嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的治療的制作方法
本申請通過引用并入與本申請一起提交的作為文本文件的序列表，所述序列表標(biāo)題為“Sequence_Listing_12638-123-228.TXT”，創(chuàng)建于2015年5月21日，具有21,490字節(jié)的大小。1.發(fā)明領(lǐng)域本文提供涉及用于管理、治療或預(yù)防嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的與KIT(一種受體酪氨酸激酶)特異性結(jié)合的抗體的方法和用途，所述病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥，例如視神經(jīng)脊髓炎(NMO)、視神經(jīng)脊髓炎譜系病癥(NMOSD)、多發(fā)性硬化(MS)和神經(jīng)纖維瘤病(NF)。2.發(fā)明背景嗜酸性粒細(xì)胞是有利地涉及針對感染的宿主防御、抗腫瘤細(xì)胞毒性和傷口愈合的骨髓衍生粒細(xì)胞。例如在患有哮喘或鼻炎的患者的呼吸粘膜組織中，大量的嗜酸性粒細(xì)胞可引起炎癥(參見例如Yuan等,J.Exp.Med.,1997,186:313-333)。肥大細(xì)胞存在于不同組織的結(jié)締組織和血管化器官內(nèi)。它們還存在于內(nèi)部和外界環(huán)境之間的界面，例如真皮、腸粘膜和粘膜下層、結(jié)膜、肺泡和肺氣道及心臟的心耳，其中它們可對外來生物和抗原起反應(yīng)。炎性和變態(tài)反應(yīng)包括肥大細(xì)胞脫粒和肥大細(xì)胞活化，引起炎性因子釋放和局部或全身速發(fā)型超敏反應(yīng)。肥大細(xì)胞活性調(diào)節(jié)失衡或不當(dāng)與在例如過敏反應(yīng)、特應(yīng)性和鼻炎等病癥中觀察到對抗原的有害逾常反應(yīng)有關(guān)。存在對有效管理或治療嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的療法的需要。3.發(fā)明概述一方面，本文提供防止、治療或管理對象的神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。另一方面，本文提供防止、治療或管理對象的NMO的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)特定方面，本文提供防止、治療或管理對象的NMOSD的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。另一方面，本文提供防止、治療或管理對象的MS的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)具體方面，本文提供防止、治療或管理對象的NF的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。一方面，本文提供抑制對象的神經(jīng)纖維瘤生長的方法，所述方法包括給予診斷為NF的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。另一方面，本文提供減輕對象的例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥的方法，所述方法包括給予診斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)特定方面，本文提供抑制對象的肥大細(xì)胞活化的方法，所述方法包括給予診斷有神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)具體方面，神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥是NMO、NMOSD、MS或NF。在一個(gè)特定方面，NF的類型為NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病(Schwannomatosis)。一方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體為二價(jià)單特異性抗體。在某些方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體為人源化抗體。在特定方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體為裸抗體。一方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體不是雙特異性抗體。在特定方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。一方面，向其給予本文所述抗KIT抗體的對象是成人。在某一方面，向其給予本文所述抗KIT抗體的對象是兒童。下面提供本文所述方法的非限制性實(shí)施方案：1.一種用于治療對象的神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。2.一種用于治療對象的神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。3.實(shí)施方案1或2的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。4.實(shí)施方案3的方法，其中所述抗體是人源化抗體。5.實(shí)施方案4的方法，其中所述抗體是裸抗體。6.實(shí)施方案3的方法，其中所述抗體是裸抗體。7.實(shí)施方案1或2的方法，其中所述抗體是人源化抗體。8.實(shí)施方案7的方法，其中所述抗體是裸抗體。9.實(shí)施方案1或2的方法，其中所述抗體是裸抗體。10.實(shí)施方案1-9中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。11.實(shí)施方案1或2的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。12.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。13.實(shí)施方案12的方法，其中所述抗體是人源化抗體。14.實(shí)施方案13的方法，其中所述抗體是裸抗體。15.實(shí)施方案12的方法，其中所述抗體是裸抗體。16.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體是人源化抗體。17.實(shí)施方案16的方法，其中所述抗體是裸抗體。18.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體是裸抗體。19.實(shí)施方案11-19中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。20.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。21.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。22.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。23.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。24.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。25.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。26.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。27.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。28.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。29.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。30.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。31.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。32.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。33.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。34.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。35.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。36.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。37.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。38.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。39.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。40.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。41.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。42.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。43.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。44.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。45.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。46.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。47.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。48.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。49.實(shí)施方案11的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。50.實(shí)施方案20-49中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。51.一種管理對象的神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。52.一種管理對象的神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。53.實(shí)施方案51或52的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。54.實(shí)施方案53的方法，其中所述抗體是人源化抗體。55.實(shí)施方案54的方法，其中所述抗體是裸抗體。56.實(shí)施方案53的方法，其中所述抗體是裸抗體。57.實(shí)施方案51或52的方法，其中所述抗體是人源化抗體。58.實(shí)施方案57的方法，其中所述抗體是裸抗體。59.實(shí)施方案51或52的方法，其中所述抗體是裸抗體。60.實(shí)施方案51-59中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。61.實(shí)施方案51或52的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。62.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。63.實(shí)施方案62的方法，其中所述抗體是人源化抗體。64.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體是裸抗體。65.實(shí)施方案62的方法，其中所述抗體是裸抗體。66.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體是人源化抗體。67.實(shí)施方案66的方法，其中所述抗體是裸抗體。68.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體是裸抗體。69.實(shí)施方案61-68中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。70.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。71.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。72.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。73.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。74.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。75.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。76.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。77.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。78.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。