosolscience,35(3),309-331,2003)。至于相等的吸入器幾何、呼吸方式以及口腔幾何、史托克斯數(shù)及后來的口腔沉積是主要地受到吸入的粉劑的空氣動(dòng)力尺寸的影響。因此，促進(jìn)粉劑的口腔沉積的因素包含各別粒子的尺寸分布和粉劑的可分散性。若各別粒子的mmad太大，例如，5μm以上，則增加百分率的粉劑將于口腔中沉積。同樣地，若粉劑具有差的可分散性，表示粒子將離開干粉劑吸入器，并且以凝聚物進(jìn)入口腔。凝聚的粉劑將如同和該凝聚物一樣大的各別粒子空氣動(dòng)力地表現(xiàn)，因此甚至若各別粒子是小的(例如，mmad為5微米或更少)，吸入的粉劑的尺寸分布可具有mmad大于5μm，導(dǎo)致增強(qiáng)的口腔沉積。因此，期望具有其中粒子是小的(例如，mmad為5微米或更少，例如，在1至5微米之間)且為高度分散(例如，1帕/4帕或者0.5帕/4帕為2.0，較佳為少于1.5)的粉劑。更佳地，可吸入的干粉劑是由具有mmad為在1至4微米或1至3微米之間，且具有1帕/4帕少于1.4或少于1.3，以及更佳為少于1.2的可吸入的干粒子所組成。使用helos系統(tǒng)在1帕測量的粒子的絕對(duì)幾何直徑是不重要的(先決條件為該粒子的外膜質(zhì)量密度是足以使mmad在以上所列的范圍的其中一者內(nèi))，其中mmad為vmgd乘以外膜質(zhì)量密度的平方根(mmad＝vmgd*平方(外膜質(zhì)量密度))。若使用固定體積用劑容器輸送高單位劑量的醫(yī)藥活性劑是所欲的，則更高的包層的粒子是所欲的。高外膜質(zhì)量密度許固定體積用劑容器內(nèi)含有更多質(zhì)量的粉劑。較佳的外膜質(zhì)量密度為大于0.1g/cc、大于0.25g/cc、大于0.4g/cc、大于0.5g/cc、大于0.6g/cc、大于0.7g/cc以及大于0.8g/cc。本發(fā)明的可吸入的干粉劑和粒子可在適合經(jīng)由呼吸系統(tǒng)進(jìn)行藥物輸送的組成物中采用。例如，此組成物可包含本發(fā)明的可吸入的干粒子和一種或多種其它干粒子或粉劑(諸如含有另一種活性劑的干粒子或粉劑、或由一種或多種醫(yī)藥上可接受的賦形劑所組成、或基本上由一種或多種醫(yī)藥上可接受的賦形劑所組成)的摻合物。適合在本發(fā)明的方法中使用的可吸入的干粉劑和干粒子可移動(dòng)通過上氣道(亦即，口咽和喉)、下氣道(其包含氣管、及接著分叉成的支氣管和細(xì)支氣管)，并且通過終末細(xì)支氣管，其依次地分成呼吸器官細(xì)支氣管，接著進(jìn)入最終的呼吸器官區(qū)域、肺泡或深肺。于本發(fā)明的一個(gè)具體例，大部分的可吸入的干粉劑或粒子的質(zhì)量于深肺沉積。于本發(fā)明的其它具體例，輸送主要到達(dá)中氣道。于其它具體例，輸送是到達(dá)上氣道。本發(fā)明的可吸入的干粒子或干粉劑可通過在吸入循環(huán)的多個(gè)部分(例如，中呼吸時(shí)的界面流動(dòng))輸送。本發(fā)明的干粉劑和干粒子的高度分散性的優(yōu)點(diǎn)為以呼吸道中沉積為目標(biāo)的能力。例如，霧化的溶液的呼吸控制的輸送為液體氣溶膠輸送的最新發(fā)展(dalby等人,于inhalationaerosols,hickey所編輯2007,p.437)。在這情況下，霧化的微滴僅在呼吸循環(huán)的某些部分的期間釋放。至于深肺輸送，微滴是在吸入循環(huán)的開始時(shí)釋放，至于中氣道沉積，則它們稍后于吸入中釋放。本發(fā)明的高度分散粉劑可提供在呼吸循環(huán)中，藥物輸送的定目標(biāo)和定時(shí)以及亦在人肺中定位的優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)楸景l(fā)明的可吸入的干粉劑可快速地分散，諸如在典型的吸入策略(maneuver)的一部分內(nèi)，而且可控制粉劑分散的定時(shí)，以使其在吸入內(nèi)的特定時(shí)間輸送氣溶膠。完整劑量的氣溶膠因具有高度分散粉劑，而可在吸入的開始部分時(shí)分散。在患者吸入流動(dòng)率勻變高達(dá)尖峰吸氣流動(dòng)率的同時(shí)，高度分散粉劑將在勻變高的開始時(shí)分散，而且能在吸入的第一部分中完整地分散劑量。因?yàn)樵谖腴_始時(shí)吸入的空氣將換氣至肺的最深處，將大部分氣溶膠分散入吸入的第一部分對(duì)深肺沉積而言是較佳的。同樣地，至于中部沉積，可通過接近吸入的中間至結(jié)束的劑量的快速分散，而達(dá)成將高濃度的氣溶膠分散入將換氣中氣道的空氣。這可通過一些機(jī)械性和其它的裝置而達(dá)成，諸如以時(shí)間、壓力或流動(dòng)率操作的開關(guān)，其只有在開關(guān)條件達(dá)到時(shí)會(huì)將患者吸入的空氣轉(zhuǎn)向至待分散的粉劑。用于特別的治療應(yīng)用的氣溶膠劑量、調(diào)配物以及輸送系統(tǒng)可經(jīng)選擇，例如，gonda,i."aerosolsfordeliveryoftherapeuticanddiagnosticagentstorespiratorytract,"incriticalreviewsintherapeuticformulations,6:273-313(1990)；以及moren,"aerosoldosageformsandformulations,"inaerosolsinmedicine,principles,diagnosisandtherapy,moren等人,eds.,esevier,amsterdam(1985)中所述。臨床醫(yī)師可基于情況(例如，感染)的嚴(yán)重性、個(gè)體的整體利益以及個(gè)體對(duì)可吸入的干粒子和干粉劑的耐受性以及其它考慮，而決定提供所欲治療效果的適合用劑。臨床醫(yī)師可基于這些和其它考慮，而決定適當(dāng)劑量和劑量之間的間隔。通常，若需要，將可吸入的干粒子和干粉劑一天投藥一次、兩次或三次。若期望或需要，本文所述可吸入的干粒子和干粉劑可與一種或多種其它治療劑投藥。其它治療劑可以任何適合途徑，諸如口服、非經(jīng)口地(例如，靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射)、局部地、通過吸入(例如，支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)或口吸入、鼻內(nèi)滴劑)、經(jīng)直腸地、經(jīng)陰道地等投藥。可吸入的干粒子和干粉劑可在其它治療劑投藥之前、的實(shí)質(zhì)上同時(shí)或之后投藥。較佳地，將可吸入的干粒子和干粉劑以及其它治療劑投藥，致使提供其藥理活性的實(shí)質(zhì)重迭。由于粒子濕度生長，本文中所述可吸入的干粉劑和可吸入的干粒子提供的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為可因肺內(nèi)粒子的吸濕性生長結(jié)果而增加用劑效率。本發(fā)明的部分地非晶形、高鹽組成物在上升的濕度具吸收水的傾向可亦對(duì)于其體內(nèi)沉積輪廓是有利的。由于在高濕度快速吸水，這些粉劑調(diào)配物可在穿入肺時(shí)，因吸收來自呼吸道中的濕空氣的水而進(jìn)行吸濕性生長。這可導(dǎo)致其有效的空氣動(dòng)力直徑在穿入肺的期間增加，其將進(jìn)一步促進(jìn)其于氣道中的沉積。例示方法：方法幾何或體積直徑。體積中位數(shù)直徑(vmd)(x50)(其亦可意指體積中位數(shù)幾何直徑(vmgd)和dv(50))是使用雷射繞射技術(shù)測定。設(shè)備是由helos繞射計(jì)和rodos干粉劑分散器(sympatec,inc.,princeton,nj)所組成。rodos分散器施加剪力至粒子樣本，該剪力是以進(jìn)入的壓縮干空氣的調(diào)節(jié)劑壓力(典型地以最大孔環(huán)壓力設(shè)定為1.0帕)控制?？蓪毫υO(shè)定改變，以改變用以分散粉劑的能量的量。例如，調(diào)節(jié)劑壓力可從0.2帕變成4.0。粉劑樣本是從微刮勺分配入rodos漏斗。分散的粒子移動(dòng)通過激光束，而且一系列的偵測器典型地利用r1鏡來采集在該激光束處產(chǎn)生的繞射光圖案。接著，在更小粒子以較大角度繞射光的基礎(chǔ)上，使用fraunhofer繞射模型將繞射圖案的集體轉(zhuǎn)換成以體積為主的粒子尺寸分布。體積平均幾何直徑的幾何標(biāo)準(zhǔn)差(gsd)亦使用這方法測定。細(xì)微粒子部分。從吸入器裝置分散的粉劑的空氣動(dòng)力性質(zhì)是以mk-ii1acfmandersencascadeimpactor(copleyscientificlimited,nottingham,uk)評(píng)估。儀器在控制的環(huán)境條件：18至25℃和相對(duì)濕度(rh)25和35％之間下運(yùn)轉(zhuǎn)。儀器是由八個(gè)階段所組成，該等階段基于慣量沖擊而分離氣溶膠粒子。在各階段，氣溶膠流穿過一組噴嘴，并且沖擊對(duì)應(yīng)的沖擊板。具有夠小慣量的粒子將與氣溶膠流繼續(xù)下一階段段，同時(shí)剩余的粒子將撞擊板。在各連續(xù)性階段，氣溶膠以更高速率穿過噴嘴，并且在板上采集空氣動(dòng)力上更小的粒子。氣溶膠穿過最終階段之后，過濾器采集剩余的最小粒子。接著，可進(jìn)行重量或分析分析，以測定粒子尺寸分布。所利用的沖擊技術(shù)允許八個(gè)各別粉劑部分的采集。囊劑(capsugel,greenwood,sc)是以大約20、40或50mg的粉劑填充，并且置于手持、呼吸激活的干粉劑吸入器(dpi)裝置(即高電阻rs-01dpi(plastiape,osnago,italy))。將囊劑穿刺，并且將粉劑吸出通過在流動(dòng)率60.0l/分鐘操作2.0秒的階段式?jīng)_擊器。在這流動(dòng)率，八個(gè)階段的校正截?cái)嘀睆綖?.6、6.5、4.4、3.3、2.0、1.1、0.5以及0.3微米。通過將過濾器放置于儀器而采集部分，并且以重量及/或分析測量測定碰撞它們的粉劑量。少于或等于有效的截?cái)嗫諝鈩?dòng)力直徑的粉劑的總劑量的細(xì)微粒子部分(fpf_td)是通過將從撞擊器的所欲階段回收的粉劑質(zhì)量除以囊劑中的總粒子質(zhì)量而計(jì)算。