79.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。80.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。81.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。82.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。83.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。84.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。85.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。86.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。87.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。88.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。89.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。90.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。91.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。92.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。93.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。94.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。95.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。96.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。97.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。98.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。99.實(shí)施方案61的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。100.實(shí)施方案70-99中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。101.一種用于防止對象的神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。102.一種防止對象的神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。103.實(shí)施方案101或102的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。104.實(shí)施方案103的方法，其中所述抗體是人源化抗體。105.實(shí)施方案104的方法，其中所述抗體是裸抗體。106.實(shí)施方案103的方法，其中所述抗體是裸抗體。107.實(shí)施方案101或102的方法，其中所述抗體是人源化抗體。108.實(shí)施方案107的方法，其中所述抗體是裸抗體。109.實(shí)施方案101或102的方法，其中所述抗體是裸抗體。110.實(shí)施方案101-109中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。111.實(shí)施方案101或102的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。112.施方案111的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。113.實(shí)施方案112的方法，其中所述抗體是人源化抗體。114.實(shí)施方案113的方法，其中所述抗體是裸抗體。115.實(shí)施方案112的方法，其中所述抗體是裸抗體。116.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體是人源化抗體。117.實(shí)施方案116的方法，其中所述抗體是裸抗體。118.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體是裸抗體。119.實(shí)施方案111-118中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。120.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。121.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。122.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。123.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。124.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。125.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。126.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。127.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。128.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。129.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。130.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。131.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。132.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。133.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。134.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。135.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。136.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。137.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。138.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。139.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。140.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。141.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。142.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。143.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。144.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。145.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。146.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。147.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。148.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。149.實(shí)施方案111的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。150.實(shí)施方案120-149中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。151.一種治療對象的神經(jīng)纖維瘤病(NF)的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。152.實(shí)施方案151的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。153.實(shí)施方案152的方法，其中所述抗體是人源化抗體。154.實(shí)施方案153的方法，其中所述抗體是裸抗體。155.實(shí)施方案152的方法，其中所述抗體是裸抗體。156.實(shí)施方案151的方法，其中所述抗體是人源化抗體。157.實(shí)施方案157的方法，其中所述抗體是裸抗體。158.實(shí)施方案151的方法，其中所述抗體是裸抗體。159.實(shí)施方案151-158中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。160.實(shí)施方案151的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。161.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。162.實(shí)施方案161的方法，其中所述抗體是人源化抗體。163.實(shí)施方案162的方法，其中所述抗體是裸抗體。164.實(shí)施方案161的方法，其中所述抗體是裸抗體。165.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體是人源化抗體。166.實(shí)施方案165的方法，其中所述抗體是裸抗體。167.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體是裸抗體。168.實(shí)施方案160-167中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。169.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。170.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。171.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。172.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。173.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。174.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。175.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。176.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。177.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。178.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。179.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。180.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。181.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。182.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。183.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。184.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。185.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。186.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。187.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。188.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。189.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。190.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。191.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。192.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。