結(jié)果公布為少于4.4微米的細(xì)微粒子部分(fpf<4.4微米)以及從該等階段的fpf趨勢計(jì)算的質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力直徑(mmad)和gsd。細(xì)微粒子部分可另外地計(jì)算成相對(duì)于粉劑的回收或發(fā)射劑量，該計(jì)算是通過將從撞擊器的所欲階段回收的粉劑質(zhì)量除以回收的總粉劑質(zhì)量。若期望，兩階段折迭aci可亦用以測量細(xì)微粒子部分。兩階段折疊aci是僅由階段0和2和采集過濾器所組成(所有皆來自八階段aci)，并且允許兩個(gè)各別粉劑部分的采集。具體地，將兩階段折迭aci校正，致使在階段二采集的粉劑部分是由具有空氣動(dòng)力直徑少于5.6微米和大于3.4微米的可吸入的干粒子所組成。因此，穿過階段二且在過濾器上沉積(階段f)的粉劑部分是由具有空氣動(dòng)力直徑為少于3.4微米的可吸入的干粒子所組成。在此校正的氣流為大約60l/分鐘。敲緊密度。敲緊密度是使用遵循usp<616>的需要更小粉劑量的修改的usp方法測量，該方法是將1.5cc微離心管(eppendorfag,hamburg,germany)以具有聚乙烯蓋(kimblechase,vineland,nj)以密封兩端并且將粉劑收容在吸管段的拋棄式血清學(xué)的聚苯乙烯微吸管(grenierbio-one,monroe,nc)的0.3cc段取代。此技藝中技術(shù)人員已知用于測量敲緊密度的儀器包含，但不限制于dualplatformmicroprocessorcontrolledtapdensitytester(vankel,cary,nc)或sotaxtapdensitytestor模型td1(horsham,pa)。敲緊密度是外膜質(zhì)量密度的標(biāo)準(zhǔn)測量。各向同性粒子的外膜質(zhì)量密度是定義為粒子質(zhì)量除以其內(nèi)可封閉的最小球形外膜體積。整體密度(bulkdensity)。整體密度是在敲緊密度測量之前將將粉劑重量除以使用體積測量裝置預(yù)估的粉劑體積而預(yù)估。發(fā)射幾何或體積直徑。粉劑在自干粉劑吸入器發(fā)射后的體積中位數(shù)直徑(vmd)(dv50)亦可意指體積中位數(shù)幾何直徑(vmgd)和x50，而且是經(jīng)由spraytec繞射計(jì)(malvern,inc.,westborough,ma)而使用雷射繞射技術(shù)測定。將粉劑填入尺寸3囊劑(v-caps,capsugel)，并且置于以囊劑為主的干粉劑吸入器(rs01模式7高電阻,plastiape,italy)或dpi(其是經(jīng)由氣密連接而與spraytec的吸入器配接器連接)。典型地，將穩(wěn)定的氣流速率以60l/分鐘吸出通過dpi，歷經(jīng)定時(shí)器控制的電磁圈(tpk2000,copley,scientific,uk)控制的設(shè)定的期間(典型地為2秒)。接著，出口氣溶膠作為內(nèi)流以垂直地穿過激光束。產(chǎn)生的氣溶膠的幾何粒子尺寸分布是從基于光偵測器上測量的分散圖案的軟件計(jì)算，樣本典型地是在吸入期間于1000hz取得。接著，將吸入期間測量的dv50、gsd以及fpf<5.0μm測量平均。細(xì)微粒子劑量。細(xì)微粒子劑量是使用aci獲得的信息測定。在濾器上沉積累積性質(zhì)量，并且驅(qū)動(dòng)入aci的單一劑量粉劑的階段6、5、4、3以及2等于少于4.4微米的細(xì)微粒子劑量(fpd<4.4μm)。囊劑發(fā)射的粉劑質(zhì)量。粉劑的發(fā)射性質(zhì)的測量是使用從aci測試獲得的信息或以spraytec獲得的發(fā)射的幾何直徑測定。于開始運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)記錄的填充的囊劑重量，并且于運(yùn)轉(zhuǎn)完成之后記錄最終囊劑重量。重量的差值表示自囊劑發(fā)射的粉劑量(cepm或囊劑發(fā)射的粉劑質(zhì)量)。cepm公布為粉劑質(zhì)量或?qū)l(fā)射自囊劑的粉劑量除以囊劑中的總最初粒子質(zhì)量而得百分率。實(shí)施例1.單價(jià)陽離子干粉劑的制造和特征化。本發(fā)明的許多粉劑是通過將均質(zhì)粒子噴霧干燥而制造。表1顯示所制造的干粉劑。表1.單價(jià)陽離子干粉劑的組成。用以制造以上粉劑的材料和其來源如下。乳酸鈉(chemservice,westchester,pa)、氯化鉀(fisherscientific,pittsburgh,pa)和海藻糖(acrosorganics,morrisplane,nj)除外，從sigma-aldrichco.(st.louis,mo)或spectrumchemicals(gardena,ca)獲得氯化鉀、檸檬酸鉀、氯化鈉、乳酸鈉、l-白氨酸、乳糖單水合物、麥芽糊精、甘露醇、海藻糖、亞丁皮質(zhì)醇、環(huán)丙殺星鹽酸鹽、丙酸氟替卡松(fp)、羥萘甲酸沙美特羅(sx)以及泰百霉素。超純來自水純化系統(tǒng)(milliporecorp.,billerica,ma)。乙醇(200proof,acs/usp等級(jí)來自pharmco-aaper(shelbyville,ky)。噴霧干燥均質(zhì)粒子需要將有興趣的成分溶解于溶液或懸浮于均勻和安定懸浮液的懸浮液。在材料部分描述的大部分材料可充分地溶于水，制備適合噴霧干燥的溶液。然而，亞丁皮質(zhì)醇、丙酸氟替卡松以及羥萘甲酸沙美特羅實(shí)際上不可溶于水。這些低溶解度的結(jié)果為需要調(diào)配物原料發(fā)展成果，以制備能噴霧干燥的溶液或懸浮液。亞丁皮質(zhì)醇、丙酸氟替卡松以及羥萘甲酸沙美特羅稍微可溶于乙醇，因此這些在與溶于水的其它組分混合之前完全地溶解于99％乙醇，以獲得2至10g/l固體濃度于60％乙醇溶液。至于噴霧干燥制程，將鹽、賦形劑以及其它藥物溶解或懸浮于溶劑(例如，水)。視不同組分的溶解度(參見表2)，而選擇固體濃度(w/v)。用于調(diào)配物的比率是基于無水鹽的分子量(參見表3)。表2.鹽溶解度鹽在20至30℃的水溶性,1帕氯化鉀1g/2.8ml1檸檬酸鉀單水合物,1g/0.65ml1抗壞血酸鈉62g/100ml1酸式碳酸鈉溶于10份1碳酸鈉溶于3.5份1氯化鈉1g/2.8ml1檸檬酸鈉二水合物，溶于1.3份1乳酸鈉可商購70-80％于水磷酸氫鈉溶于～8份1丙酸鈉1g/～1ml1硫酸鈉溶于3.6份1表3.鹽分子中的重量百分率k+和na+干粉劑是在biichib-290minispray(bochilabortechnikag,flawil,switzerland)上噴霧干燥而制備，并以高效能氣旋進(jìn)行粉劑采集。系統(tǒng)使用biichib-296除濕器，以確保用于噴霧干燥的空氣有穩(wěn)定溫度和濕度。此外，當(dāng)室內(nèi)的相對(duì)濕度超過30％rh時(shí)，外lg除濕器(模式49007903,lgelectronics,englewoodcliffs,nj)時(shí)常運(yùn)轉(zhuǎn)。液體進(jìn)料的霧化是利用具有1.5mm直徑的biichi兩液體噴嘴。制程氣體的入口溫度可在100℃至220℃的范圍內(nèi)，出口溫度可在80℃至120℃的范圍內(nèi)，以及液體原料的流動(dòng)率可在3ml/分鐘至10ml/分鐘的范圍內(nèi)。兩液體霧化氣體是在25mm至45mm(300lph至530lph)的范圍內(nèi)，而且吸氣器速率是在70％至100％的范圍內(nèi)。通過將特定鹽溶于超純水，接著賦形劑，以及最終藥物組分，而將原料制備一批。至于調(diào)配物i至iii和vii至ix(其中亞丁皮質(zhì)醇、fp以及sx實(shí)際上不可溶于水，但稍微可溶于乙醇)，將藥物組分完全地溶解于乙醇，并且緩慢地與水性溶液(鹽和賦形劑先前溶于水)混合以避免沉淀。將溶液在整個(gè)制程維持?jǐn)噭?dòng)，直到材料在室溫完整地溶于水或乙醇溶劑系統(tǒng)。調(diào)配物i干粉劑是在biichib-290minispraydryer(bochilabortechnikag,flawil,switzerland)上噴霧干燥而制造，而且60ml玻璃容器中有來自高效能氣旋的粉劑采集。使用biichib-296除濕器和外lg除濕器(模型49007903,lgelectronics,englewoodcliffs,nj)的系統(tǒng)時(shí)常運(yùn)轉(zhuǎn)。液體進(jìn)料的霧化是利用具有1.5mm直徑的biichi兩液體噴嘴。將兩液體霧化氣體設(shè)定為40mm，并且將吸氣器速率設(shè)定為90％。室內(nèi)空氣用作干燥氣體。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為86℃至87℃，而且液體原料流動(dòng)率為8ml/分鐘至9ml/分鐘。固體濃度為10g/l于60％乙醇。調(diào)配物ii是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為83℃至85℃，而且液體原料流動(dòng)率為9ml/分鐘。固體濃度為5g/l于60％乙醇。調(diào)配物iii是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為92℃至94℃，以及液體原料流動(dòng)率為6ml/分鐘至7ml/分鐘。固體濃度為5g/l于60％乙醇。調(diào)配物iv是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為75℃至81℃，以及液體原料流動(dòng)率為6ml/分鐘。固體濃度為10g/l于超純水。調(diào)配物v是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為81℃至86℃，以及液體原料流動(dòng)率為6ml/分鐘至7ml/分鐘。固體濃度為5g/l于超純水。調(diào)配物vi是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為61℃至87℃，以及液體原料流動(dòng)率為6ml/分鐘。固體濃度為5g/l于60％乙醇。調(diào)配物vii是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為88℃至89℃，以及液體原料流動(dòng)率為9ml/分鐘至10ml/分鐘。固體濃度為10g/l于60％乙醇。調(diào)配物viii是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為84℃至85℃，以及液體原料流動(dòng)率為9ml/分鐘至10ml/分鐘。固體濃度為10g/l于60％乙醇。調(diào)配物ix是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為76℃至87℃，以及液體原料流動(dòng)率為9ml/分鐘至10ml/分鐘。固體濃度為5g/l于60％乙醇。調(diào)配物x是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為86℃至87℃，以及液體原料流動(dòng)率為9ml/分鐘至10ml/分鐘。固體濃度為5g/l于60％乙醇。調(diào)配物xi是用相同設(shè)定和設(shè)定制造。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為87℃至88℃，以及液體原料流動(dòng)率為9ml/分鐘至10ml/分鐘。固體濃度為5g/l于60％乙醇。調(diào)配物i、ii以及vii至xi包括fp、sx以及賦形劑。fp的藥物承載范圍為2.0至4.0wt％，同時(shí)sx的藥物承載范圍為0.29至0.58wt％。更高的藥物承載量比得上fp和sx的商業(yè)調(diào)配物的單一劑量單元內(nèi)所含藥物量。較低的藥物承載量考慮到商業(yè)調(diào)配物的沉積效率以及于此制造的調(diào)配物所欲氣溶膠性質(zhì)，以將造成所欲藥物劑量的公稱藥物質(zhì)量定為目標(biāo)。噴霧干燥制程產(chǎn)率是通過計(jì)算噴霧干燥制程完成之后采集的干粉劑重量除以置入噴霧干燥液體進(jìn)料的起始固體組分重量的比率而獲得。fpf_td(<5.6微米)和fpf_td(<3.4微米)是通過以使用階段0、2以及f的兩階段aci特征化粉劑而測量。將粉劑調(diào)配物手工填入尺寸3hpmc囊劑，并且使用分析天平重力地測量填充重量。對(duì)調(diào)配物i至iii和vi至xi填入20mg的填充重量，對(duì)調(diào)配物vii填入40mg的填充重量，以及對(duì)調(diào)配物iv和v填入50mg的填充重量。rs-01dpi是用以將粉劑分散入階段式?jīng)_擊器。在各測量中使用一種囊劑，而進(jìn)行兩次在60lpm通過干粉劑吸入器(dpi)吸出2l空氣的驅(qū)動(dòng)。流動(dòng)率和吸入體積是用具有流動(dòng)控制閥的定時(shí)器控制的電磁圈閥設(shè)定。對(duì)各調(diào)配物進(jìn)行三重復(fù)aci測量。將撞擊器階段板倒轉(zhuǎn)，并且在其上放置預(yù)秤的81mm玻璃纖維過濾器。吸入策略之后，將撞擊器拆卸，并且將玻璃纖維過濾器秤重。在階段二采集的粉劑是由具有空氣動(dòng)力直徑少于5.6微米和大于3.4微米的可吸入的干粒子所組成。因此，通過階段二且在階段f于采集過濾器上沉積的部分的粉劑是由具有空氣動(dòng)力直徑少于3.4微米的可吸入的干粒子所組成。以下表4顯示粉劑的尺寸特征化的結(jié)果。表4.單價(jià)陽離子干粉劑的尺寸特征。將制造的粉劑中關(guān)于密度和可分散性比率的部分進(jìn)一步特征化。將整體密度和敲緊密度用sotaxtapdensitytester模型td1(horsham,pa)測定。至于任何特定運(yùn)轉(zhuǎn)，將樣本導(dǎo)入拋棄式血清學(xué)的聚苯乙烯微吸管(grenierbio-one,monroe,nc)的配衡的0.3cc段，該微吸管使用稱重紙制的漏斗(vwrinternational,westchester,pa)，而且吸管段是以聚乙烯蓋(kimblechase,vineland,nj)插入以收容粉劑。記錄粉劑質(zhì)量和最初體積(v0)，并且根據(jù)uspi方法將吸管附接砧板且運(yùn)轉(zhuǎn)。至于首次穿過，使用敲打數(shù)1(500敲打)敲打吸管，并且記錄產(chǎn)生的體積va。至于第二次穿過，使用敲打數(shù)2(750敲打)，造成新體積vbl。若vbl>98％的va，則試驗(yàn)完成，否則反復(fù)地使用敲打數(shù)3(1250敲打)，直到vbn>98％的vbn-1。整體密度是在敲緊密度測量之前預(yù)估，其是將粉劑重量除以使用體積測量裝置預(yù)估的粉劑體積。進(jìn)行計(jì)算以測定粉劑整體密度(db)、敲緊密度(dt)以及豪斯納比率(h)(其是敲緊密度除以整體密度)。體積中位數(shù)直徑是用helos雷射繞射計(jì)和rodos干粉劑分散器(sympatec,inc.,princeton,nj)測定。將一微刮勺材料(大約5毫米)導(dǎo)入rodos漏斗，其中通過進(jìn)來的壓縮干空氣的調(diào)節(jié)劑壓力而控制施加至粒子的樣本的剪力。用不同的壓力設(shè)定來使用不同量的能量以分散粉劑。將調(diào)節(jié)劑壓力設(shè)定為0.2帕、0.5帕、1.0帕、2.0帕以及4.0帕，而且在各壓力有最大孔環(huán)壓力。分散的粒子移動(dòng)通過激光束，并且以一系列的偵測器使用r1或r3鏡在該激光束處采集產(chǎn)生的繞射光圖案。接著，使用thefraunhofer繞射模型，在更小粒子以較大角度繞射光的基礎(chǔ)上，將繞射圖案集體轉(zhuǎn)換成以體積為主的粒子尺寸分布。1帕/4帕、0.5帕/4帕、0.2帕/4帕的比率是將各0.2帕、0.5帕以及1.0帕獲得的平均體積中位數(shù)直徑值除以體積中位數(shù)直徑值而獲得。表5顯示調(diào)配物的密度測試的結(jié)果。調(diào)配物i至x的敲緊密度相對(duì)高(例如，>0.4g/cc)。整體密度為亦使所有調(diào)配物的豪斯納比率反而高，特別是調(diào)配物ii和ix。所測試的所有粉劑具有已于此技藝中描述的具有極度差的流動(dòng)性質(zhì)的粉劑的特征的豪斯納比率(參見，例如，usp<1174>)。usp<1174>指出具有豪斯納比率大于1.35的干粉劑為差的流動(dòng)粉劑。流動(dòng)性質(zhì)和可分散性皆受到粒子凝聚或聚集負(fù)面地影響。因此不預(yù)期具有1.9至3.3的豪斯納比率的粉劑會(huì)高度分散且具有擁有良好霧化性質(zhì)。表5.單價(jià)陽離子干粉劑的特征。表5進(jìn)一步顯示調(diào)配物i至xi所具在1/4帕的helos/rodos可分散性比率為0.92和1.25之間，在0.5/4帕為1.00和1.62之間，以及在0.2/4帕為1.21和2.46之間。接近1.0的值(如這些值)被認(rèn)定為粉劑為高度分散的指標(biāo)。特別地，調(diào)配物i、iv、v至viii以及x都具有分散性壓力比率少于約1.4，顯示高度分散行為。表5亦顯示調(diào)配物i至xi在1帕的vmgd。調(diào)配物ii除外，所有調(diào)配物的vmgd為在約1.2微米和約2.0微米之間。實(shí)施例2.單價(jià)陽離子粉劑的可分散性。這實(shí)施例證實(shí)當(dāng)干粉劑調(diào)配物以一些吸入流動(dòng)率和體積從干粉劑吸入器輸送時(shí)具有可分散性。當(dāng)在代表患者使用的流動(dòng)率的干粉劑吸入器上吸入時(shí)，測量發(fā)射自囊劑的粉劑的幾何粒子尺寸分布和百分率以研究各種粉劑調(diào)配物的可分散性。將多種粉劑調(diào)配物的填充的囊劑粒子的尺寸分布和重量變化測量為被動(dòng)干粉劑吸入器中的流動(dòng)率和吸入體積的函數(shù)。將粉劑調(diào)配物手工填入尺寸3hpmc囊劑(capsugelv-caps)，并且用分析天平(mettlertoledoxs205)重力地測量填充重量。將調(diào)配物i和iii以20mg的填充重量填充。使用具有特定電阻為0.036kpa1/2lpm-1的以囊劑為主的被動(dòng)干粉劑吸入器(rs-01模型7,高電阻,plastiapes.p.a.)。將流動(dòng)率和吸入體積用定時(shí)器控制的電磁圈閥和具有線內(nèi)質(zhì)量流量計(jì)(tsi模型3063)的流動(dòng)控制閥來設(shè)定。將囊劑置于并穿刺干粉劑吸入器，該吸入器在圓筒內(nèi)密封，將從dpi離開的空氣噴射器暴露于在其開放長形(openbench)組構(gòu)的雷射繞射粒子篩分機(jī)(spraytec,malvern)。將電磁圈閥用以起始通過系統(tǒng)的穩(wěn)定的空氣流動(dòng)率，并且經(jīng)由在lkhz的spraytec測量在最短2秒的單次吸入策略的期間的粒子尺寸分布。計(jì)算的粒子尺寸分布參數(shù)包含體積中位數(shù)直徑(dv50)和幾何標(biāo)準(zhǔn)差(gsd)。吸入期間完成時(shí)，打開干粉劑吸入器，將囊劑移除并再秤重以計(jì)算在吸入期間已自囊劑發(fā)射的粉劑質(zhì)量。用于各粉劑的兩種吸入條件包含用于高吸入能量條件的60lpm和2l和用于低吸入能量條件的30lpm和1l。至于各吸入條件。測量5重復(fù)囊劑，并且將dv50、gsd以及囊劑發(fā)射的粉劑質(zhì)量(cepm)的結(jié)果平均。為了和不同流動(dòng)率、體積以及來自不同電阻的吸入器的粉劑的分散液有關(guān)，計(jì)算進(jìn)行吸入策略所需要的能量。將吸入能量計(jì)算成e＝r2q2v，其中e為焦耳計(jì)的吸入能量，r為kpa1/2/lpm計(jì)的吸入器阻力，q為l/分鐘計(jì)的穩(wěn)定的流動(dòng)率，以及v為l計(jì)的吸入的空氣體積。于此所述實(shí)施例，60lpm和2l的情況下的吸入能量為9.2焦耳，而30lpm和1l的其它情況下的吸入能量為1.2焦耳。表6顯示使用高電阻rs-01干粉劑吸入器以20mg的囊劑填充重量的調(diào)配物i和iii的自囊劑(cepm)發(fā)射的劑量和發(fā)射的粉劑的粒子尺寸分布參數(shù)(dv50andgsd)。至于各粉劑，以高流動(dòng)率條件60lpm使用2l吸入，以及以30lpm條件使用1l吸入。至于調(diào)配物i，cepm自62％緩和地減少至44％，而體積中位數(shù)直徑僅自1.60稍微減少至1.77μm，以及吸入能量自9.2下降至1.2焦耳。至于調(diào)配物iii，cepm自90減少至55％，但超過50％的填充的粉劑重量以低能量條件從囊劑清空。至于兩種吸入條件，發(fā)射的粉劑的dv50少于5微米。