193.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。194.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。195.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。196.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。197.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。198.實(shí)施方案160的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。199.實(shí)施方案169-198中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。200.實(shí)施方案151-199中任一個(gè)的方法，其中NF是NF1。201.實(shí)施方案151-199中任一個(gè)的方法，其中NF是NF2。202.實(shí)施方案151-199中任一個(gè)的方法，其中NF是神經(jīng)鞘瘤病。203.一種管理對象的NF的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。204.實(shí)施方案203的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。205.實(shí)施方案204的方法，其中所述抗體是人源化抗體。206.實(shí)施方案203的方法，其中所述抗體是裸抗體。207.實(shí)施方案204的方法，其中所述抗體是裸抗體。208.實(shí)施方案203的方法，其中所述抗體是人源化抗體。209.實(shí)施方案208的方法，其中所述抗體是裸抗體。210.實(shí)施方案203的方法，其中所述抗體是裸抗體211.實(shí)施方案203-210中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。212.實(shí)施方案203的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。213.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。214.實(shí)施方案213的方法，其中所述抗體是人源化抗體。215.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體是裸抗體。216.實(shí)施方案213的方法，其中所述抗體是裸抗體。217.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體是人源化抗體。218.實(shí)施方案217的方法，其中所述抗體是裸抗體。219.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體是裸抗體。220.實(shí)施方案212-219中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。221.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。222.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。223.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。224.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。225.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。226.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。227.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。228.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。229.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。230.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。231.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。232.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。233.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。234.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。235.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。236.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。237.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。238.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。239.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。240.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。241.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。242.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。243.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。244.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。245.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。246.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。247.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。248.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。249.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。250.實(shí)施方案212的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。251.實(shí)施方案221-250中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。252.實(shí)施方案203-251中任一個(gè)的方法，其中NF是NF1。253.實(shí)施方案203-251中任一個(gè)的方法，其中NF是NF2。254.實(shí)施方案203-251中任一個(gè)的方法，其中NF是神經(jīng)鞘瘤病。255.一種防止對象的NF的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。256.實(shí)施方案255的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。257.實(shí)施方案256的方法，其中所述抗體是人源化抗體。258.實(shí)施方案257的方法，其中所述抗體是裸抗體。259.實(shí)施方案256的方法，其中所述抗體是裸抗體。260.實(shí)施方案255的方法，其中所述抗體是人源化抗體。261.實(shí)施方案260的方法，其中所述抗體是裸抗體。262.實(shí)施方案255的方法，其中所述抗體是裸抗體。263.實(shí)施方案255-262中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。264.實(shí)施方案255的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。265.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。266.實(shí)施方案265的方法，其中所述抗體是人源化抗體。267.實(shí)施方案266的方法，其中所述抗體是裸抗體。268.實(shí)施方案265的方法，其中所述抗體是裸抗體。269.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體是人源化抗體。270.實(shí)施方案269的方法，其中所述抗體是裸抗體。271.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體是裸抗體。272.實(shí)施方案264-271中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。273.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。274.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。275.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。276.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。277.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。278.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。279.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。280.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。281.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。282.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。283.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。284.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。285.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。286.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。287.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。288.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。289.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。290.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。291.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。292.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。293.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。294.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。295.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。296.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。297.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。298.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。299.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。300.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。301.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。302.實(shí)施方案264的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。303.實(shí)施方案273-302中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。304.實(shí)施方案255-303中任一個(gè)的方法，其中NF是NF1。305.實(shí)施方案255-303中任一個(gè)的方法，其中NF是NF2。306.實(shí)施方案255-303中任一個(gè)的方法，其中NF是神經(jīng)鞘瘤病。307.一種抑制對象的神經(jīng)纖維瘤生長的方法，所述方法包括給予診斷為NF的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。308.實(shí)施方案307的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。309.實(shí)施方案308的方法，其中所述抗體是人源化抗體。310.實(shí)施方案309的方法，其中所述抗體是裸抗體。311.實(shí)施方案308的方法，其中所述抗體是裸抗體。312.實(shí)施方案307的方法，其中所述抗體是人源化抗體。313.實(shí)施方案312的方法，其中所述抗體是裸抗體。314.實(shí)施方案307的方法，其中所述抗體是裸抗體。315.實(shí)施方案307-314中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。316.實(shí)施方案307的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。317.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。318.實(shí)施方案317的方法，其中所述抗體是人源化抗體。319.實(shí)施方案318的方法，其中所述抗體是裸抗體。320.實(shí)施方案317的方法，其中所述抗體是裸抗體。321.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體是人源化抗體。322.實(shí)施方案321的方法，其中所述抗體是裸抗體。323.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體是裸抗體。324.實(shí)施方案316-323中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。325.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。326.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。327.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。328.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。329.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。330.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。331.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。332.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。333.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。334.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。335.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。336.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。337.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。338.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。339.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。340.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。341.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。342.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。343.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。344.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。345.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。346.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。347.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。348.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。349.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。350.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。351.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。352.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。353.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。354.實(shí)施方案316的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。355.實(shí)施方案中任一個(gè)的方法325-354，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。356.實(shí)施方案307-355中任一個(gè)的方法，其中神經(jīng)纖維瘤包括外神經(jīng)纖維瘤。357.實(shí)施方案307-355中任一個(gè)的方法，其中神經(jīng)纖維瘤包括內(nèi)神經(jīng)纖維瘤。358.實(shí)施方案307-355中任一個(gè)的方法，其中神經(jīng)纖維瘤包括真皮神經(jīng)纖維瘤。359.實(shí)施方案307-355中任一個(gè)的方法，其中神經(jīng)纖維瘤包括皮膚神經(jīng)纖維瘤。360.實(shí)施方案307-355中任一個(gè)的方法，其中神經(jīng)纖維瘤包括叢狀神經(jīng)纖維瘤。361.一種治療對象的視神經(jīng)脊髓炎(NMO)的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。362.實(shí)施方案361的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。363.實(shí)施方案362的方法，其中所述抗體是人源化抗體。364.實(shí)施方案363的方法，其中所述抗體是裸抗體。365.實(shí)施方案362的方法，其中所述抗體是裸抗體。366.實(shí)施方案361的方法，其中所述抗體是人源化抗體。367.實(shí)施方案366的方法，其中所述抗體是裸抗體。368.實(shí)施方案361的方法，其中所述抗體是裸抗體。369.實(shí)施方案361-368中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。370.實(shí)施方案361的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。371.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。372.實(shí)施方案371的方法，其中所述抗體是人源化抗體。373.實(shí)施方案372的方法，其中所述抗體是裸抗體。374.實(shí)施方案371的方法，其中所述抗體是裸抗體。375.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體是人源化抗體。376.實(shí)施方案375的方法，其中所述抗體是裸抗體。377.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體是裸抗體。378.實(shí)施方案370-377中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。379.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。380.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。381.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。382.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。383.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。384.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。385.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。386.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。387.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。388.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。389.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。390.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。391.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。392.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。393.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。394.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。395.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。396.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。397.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。398.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。399.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。400.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。401.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。402.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。403.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。404.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。405.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。406.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。407.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。408.實(shí)施方案370的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。409.實(shí)施方案379-408中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。410.一種管理對象的NMO的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。411.實(shí)施方案410的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。412.實(shí)施方案411的方法，其中所述抗體是人源化抗體。413.實(shí)施方案412的方法，其中所述抗體是裸抗體。414.實(shí)施方案411的方法，其中所述抗體是裸抗體。415.實(shí)施方案410的方法，其中所述抗體是人源化抗體。416.實(shí)施方案415的方法，其中所述抗體是裸抗體。417.實(shí)施方案410的方法，其中所述抗體是裸抗體。418.實(shí)施方案410-417中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。419.實(shí)施方案410的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。420.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。421.實(shí)施方案420的方法，其中所述抗體是人源化抗體。422.實(shí)施方案421的方法，其中所述抗體是裸抗體。423.實(shí)施方案420的方法，其中所述抗體是裸抗體。424.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體是人源化抗體。425.實(shí)施方案424的方法，其中所述抗體是裸抗體。