表6.單價(jià)粉劑的氣溶膠性質(zhì)。表7顯示使用在許多流動(dòng)率操作的高電阻rs-01干粉劑吸入器以所注囊劑填充重量的調(diào)配物vi至xi的自囊劑(cepm)發(fā)射的劑量和發(fā)射的粉劑的粒子尺寸分布參數(shù)dv(50)。于這實(shí)施例，吸入器阻力為0.036kpa1/2/lpm，60lpm和2l的吸入能量為9.2焦耳，30lpm和1l的吸入能量為1.2焦耳，20lpm和1l的吸入能量為0.52焦耳，以及15lpm和1l的吸入能量為0.29焦耳。表7.以單價(jià)陽離子為主的fp/sx干粉劑調(diào)配物的氣溶膠性質(zhì)。來自干粉劑吸入器的在60lpm和2l的所有粉劑調(diào)配物是良好分散的，而且所有列出的調(diào)配物具有大于80％的從囊劑清空的填充的粉劑質(zhì)量和中位數(shù)體積直徑少于5微米。在對(duì)應(yīng)1.2焦耳的30lpm和1l條件，調(diào)配物viii和ix維持cepm大于80％和體積中位數(shù)直徑少于5微米，任一該調(diào)配物僅測量到些微的直徑增加。在對(duì)應(yīng)吸入能量0.3焦耳最低的流動(dòng)率條件15lpm和1l，調(diào)配物vii-2、viii以及ix都顯示大于80％cepm和體積中位數(shù)直徑低于10微米，其在此低施加能量條件是非常好的可分散性。實(shí)施例3.單價(jià)陽離子粉劑的空氣動(dòng)力粒子尺寸。這實(shí)施例證實(shí)當(dāng)從干粉劑吸入器輸送部分包括單價(jià)陽離子性鹽的干粉劑調(diào)配物時(shí)，該干粉劑調(diào)配物的空氣動(dòng)力尺寸分布是在于呼吸道中沉積的適當(dāng)范圍內(nèi)。將五種粉劑調(diào)配物的空氣動(dòng)力粒子尺寸分以八階段aci特征化該等粉劑而測量。將粉劑調(diào)配物手工填入尺寸3hpmc囊劑(v-caps,capsugel)，并且使用分析天平(mettlertoledoxs205)重力地測量填充重量。調(diào)配物i、ii、以及iii填充的填充重量為20mg，以及調(diào)配物iv和v填充的填充重量為50mg。可重裝的、以囊劑為主的被動(dòng)干粉劑吸入器(rs-01模式7,高電阻,plastiape,osnago,italy)用以將粉劑分散入階段式?jīng)_擊器。在各測量使用一個(gè)囊劑，進(jìn)行兩次通過干粉劑吸入器(dpi)在60lpm吸出2l空氣的驅(qū)動(dòng)。將具有流動(dòng)控制閥的定時(shí)器控制的電磁圈閥(tpk2000,copleyscientific)用以設(shè)定流動(dòng)率和吸入體積。對(duì)各調(diào)配物進(jìn)行三重復(fù)aci測量。將撞擊器階段板倒轉(zhuǎn)，并且將預(yù)秤重的81mm玻璃纖維過濾器(1820-6537,whatman)置于該等撞擊器階段板上。吸入策略之后，將撞擊器拆卸，并且將玻璃纖維過濾器秤重以測定在各階段上和最終過濾器上沉積的粉劑質(zhì)量。將所有的重復(fù)的發(fā)射的粉劑的尺寸分布平均，并且在圖la至le中顯示輸送至各階段(-1、-0、1、2、3、4,5、6以及f)的各調(diào)配物的粉劑的平均質(zhì)量，誤差條狀物為3重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)差。計(jì)算發(fā)射的粉劑的質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力直徑(mmad)、幾何標(biāo)準(zhǔn)差(gsd)以及細(xì)微粒子劑量(fpd<4.4μm)，并且將所有重復(fù)平均，并且在表8中列表。表8.單價(jià)陽離子干粉劑調(diào)配物的空氣動(dòng)力粒子尺寸。所有五種調(diào)配物經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有可重復(fù)的尺寸分布，如所有階段的低標(biāo)準(zhǔn)差和計(jì)算值所示。所有五種調(diào)配物具有可吸入的尺寸分布，其中調(diào)配物i、iii、iv以及v具有mmad少于5微米，以及調(diào)配物ii具有mmad少于10微米。五種調(diào)配物的最大gsd為1.83，而尺寸分布的多分散性相較于吸入用的典型的干粉劑調(diào)配物是相對(duì)小的。表8所示五種粉劑調(diào)配物的細(xì)微粒子劑量證實(shí)小直徑粒子中包含明顯質(zhì)量的粉劑劑量，其預(yù)期會(huì)在肺中沉積。實(shí)施例4.單價(jià)陽離子干粉劑的制造和最佳化。由硫酸鈉和甘露醇或麥芽糊精所組成的許多單價(jià)陽離子粉劑是通過噴霧干燥均質(zhì)粒子而制造。以下表9顯示制造的粉劑。表9.單價(jià)陽離子干粉劑的組成物。制造以上粉劑的材料和其來源如下：從spectrumchemicals(gardena,ca)購買硫酸鈉、甘露醇以及麥芽糊精。超純水來自水純化系統(tǒng)(milliporecorp.,billerica,ma)。調(diào)配物xii至xvii干粉劑是在biichib-290minispraydryer(bochilabortechnikag,flawil,switzerland)噴霧干燥而制備，而且粉劑聚集物是來自高效能氣旋。系統(tǒng)使用biichib-296除濕器，以確保用以噴霧干燥的空氣的穩(wěn)定溫度和濕度。液體進(jìn)料的霧化是利用具有1.5mm直徑的biichi兩液體噴嘴。制程氣體的入口溫度為100℃，出口溫度的范圍為51℃至58℃，以及液體原料流動(dòng)率為2.6ml/分鐘。將二液體霧化氣體設(shè)定為40mm(473lph)，以及將吸氣器速率設(shè)定為80％(33m3/h)。將室內(nèi)空氣用作干燥氣體。原料是通過溶解特定鹽于超純水，接著賦形劑，以及最終藥物組分而制備成一批。溶液在整個(gè)制程維持?jǐn)噭?dòng)，直到材料在室溫完整地溶于水溶液。固體濃度為10g/l于60％超純水。如表10中所示，所有粉劑具有可接受的來自噴霧干燥制程的產(chǎn)率(采集的干粉劑輸出除以添加至溶液的總固體)。接著，將實(shí)施例1所述兩階段aci用以將制造的粉劑關(guān)于尺寸(fpf_td<3.4p.mand<5.6p.m)的部分特征化。大百分率的粒子具有fpf_td少于5.6μm和少于3.4μm，表示粉劑粒子是可吸入的且具有適當(dāng)尺寸以在肺中沉積。表10.單價(jià)陽離子干粉劑的尺寸特征。將實(shí)施例1中所述td1用來測定整體和敲緊密度。表11顯示調(diào)配物xii至xvii的密度測試的結(jié)果。表11.單價(jià)陽離子干粉劑的尺寸化。調(diào)配物xiii至xvii的敲緊密度高(例如，超過>0.4g/cc)，而其豪斯納比率是遠(yuǎn)高于1.35(該比率典型地表示具有差的流動(dòng)性和可分散性的粉劑)。然而，粉劑的可分散性性質(zhì)的測量表示調(diào)配物是令人驚訝地分散，盡管具有高豪斯納比率。表11亦顯示調(diào)配物xii至xvii在1帕的vmgd。調(diào)配物xiii至xvii在1帕的vmgd是在約1.7微米至約2.4微米之間。干粉劑調(diào)配物的可分散性是通過測量在代表患者使用的不同流動(dòng)率時(shí)的幾何粒子尺寸分布dv(50)和發(fā)射自囊劑的粉劑的百分率(cepm)而評(píng)估。調(diào)配物xii至xvii的dv(50)和cepm是如實(shí)施例2中所述而測量，而且表12顯示結(jié)果。表12.單價(jià)陽離子干粉劑的氣溶膠性質(zhì)。來自干粉劑吸入器的所有粉劑調(diào)配物在60lpm和2l有良好的分散，其中所有列出的調(diào)配物具有大于80％的從囊劑清空的填充的粉劑質(zhì)量和中位數(shù)體積直徑少于5微米。在對(duì)應(yīng)1.2焦耳的30lpm和1l條件，所有調(diào)配物仍具有體積中位數(shù)直徑少于5微米，以及除了調(diào)配物xvii外的所有調(diào)配物具有大于60％的發(fā)射自囊劑的粉劑質(zhì)量。在對(duì)應(yīng)0.3焦耳的吸入能量的最低的流動(dòng)率條件15lpm和1l，所有調(diào)配物顯示稍有凝聚和體積中位數(shù)直徑少于5微米，而且調(diào)配物xiii、xiv以及xvi具有大于60％的發(fā)射自囊劑的粉劑質(zhì)量，在此低施加能量條件有非常良好的可分散性。實(shí)施例5.視需要地與活性醫(yī)藥劑組合的含鈉鹽的干粉劑a.粉劑制備。制備原料溶液，以制造由含有鈉鹽的干粒子、視需要地非鹽賦形劑以及至少一種醫(yī)藥活性劑所組成的干粉劑。表13列出用于制備由干粒子所組成的干粉劑的原料中調(diào)配物的組分。重量百分率是以干基準(zhǔn)給出。表13.鈉鹽與其它醫(yī)療上活性劑的原料組成物。n/a＝不可應(yīng)用根據(jù)表14中的參數(shù)制造原料溶液。表14.調(diào)配物條件調(diào)配物:xviiixixxxxxix,xii總固體(g)107.53510總水量(l)22.250.30.50.4總固體濃度(g/l)53.31010101l中的nac1量(g)2.051.156.5425.38.5311l中的白氨酸量(g)2.961.673.4472.71.01l中的fp量(g)00.4502.00.41l中的sx量(g)00.07000.0581l中的tiob量(g)000.011300.0113對(duì)于所有調(diào)配物，將液體原料批式混合。調(diào)配物xxxiii的調(diào)配物條件為：總固體為3公克(g)在一公升中，總體積為0.3公升，總固體濃度為每公升10公克，nac1、白氨酸、fp以及sx的量分別為6.542g、3.0g、0.4g以及0.058g。調(diào)配物xviii至xxiii干粉劑是在biichib-290minispraydryer(bochilabortechnikag,flawil,switzerland)上噴霧干燥而制造，而且來自高效能氣旋的粉劑收集是在60ml玻璃容器中。使用biichib-296除濕器和外lg除濕器(模式49007903,lgelectronics,englewoodcliffs,nj)的系統(tǒng)時(shí)常運(yùn)轉(zhuǎn)，調(diào)配物xxxii除外。液體進(jìn)料的霧化是利用具有1.5mm直徑的biichi兩液體噴嘴，除了調(diào)配物xxxii是使用具有1.4mm直徑的兩液體噴嘴。將二液體霧化氣體設(shè)定為40mm(667lph)。將調(diào)配物xviii、xix以及xxi的吸氣器速率設(shè)定為90％(35m3/h)；將調(diào)配物xx、xxiv、xxv、vviiii、xxix、xxx、xxxi以及xxxiii的吸氣器速率設(shè)定為80％(32m3/h)；以及將調(diào)配物xxii、xxiii、xxvi以及xxvii的吸氣器速率設(shè)定為70％。調(diào)配物xxxii具有吸氣器速率為100％，但氮流動(dòng)限制速率為大約31kg/h或26m3/h。將空氣用作干燥氣體和霧化氣體，除了調(diào)配物xxxii使用氮。以下表15包含關(guān)于噴霧干燥條件的細(xì)節(jié)。調(diào)配物xxxiii和調(diào)配物i為基本上相同的調(diào)配物。溶液制備和調(diào)配物i是相同的。當(dāng)從調(diào)配物i到調(diào)配物xxxiii時(shí)，噴霧干燥制程條件是相同的，除了，分別地，入口溫度從180℃減少至100℃，吸氣器速率從90％變成80％(每小時(shí)35立方公尺至每小時(shí)32立方公尺)，以及進(jìn)料速率從8.6增加至10.2ml/分鐘。表15.噴霧干燥制程條件調(diào)配物xxxiii的噴霧干燥制程條件為：液體原料固體濃度為10g/l，制程氣體入口溫度為100℃，制程氣體出口溫度為42至43℃，制程氣體流動(dòng)率為每小時(shí)667公升，霧化氣體流動(dòng)率(公尺3/小時(shí))為每小時(shí)32立方公尺，以及液體原料流動(dòng)率為10.2ml/分鐘。b.粉劑特征化。以下表16至20概述粉劑的物理和氣溶膠性質(zhì)。值±表示公布的值的標(biāo)準(zhǔn)差。表16公布fpftd<3.4μm和fpftd<5.6μm的兩階段aci-2結(jié)果。所有調(diào)配物具有fpftd<3.4μm大于20％，而且調(diào)配物xxv、xxx以及xxxi除外的所有調(diào)配物具有fpftd<3.4μm大于30％。調(diào)配物xviii、xix、xx、xxi、xxiv、xviii以及xxxii各具有fpftd<3.4μm大于45％。所有調(diào)配物具有fpftd<5.6μm大于40％。調(diào)配物xviii至xxiv、xxvii、xviii、xxxii以及xxxiii各具有fpftd<5.6μm大于60％。表16.空氣動(dòng)力性質(zhì)表16至20中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)沒有調(diào)配物xviii和xix的部分，除了表20中公布的調(diào)配物xviii的rodos數(shù)據(jù)。所有調(diào)配物具有敲緊密度大于0.35g/cc，而且調(diào)配物xxiii和xxiv除外的所有調(diào)配物具有敲緊密度大于0.40g/cc。調(diào)配物xx、xxi、xxii、xxv、xxvi、xxviii、xxx、xxxi以及xxxii各具有敲緊密度大于0.50g/cc。調(diào)配物xxi具有敲緊密度為0.80g/cc。所有調(diào)配物具有豪斯納比率大于或等于1.5。調(diào)配物xxii、xxiii、xxiv、xxvi、xxvii、xxviii、xxx、xxxi以及xxxiii各具有豪斯納比率大于2.0。調(diào)配物xxii具有豪斯納比率為3.07。調(diào)配物xxix的密度測量是無法獲得的。表17.密度性質(zhì)表18顯示當(dāng)以流動(dòng)率60lpm發(fā)射自干粉劑吸入器時(shí)，所有調(diào)配物具有幾何直徑(dv50)少于3.0um。調(diào)配物xx、xxi、xxii、xxiii、xxiv、xxix以及xxxii在60lpm具有的dv50少于2.0um。除了調(diào)配物xxxi外的所有調(diào)配物在15lpm具有dv50少于6.0um。調(diào)配物xxi、xxii、xxv、xxvii、xxviii、xxix、xxx、xxxii以及xxxiii各在15lpm具有dv50少于5.0um。表18.幾何直徑表19顯示所有調(diào)配物在60lpm具有囊劑發(fā)射粒子質(zhì)量(cepm)大于94％，而且調(diào)配物xxv除外的所有調(diào)配物在60lpm具有cepm大于96％。調(diào)配物xxi和xxx除外的所有調(diào)配物在15lpm具有cepm大于80％。調(diào)配物xx、xxii、xxiii、xxiv、xxv、xxvii、xxviii、xxxii以及xxxiii各在15lpm具有cepm大于90％。表19.可分散性性質(zhì)表20顯示當(dāng)使用1.0帕設(shè)定的rodos時(shí)，調(diào)配物xxix除外的所有測量的調(diào)配物具有dv50少于3.0μm；以及調(diào)配物xxiv、xxviii、xxix以及xxx除外的所有測量的調(diào)配物具有dv50少于2.0μm。所有測量調(diào)配物具有0.5帕/4帕的rodos比率少于1.4，而且調(diào)配物xxii除外的所有測量的調(diào)配物具有0.5帕/4帕的rodos比率少于1.3。所有測量的調(diào)配物具有1帕/4帕的rodos比率少于或等于約1.1。表20.可分散性性質(zhì)(使用rodos的幾何直徑)實(shí)施例6.干粉劑在過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式中的效力。測試由白氨酸、氯化鈉、丙酸氟替卡松(fp)以及羥萘甲酸沙美特羅(sx)所組成的干粉劑調(diào)配物在過敏性氣喘的小鼠模式中的活性。過敏性氣喘的小鼠模式是使用白蛋白(ova)建立。如示意方案1中所示，在這模式中，將小鼠以ova敏化為期兩周，并且后續(xù)經(jīng)由具有ova的氣溶膠挑戰(zhàn)。這挑戰(zhàn)誘發(fā)氣道發(fā)炎，并且造成肺功能變化。發(fā)炎的主要變化為肺中嗜伊紅白血球數(shù)目的增加。在氣喘的人中觀察到肺發(fā)炎和肺功能的相似變化。示意方案1.敏化、挑戰(zhàn)、治療以及測試的ova制程。在上述天，將balb/c小鼠以ova敏化和挑戰(zhàn)。敏化是通過腹膜內(nèi)注射ova加alum而進(jìn)行。挑戰(zhàn)是通過將整個(gè)身體暴露于霧化的1％ova溶液20分鐘而進(jìn)行。在第27至29天和第30天一次，在ova挑戰(zhàn)之前1小時(shí)，以表9列出的調(diào)配物治療小鼠。表21.過敏性氣喘的ova小鼠模式中測試的干粉劑。如示意方案1所述和闡釋，將小鼠以ova敏化和挑戰(zhàn)，并且以由白氨酸(50.0％)、nac1(34.5％)、fp(13.5％)以及sx(2.0％)所組成的調(diào)配物(調(diào)配物xix；參見表21)每天治療一次(qd)。治療是用以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)在整個(gè)身體暴露室中進(jìn)行。劑量是通過改變用于各暴露而的囊劑數(shù)目而不同。公布的劑量為各小鼠的暴露劑量，其是基于從暴露室采樣的測量的氣溶膠濃度、粉劑中的fp部分、暴露時(shí)間以及小鼠的質(zhì)量和分鐘體積而計(jì)算。小鼠分鐘體積是使用標(biāo)準(zhǔn)方程式計(jì)算(bide等人(2000)"allometricrespiration/bodymassdataforanimalstobeusedforestimatesofinhalationtoxicitytoyoungadulthumans",j.appl.toxicol.20:273-290)。在研究的最后一天(第31天)，將小鼠安樂死，并且進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(bal)。測定每bal中的總細(xì)胞數(shù)目。此外，巨噬體、多形核細(xì)胞(嗜中性球)、淋巴球以及嗜伊紅白血球的百分率和總數(shù)目是通過鑒別染色測定。數(shù)據(jù)描述每組5只小鼠的平均±sem，并且代表兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。數(shù)據(jù)是以單因子anova和塔基多重比較檢定分析，而且圖2a和2b中呈現(xiàn)的星號(hào)表示p<0.01的p值。圖2a和2b顯示的數(shù)據(jù)證實(shí)以由fp和sx所組成干粉劑調(diào)配物治療的小鼠相較于白氨酸控制(安慰劑-a)和由白氨酸和氯化鈉所組成的控制粉劑(調(diào)配物xviii)兩者，展現(xiàn)顯著減少的總發(fā)炎細(xì)胞計(jì)數(shù)(圖2a)和嗜伊紅白血球計(jì)數(shù)(圖2b)。因?yàn)閒p為具有已知抗發(fā)炎性質(zhì)的類固醇，觀察到的效果是歸因于氣道中fp的作用。這是圖式中x軸上的劑量用mg的fp/kg的體重注明的原因。該數(shù)據(jù)暗示fp和sx的干粉劑調(diào)配物能制成小、稠密以及可分散的，其中活性成分的活性未在噴霧干燥制程期間改變。實(shí)施例7.干粉劑對(duì)于過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式中的發(fā)炎和氣道過度反應(yīng)的效果。過敏性氣喘的小鼠模式是用使用白蛋白(ova)建立。如以下示意方案2指出，將balb/c小鼠以白蛋白(ova)敏化為期兩種周，后續(xù)經(jīng)由具有ova的氣溶膠挑戰(zhàn)。示意方案2.敏化、挑戰(zhàn)、治療以及測試的ova制程。在以上示意方案2描述的那些天，將小鼠以ova敏化和挑戰(zhàn)。敏化是以腹膜內(nèi)注射ova加上alum進(jìn)行。將整個(gè)身體暴露于霧化的1％ova溶液20分鐘，而進(jìn)行挑戰(zhàn)。在第27至29天及在第30天兩次，進(jìn)行ova挑戰(zhàn)之前1小時(shí)，以由50.0％白氨酸、34.5％氯化鈉、13.5％fp以及2.0％sx(調(diào)配物xviii)所組成的干粉劑或安慰劑干粉劑(100％白氨酸，亦即安慰劑-a)干粉劑(dp)治療小鼠。治療是在使用以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)的整個(gè)身體暴露室中進(jìn)行。在研究的最后一天(第31天)，將小鼠安樂死，并且進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(bal)。測定每bal中的總細(xì)胞數(shù)。此外，巨噬體、多形核細(xì)胞(嗜中性球)、淋巴球以及嗜伊紅白血球的百分率和總數(shù)是以鑒別染色測定。數(shù)據(jù)描述每組5只小鼠的平均±sem，并且代表兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。數(shù)據(jù)是以學(xué)生t-檢定分析，而且圖3a和3b中呈現(xiàn)的星號(hào)表示p<0.05的p值。如稍早所見(圖2a和2b)，相較于以白氨酸干粉劑控制治療的小鼠，以fp/sx干粉劑治療的小鼠展現(xiàn)下降的總發(fā)炎細(xì)胞計(jì)數(shù)和顯著減少的嗜伊紅白血球計(jì)數(shù)(圖3a和3b)。除了發(fā)炎的變化，以ova敏化和挑戰(zhàn)的小鼠展現(xiàn)增加的氣道過度反應(yīng)。已從文獻(xiàn)知道以吸入用氯化乙酰甲膽堿(mch)于0.9％氯化鈉挑戰(zhàn)動(dòng)物和人類，羥萘甲酸沙美特羅(sx)增強(qiáng)肺功能，造成較低的sraw值。(schutz,n.(2004),"preventionofbronchoconstrictioninsensitizedguineapigs:efficacyofcommonprophylacticdrugs",respirphysiolneurobiol141(2):167-178)。因此，測量小鼠中的特定氣道阻力(sraw)。這些測量是在第30天進(jìn)行。在治療之前進(jìn)行基線sraw測量5分鐘，在此之后，動(dòng)物接受適當(dāng)dp治療。動(dòng)物在剛結(jié)束dp治療后回到體積描記圖，接著進(jìn)行治療后sraw測量。小鼠后續(xù)地以經(jīng)由頭室中的霧化輸送的增加的mch濃度進(jìn)行甲基膽堿(mch)挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為mch投藥后的5分鐘的平均sraw。為了比較，不以ova敏化和挑戰(zhàn)的空白小鼠亦進(jìn)行pft和mch挑戰(zhàn)。如圖3c所示，fp/sx干粉劑減少sraw值至接近彼等在各濃度mch挑戰(zhàn)后之后的空白小鼠中測量者。這觀察是由于減少的氣道過度反應(yīng)(其是氣道發(fā)炎的結(jié)果)和長效支氣管擴(kuò)張劑sx的影響兩者的組合影響。數(shù)據(jù)表示不僅可干粉劑調(diào)配物可制成小的、稠密以及可分散的，亦維持噴霧干燥活性成分的活性。實(shí)施例8.以單價(jià)陽離子為主的fp/sx干粉劑(調(diào)配物x)對(duì)過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式中的發(fā)炎和氣道過度反應(yīng)的效果。a.發(fā)炎將調(diào)配物x(30％白氨酸、65.4％nac1、4.0％丙酸氟替卡松以及0.58％羥萘甲酸沙美特羅，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))作為過敏原，以在使用白蛋白(ova)的過敏性氣喘的小鼠模式中評(píng)估。實(shí)施例6和7中描述和已示意地顯示該模式。于這模式，將小鼠以ova敏化為期兩周，并且經(jīng)由具有ova的液體氣溶膠進(jìn)行后續(xù)挑戰(zhàn)(實(shí)施例6)。響應(yīng)于氣道挑戰(zhàn)的反應(yīng)，這挑戰(zhàn)誘發(fā)肺發(fā)炎和增加氣道過度反應(yīng)。發(fā)炎的主要變化為肺中嗜伊紅白血球數(shù)目的增加。在氣喘的人中已觀察到肺發(fā)炎和肺功能的相似變化。根據(jù)實(shí)施例6中描述的敏化協(xié)議(protoccol)，以ova敏化和挑戰(zhàn)balb/c小鼠。小鼠是以安慰劑-b干粉劑(98％白氨酸、2％nac1，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))和調(diào)配物x治療。治療是在使用以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)的整個(gè)身體暴露室進(jìn)行。如于實(shí)施例7，在研究的最后一天(第31天)，將小鼠安樂死，并且進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(bal)。測定每bal中的總細(xì)胞數(shù)。此外，以鑒別染色測定嗜伊紅白血球的百分率和總數(shù)。評(píng)估調(diào)配物x對(duì)發(fā)炎的效果。已知丙酸氟替卡松(fp)會(huì)減少小鼠ova模式中的嗜伊紅白血球細(xì)胞和總細(xì)胞性。(riesenfeld,e.p.(2010),"inhaledsalmeteroland/orfluticasonealtersstructure/functioninamurinemodelofallergicairwaysdisease",respiratoryresearch,11:22)。然而，將fp和鈉鹽共調(diào)配入干粉劑的效果在此技藝中是未知。因此，測試調(diào)配物x。表22呈現(xiàn)調(diào)配物x的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)顯示相較于安慰劑-b，調(diào)配物x顯著地減少嗜伊紅白血球細(xì)胞和總細(xì)胞性(嗜伊紅白血球和總細(xì)胞兩者為p<0.01)。表22.調(diào)配物x減少過敏性氣喘的小鼠模式中的嗜伊紅白血球和總細(xì)胞發(fā)炎。b.氣道過度反應(yīng)如實(shí)施例6和7所述和示意地顯示，達(dá)成小鼠以ova的敏化和小鼠以ova的后續(xù)挑戰(zhàn)。如實(shí)施例7所述，除了發(fā)炎變化之外，以ova敏化和挑戰(zhàn)的小鼠展現(xiàn)增加的氣道過度反應(yīng)，其可測為支氣管激發(fā)后的氣道阻力的變化。在第30天的處理后，進(jìn)行肺功能測試一小時(shí)。這涉及測量小鼠中的特定氣道阻力(sraw)。sraw是評(píng)估肺功能的手段。進(jìn)行基線sraw測量5分鐘。小鼠后續(xù)進(jìn)行甲基膽堿(mch)挑戰(zhàn)，以評(píng)估隨著經(jīng)由使用0mg/ml、50mg/ml或100mg/ml的mch劑量的頭室中的霧化所輸送的增加的mch濃度的肺功能。根據(jù)實(shí)施例7中所述方法和和示意方案挑戰(zhàn)小鼠，以試驗(yàn)其肺功能。已從文獻(xiàn)知道對(duì)于以吸入用氯化乙酰甲膽堿(mch)于0.9％氯化鈉挑戰(zhàn)的動(dòng)物和人，羥萘甲酸沙美特羅(sx)增強(qiáng)肺功能，造成較低的sraw值。(schutz,n.(2004),"preventionofbronchoconstrictioninsensitizedguineapigs:efficacyofcommonprophylacticdrugs",respirphysiolneurobiol141(2):167-178)。雖然已從文獻(xiàn)知道sx對(duì)sraw的效果，共調(diào)配sx調(diào)配物與鈉鹽的效果是未知的。測試調(diào)配物x(30％白氨酸、65.4％nac1、4.0％丙酸氟替卡松以及0.58％羥萘甲酸沙美特羅，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))，并且與安慰劑-b干粉劑(98％白氨酸、2％nac1，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))比較。圖4顯示來自肺功能測試的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)顯示相較于安慰劑-b，調(diào)配物x于mch挑戰(zhàn)期間顯著地減少sraw(p<0.05)。實(shí)施例9.以單價(jià)陽離子為主的托溴銨干粉劑(調(diào)配物xx)對(duì)于過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式氣道的過度反應(yīng)的效果。使用與實(shí)施例6至8中所用相似的過敏性氣喘的白蛋白小鼠模式。以下為實(shí)施例6和7的敏化協(xié)定和以ova的后續(xù)挑戰(zhàn)。根據(jù)實(shí)施例8，進(jìn)行肺功能測試。已從文獻(xiàn)知道對(duì)以吸入用氯化乙酰甲膽堿(mch)于0.9％氯化鈉挑戰(zhàn)的動(dòng)物和人類，托溴銨(tiob)增強(qiáng)肺功能，造成較低的sraw值。(ohta,s.等人(2010),"effectoftiotropiumbromideonairwayinflammationandremodelinginamousemodelofasthma",clinicalandexperimentalallergy40:1266-1275)。雖然已從文獻(xiàn)知道tiob對(duì)sraw的效果，將tiob調(diào)配物與鈉鹽共調(diào)配的效果是未知的。測試調(diào)配物xx(34.47％白氨酸、65.42％nac1以及0.113％托溴銨，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))，并且與安慰劑-b干粉劑(98％白氨酸、2％nac1，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))。圖5顯示來自肺功能測試的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)顯示相較于安慰劑-b，調(diào)配物xx于mch挑戰(zhàn)期間顯著地減少sraw(p<0.00001)。實(shí)施例10.含有fp/sx的以單價(jià)陽離子為主的干粉劑對(duì)過敏性氣喘的小鼠塵螨模式的效力。進(jìn)一步測試由白氨酸、氯化鈉、丙酸氟替卡松(fp)以及羥萘甲酸沙美特羅(sx)所組成的干粉劑(dp)調(diào)配物對(duì)于減少過敏性氣喘的小鼠塵螨(hdm)模式中的發(fā)炎和氣道過度反應(yīng)的能力。如以下示意方案3所示，過敏性氣喘的小鼠模式是以以下方式建立：在第0、7以及14天鼻內(nèi)投藥25μg的冷凍干燥的塵螨(dermatogphagoidespteronyssinus)hdm，歷經(jīng)兩周。業(yè)經(jīng)顯示將小鼠暴露于hdm造成其肺中的總發(fā)炎細(xì)胞(主要為嗜伊紅白血球)的增加，而且慢性暴露則造成氣道過度反應(yīng)。已在人類氣喘中觀察到肺發(fā)炎和肺功能有這些相似的變化。示意方案3.敏化、挑戰(zhàn)、治療以及測試的hdm制程。從hdm敏化的最后一天(第14天)開始直到第17天，balb/c小鼠是以由50.0％白氨酸、34.5％氯化鈉、13.5％fp以及2.0％sx所組成的干粉劑(調(diào)配物xix)或100％白氨酸的安慰劑干粉劑(以干重為基準(zhǔn)計(jì))(安慰劑-a)每天一次(qd)治療。治療是在使用以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)的整個(gè)身體暴露室中進(jìn)行。剛在第17天治療后，將動(dòng)物以雙重室體積描記術(shù)進(jìn)行肺功能測試(pft)。在基線和后續(xù)甲基膽堿(mch)挑戰(zhàn)后，進(jìn)行特定氣道阻力(sraw)測量。剛以干粉劑治療后，進(jìn)行5分鐘的基線sraw測量。將上升的mch劑量經(jīng)由霧化而輸送至頭室后，接著進(jìn)行sraw測量。數(shù)據(jù)是呈現(xiàn)為mch投藥后5分鐘的平均sraw。接著，將小鼠安樂死，并且進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(bal)。測定每bal中的總細(xì)胞數(shù)，并且以鑒別染色測定巨噬體、多形核細(xì)胞(嗜中性球)、淋巴球以及嗜伊紅白血球的百分率和總數(shù)。亦將一群空白、非敏化、未經(jīng)治療的小鼠進(jìn)行pft和bal，以進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)描述平均±sem，并且以單因子anova和塔基多次比較試驗(yàn)(*p<0.5)(**p<0.01)分析。相較于白氨酸安慰劑治療，fp/sx干粉劑顯著地減少總發(fā)炎細(xì)胞計(jì)數(shù)至接近空白小鼠者(圖6a)。此外，嗜伊紅白血球計(jì)數(shù)顯著地減少幾乎60％(圖6b)。發(fā)炎和嗜伊紅白血球計(jì)數(shù)的減少表示fp類固醇在干粉劑中維持抗發(fā)炎性質(zhì)。此外，fp/sx干粉劑減少sraw值至低于彼等在接受安慰劑干粉劑治療的hdm敏化的小鼠兩者中所測量者(圖6c)。以fp/sx干粉劑治療的小鼠經(jīng)證實(shí)對(duì)mch有比空白小鼠少的支氣管收縮反應(yīng)，同時(shí)展現(xiàn)增加的嗜伊紅白血球增多癥暗示以fp/sx干粉劑治療的小鼠有減少的過度反應(yīng)的事實(shí)主要地是因?yàn)殚L效支氣管擴(kuò)張劑sx的影響。因此，數(shù)據(jù)表示有保留各活性成分在本文中所述小、稠密以及可分散的干粉劑調(diào)配物中的活性被保留。實(shí)施例11.含有fp/sx的以單價(jià)陽離子為主的干粉劑在急性肺損傷的lps小鼠模式中的效力。于這研究中，將急性肺損傷的小鼠模式用以研究共調(diào)配fp/sx與鈉鹽對(duì)肺發(fā)炎的效果。將小鼠暴露于霧化的從綠膿桿菌單離的脂多醣體(lps)。這挑戰(zhàn)造成肺發(fā)炎，并且造成肺功能中的變化。發(fā)炎的主要變化為肺中的嗜中性球數(shù)目的增加。在遭受急性肺損傷的人類中已觀察到肺發(fā)炎和肺功能的的相似變化。將小鼠暴露于霧化的lps(其為1.12mg/ml)的整個(gè)身體暴露30分鐘。在用使用以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)的整個(gè)身體暴露室進(jìn)行l(wèi)ps暴露之后1小時(shí)，進(jìn)行干粉劑調(diào)配物x(30％白氨酸、65.4％nac1、4.0％丙酸氟替卡松以及0.58％羥萘甲酸沙美特羅，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))的治療。將動(dòng)物以兩顆90mg囊劑治療。將各別群的動(dòng)物以兩顆30mg囊劑的安慰劑-b干粉劑(98％白氨酸、2％nac1，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))治療。干粉劑治療后三小時(shí)，將所有小鼠安樂死，并且進(jìn)行全肺灌洗以測定總細(xì)胞計(jì)數(shù)和分化細(xì)胞計(jì)數(shù)。如表23中所示，當(dāng)與暴露于安慰劑-b的動(dòng)物比較時(shí)，以調(diào)配物x治療小鼠顯著地減少bal液體中的總細(xì)胞計(jì)數(shù)(p<0.01)和嗜中性球(p<0.01)。因此，以調(diào)配物x治療的小鼠顯著地減少急性肺損傷的lps模式中的肺發(fā)炎。表23.調(diào)配物x減少急性肺損傷的嚙齒動(dòng)物模式的發(fā)炎。實(shí)施例12.含有環(huán)丙殺星的以單價(jià)陽離子為主的干粉劑在細(xì)菌性肺炎中的小鼠模式的效力。將綠膿桿菌的中性白細(xì)胞減少癥小鼠模式用以評(píng)估調(diào)配物iv(10.0％甘露醇、40％氯化鈉、50％環(huán)丙殺星鹽酸鹽，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))的效力。給小鼠(c57bl6；～20g)溶解于無菌水的兩種劑量環(huán)磷酰胺單水合物(sigmaaldrich；stlouis,mo)，其是于相對(duì)感染天(0天)的第-4天(200mg/kg)和第-1天(100mg/kg)注射。環(huán)磷酰胺是以腹膜內(nèi)注射而給予，并且作用以耗盡嗜中性球。綠膿桿菌(pa01)是通過在37℃，2.0ml的luriabertani(lb)肉湯中，以及振動(dòng)器速度430rpm生長培養(yǎng)物過夜而制備。隔夜，將培養(yǎng)物以1:100稀釋，并且生長至od600～0.3。一但od600達(dá)到～0.3，在無菌pbs中進(jìn)行三次沖洗，并且將產(chǎn)生的懸浮液在無菌pbs中以1:2000連續(xù)稀釋[～1.3x105菌落形成單元(cfu)/ml]。小鼠在可注射麻醉下時(shí)，以鼻內(nèi)灌注感染50μl的細(xì)菌懸浮液(-6x103cfu/小鼠)。使用以囊劑為主的系統(tǒng)的整個(gè)身體暴露系統(tǒng)和連接至各別地容納高達(dá)11只動(dòng)物的圓形室籠的流動(dòng)控制單元，將小鼠暴露于調(diào)配物iv或作為控制的由100％白氨酸(以干重為基準(zhǔn)計(jì))所組成的控制粉劑(安慰劑-a)。以綠膿桿菌感染后4小時(shí)，進(jìn)行治療。暴露時(shí)間是取決于待發(fā)射的囊劑數(shù)目。公布的劑量為各小鼠吸入的暴露劑量，其是基于從暴露室采樣的測量的氣溶膠濃度、粉劑中的環(huán)丙殺星部分、暴露的時(shí)間以及小鼠的質(zhì)量和分鐘體積而計(jì)算。小鼠分鐘體積是使用標(biāo)準(zhǔn)方程式計(jì)算(bide等人(2000)"allometricrespiration/bodymassdataforanimalstobeusedforestimatesofinhalationtoxicitytoyoungadulthumans",j.appl.toxicol.20:273-290)。感染后二十四小時(shí)，將小鼠以戊巴比妥注射安樂死，并且采集肺且將其于無菌pbs中均質(zhì)化。將肺均質(zhì)物樣本于無菌pbs中連續(xù)稀釋，并且在tsa血瓊脂碟上平板培。隔天，計(jì)數(shù)cfu。如圖7所示，感染后24小時(shí)，相較于暴露于安慰劑a的控制動(dòng)物，以調(diào)配物iv治療的動(dòng)物展現(xiàn)大量地減少的細(xì)菌效價(jià)。這數(shù)據(jù)暗示噴霧干燥的環(huán)丙殺星在少于7.5mg/kg的劑量有抗綠膿桿菌的活性，以及環(huán)丙殺星的噴霧干燥的dp調(diào)配物能制成小的、稠密以及可分散的。實(shí)施例13.含有左氧氟殺星的以單價(jià)陽離子為主的干粉劑在細(xì)菌肺炎的小鼠模式中的效力。將細(xì)菌感染的小鼠模式用以評(píng)估調(diào)配物xxi在體內(nèi)的效力。在第-4和-1天，注射環(huán)磷酰胺(100mg/kg)以誘發(fā)嗜中性白血球減少癥。將細(xì)菌(綠膿桿菌)于37℃在2mlluriabertani培養(yǎng)液生長過夜，并且將大約5x103cfu經(jīng)由50μlpbs中的鼻內(nèi)投藥而輸送至每只小鼠。感染后四小時(shí)，使用整個(gè)身體暴露室和以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)，以調(diào)配物xxi(27％白氨酸、53％nac1以及20％左氧氟殺星，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))和安慰劑-b干粉劑(98％白氨酸、2％nac1)治療動(dòng)物。隔天，將動(dòng)物安樂死，并且采收肺和脾臟且將其均質(zhì)化以分別測定肺細(xì)菌負(fù)荷量和全身細(xì)菌負(fù)荷量。將均質(zhì)物于胰胨大豆瓊脂斜碟上連續(xù)稀釋，并且允許在37℃培養(yǎng)過夜。隔天，計(jì)數(shù)菌落形成單元(cfu)，并且計(jì)算肺和脾臟各者的cfu/ml。左氧氟殺星為有效的抗生素，當(dāng)其投藥通過胃腸道時(shí)，會(huì)預(yù)期顯著地減少脾臟中的cfu計(jì)數(shù)。未知者為以下者：(i)當(dāng)投藥至肺時(shí)，共調(diào)配左氧氟殺星和鈉鹽是否對(duì)左氧氟殺星的效力具有任何效果，以及(ii)當(dāng)投藥至肺時(shí)，左氧氟殺星的這些共調(diào)配物是否造成脾臟中的cfu計(jì)數(shù)減少。表24顯示結(jié)果。相較于以安慰劑-b治療的動(dòng)物，可看出調(diào)配物xxi顯著地減少肺中的細(xì)菌負(fù)擔(dān)超過4log10cfu，而且脾臟中的細(xì)菌負(fù)擔(dān)幾乎100倍。因此，綠膿桿菌感染期間，以調(diào)配物xxi治療的小鼠顯著地減少肺和全身細(xì)菌負(fù)擔(dān)(cfu計(jì)數(shù))，證明左氧氟殺星能(i)與鈉鹽共調(diào)配，并且當(dāng)投藥至肺時(shí)仍具有效力，以及(ii)作為共調(diào)配物而投藥至肺以減少脾臟中的cfu計(jì)數(shù)。從這些數(shù)據(jù)觀察到存在于左氧氟殺星干粉劑調(diào)配物中的鈉對(duì)左氧氟殺星的效力不具有害的效果。這是令人驚訝的結(jié)果，因?yàn)槲墨I(xiàn)指出多種鹽調(diào)配物有害地影響通過胃腸道吸收的左氧氟殺星的生物有效性。(flor,s.等人(1990),"effectsofmagnesium-aluminumhydroxideandcalciumcarbonateantacidsonbioavalabilityofofloxacin”,antimicrobialagentsandchemotherapy34(12):2436-2438)和(pai,mp.等人(2006),"alteredsteadystatepharmacokineticsoflevofloxacininadultcysticfibrosispatientsreceivingcalciumcarbonate",j.cyst.fibros.,aug；5(3):153-7)。(丙殺星(ofloxacin)為由已知有生物上活性的50％左氧氟殺星和50％其對(duì)掌異構(gòu)物所組成的消旋混合物。)表24.綠膿桿菌感染期間調(diào)配物xxi減少細(xì)菌負(fù)擔(dān)實(shí)施例14.含有胰島素的以單價(jià)陽離子為主的干粉劑在減少血糖濃度的小鼠模式中的效力。在這研究中，將含有重組人類胰島素(sigma-aldrich,st.louis,mo,approx.27.5u/mg,干粉劑)的調(diào)配物xxiv和xxviii(表25)用以測定以單價(jià)陽離子為主的干粉劑調(diào)配物是否能用以將蛋白輸送至肺，以及這干粉劑是否能用以全身地輸送蛋白。表25.含有干粉劑調(diào)配物的胰島素將硫酸鈉/甘露醇溶液以鹽酸(hc1)調(diào)整以獲得低ph溶液，其中該胰島素為可溶性。產(chǎn)生的dp含有8％胰島素(調(diào)配物xxiv)和5％胰島素(調(diào)配物xxviii)。在這研究中，使用具有以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)的整個(gè)身體暴露室，將小鼠(n＝5)以6顆囊劑的調(diào)配物xxiv或xxviii治療，以及將其它組的動(dòng)物以6顆囊劑的安慰劑-b控制粉劑(98％白氨酸、2％nac1)治療。將小鼠剪尾巴，以吸出全血。dp治療后，將lifescanonetouchultra2血糖監(jiān)控系統(tǒng)(johnson&johnson,newbrunswick,nj)用以測量0分鐘(緊接在dp治療之前)、30分鐘、1小時(shí)以及2小時(shí)的血糖濃度。圖8(調(diào)配物xxiv，8％胰島素)和圖9(調(diào)配物xxviii，5％胰島素)顯示結(jié)果。以安慰劑(安慰劑-b)治療的動(dòng)物顯示葡萄糖濃度的小幅增加，其可能為對(duì)粉劑投藥及/或剪尾巴以進(jìn)行血液測量的壓力("fight或flight")反應(yīng)。在以胰島素治療的動(dòng)物中，葡萄糖濃度快速地且顯著地下降，而且在dp治療之后2小時(shí)，濃度到達(dá)葡萄糖感應(yīng)器的較低偵測限制(20mg/dl)。這證實(shí)含有單價(jià)陽離子的干粉劑可用以輸送蛋白。以dp在動(dòng)物模式中輸送的荷爾蒙(諸如胰島素)可在體內(nèi)具有快速作用的、全身生理的、藥理的效果。實(shí)施例15.免疫球蛋白蛋白質(zhì)的鈉調(diào)配物提供蛋白質(zhì)的肺中局部輸送和全身輸送在這研究中，將調(diào)配物xxv(50.0％硫酸鈉、47.5％甘露醇、2.5％牛免疫球蛋白g(igg)，w/w以干重為基準(zhǔn)計(jì))用以測定以單價(jià)陽離子鹽為主的干粉劑調(diào)配物是否能用以將蛋白輸送至肺及/或以肺的方式全身地輸送。在這研究中，使用用以囊劑為主的干粉劑吸入器系統(tǒng)的整個(gè)身體暴露室，來以調(diào)配物xxv治療小鼠。接著，動(dòng)物是以3或6顆囊劑的調(diào)配物xxv治療，而且其它組的動(dòng)物是以6顆囊劑的安慰劑控制粉劑(98％白氨酸、2％nacl；安慰劑-b)治療。安慰劑控制運(yùn)轉(zhuǎn)以確保和血清或支氣管肺泡灌洗(bal)中的牛igg測定法和空白小鼠蛋白無交互反應(yīng)。在剛以dp治療后，將動(dòng)物安樂死，進(jìn)行bal，并且采集血清。接著，將可商購的elisa組用以測定灌洗液體和血清中的牛igg。圖10a顯示igg的肺偵測的數(shù)據(jù)，以及圖10b顯示igg的血清偵測。安慰劑-b(n＝3動(dòng)物)可在測定法的可偵測的范圍下，表示和血清或bal中的牛igg和空白小鼠蛋白質(zhì)之間無交互反應(yīng)?？梢娸斔椭练渭耙苑蔚姆绞饺淼剌斔偷目蓚蓽y的igg是隨著輸送至動(dòng)物的增加的囊劑數(shù)目而逐步增加。這證實(shí)含有單價(jià)陽離子的干粉劑可用以輸送蛋白。甚至以dp輸送于動(dòng)物模式中的大蛋白諸如免疫球蛋白(諸如igg)和抗生素能在體內(nèi)具有快速作用、全身生理的、藥理的效果。實(shí)施例16.以鈉為主的調(diào)配物的丙酸氟替卡松和羥萘甲酸沙美特羅干粉劑的最佳化。將兩種以鈉鹽為主的丙酸氟替卡松/羥萘甲酸沙美特羅(fp/sx)調(diào)配物加工成調(diào)配物i和xxxiii(參見表26)。將調(diào)配物i干粉劑于biichib-290minispraydryer(bochilabortechnikag,flawil,switzerland)上噴霧干燥而制造，而且來自高效能氣旋的粉劑采集是在60ml玻璃容器中。使用biichib-296除濕器和外lg除濕器(模型49007903,lgelectronics,englewoodcliffs,nj)的系統(tǒng)時(shí)常運(yùn)轉(zhuǎn)。液體進(jìn)料的霧化是利用具有1.5mm直徑的biichi兩液體噴嘴。將二液體霧化氣體設(shè)定為40mm，并且將吸氣器速率設(shè)定為90％(35m3/h)。將室內(nèi)空氣用作干燥氣體。制程氣體的入口溫度為180℃，出口溫度為86℃至87℃，以及液體原料流動(dòng)率為8ml/分鐘至9ml/分鐘。固體濃度為10g/l于60％乙醇和40％水。如表26中所列，調(diào)配物xxxiii和調(diào)配物i共享相同的化學(xué)組分和組成物。溶液制備是和調(diào)配物i相同，亦即固體濃度為10g/l于60％乙醇和40％水。調(diào)配物xxxiii和調(diào)配物i的噴霧干燥制程條相同，除了調(diào)配物xxxiii的入口溫度從180℃減少至100℃，吸氣器速率從90％變成80％(每小時(shí)35立方公尺至每小時(shí)32立方公尺)，以及進(jìn)料速率從8.6增加至10.2ml/分鐘。表26.以氯化鈉為主的fp/sx調(diào)配物通過制程最佳化測定用以產(chǎn)生調(diào)配物xxxiii的修改的加工條件。相較于調(diào)配物i在60lpm和30lpm所具者，調(diào)配物xxxiii在更高流動(dòng)率60lpm和較低的流動(dòng)率15lpm皆具有明顯更高的囊劑發(fā)射的粉劑質(zhì)量(cepm)。應(yīng)該指出調(diào)配物i僅在較低的流動(dòng)率30lpm運(yùn)轉(zhuǎn)(其提供較在15lpm時(shí)更多的分散液能量)，然而調(diào)配物xxxiii較在較低的流動(dòng)率的調(diào)配物i具有顯著地更高的cepm。當(dāng)涉及測定調(diào)配物的劑量時(shí)，cepm是相關(guān)的，故患者會(huì)從吸入器接受活性劑。相較于調(diào)配物i，調(diào)配物xxxiii亦具有改善的cepm高流動(dòng)率/cepm低流動(dòng)率的比率。表27中可見cepm特征化的結(jié)果。這實(shí)施例顯示含有活性劑的單價(jià)鹽調(diào)配物如何能經(jīng)由最佳化而制造具有改善性質(zhì)的粒子和粉劑。表27.cepm可分散性性質(zhì)n/a＝不可應(yīng)用實(shí)施例17含有托溴銨的單價(jià)金屬陽離子dp對(duì)于增強(qiáng)以氯化乙酰甲膽堿(mch)挑戰(zhàn)的小鼠和鼻病毒感染的小鼠模式的肺功能是有效的使用以鼻病毒弱勢1b株感染的鼻病毒的小鼠模式(ref)。從charlesriverlaboratories獲得雌性自交系balb/c小鼠(使用最初天的身體重量為：16.8至24.3g)。將小鼠(n＝4)以5x106tcid50的鼻病毒-1b感染鼻內(nèi)。病毒感染之后，使用定制設(shè)計(jì)整個(gè)身體暴露系統(tǒng)，將小鼠暴露于干粉劑調(diào)配物xxxii18小時(shí)。干粉劑治療后，進(jìn)行肺功能測試大約1小時(shí)。在治療之前，進(jìn)行基線特定氣道阻力(sraw)測量5分鐘，后續(xù)將小鼠以經(jīng)由霧化而輸送入頭室的增加的mch濃度(0至100mg/ml)進(jìn)行甲基膽堿(mch)挑戰(zhàn)。表28中的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為mch投藥后的5分鐘平均sraw。表28.數(shù)據(jù)顯示相較于安慰劑，調(diào)配物xxxii在50和100mg/mlmch的mch挑戰(zhàn)期間顯著地減少sraw。本案說明書中所引述的各專利、專利申請(qǐng)案、專利公開案以及公開的文章的內(nèi)容是通過參考的方式將其全文并入本文中。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12