426.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體是裸抗體。427.實(shí)施方案419-426中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。428.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。429.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。430.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。431.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。432.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。433.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。434.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。435.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。436.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。437.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。438.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。439.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。440.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。441.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。442.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。443.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。444.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。445.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。446.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。447.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。448.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。449.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。450.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。451.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。452.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。453.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。454.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。455.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。456.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。457.實(shí)施方案419的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。458.實(shí)施方案428-457中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。459.一種防止對象的NMO的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。460.實(shí)施方案459的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。461.實(shí)施方案460的方法，其中所述抗體是人源化抗體。462.實(shí)施方案461的方法，其中所述抗體是裸抗體。463.實(shí)施方案460的方法，其中所述抗體是裸抗體。464.實(shí)施方案459的方法，其中所述抗體是人源化抗體。465.實(shí)施方案464的方法，其中所述抗體是裸抗體。466.實(shí)施方案459的方法，其中所述抗體是裸抗體。467.實(shí)施方案459-466中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。468.實(shí)施方案459的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。469.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。470.實(shí)施方案469的方法，其中所述抗體是人源化抗體。471.實(shí)施方案470的方法，其中所述抗體是裸抗體。472.實(shí)施方案469的方法，其中所述抗體是裸抗體。473.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體是人源化抗體。474.實(shí)施方案473的方法，其中所述抗體是裸抗體。475.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體是裸抗體。476.實(shí)施方案468-475中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。477.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。478.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。479.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。480.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。481.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。482.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。483.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。484.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。485.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。486.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。487.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。488.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。489.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。490.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。491.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。492.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。493.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。494.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。495.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。496.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。497.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。498.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。499.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。500.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。501.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。502.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。503.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。504.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。505.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。506.實(shí)施方案468的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。507.實(shí)施方案477-506中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。508.一種治療對象的NMO譜系病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。509.實(shí)施方案508的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。510.實(shí)施方案509的方法，其中所述抗體是人源化抗體。511.實(shí)施方案510的方法，其中所述抗體是裸抗體。512.實(shí)施方案509的方法，其中所述抗體是裸抗體。513.實(shí)施方案508的方法，其中所述抗體是人源化抗體。514.實(shí)施方案513的方法，其中所述抗體是裸抗體。515.實(shí)施方案508的方法，其中所述抗體是裸抗體。516.實(shí)施方案508-515中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。517.實(shí)施方案508的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。518.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。519.實(shí)施方案518的方法，其中所述抗體是人源化抗體。520.實(shí)施方案519的方法，其中所述抗體是裸抗體。521.實(shí)施方案518的方法，其中所述抗體是裸抗體。522.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體是人源化抗體。523.實(shí)施方案522的方法，其中所述抗體是裸抗體。524.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體是裸抗體。525.實(shí)施方案517-524中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。526.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。527.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。528.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。529.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。530.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。531.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。532.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。533.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。534.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。535.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。536.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。537.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。538.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。539.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。540.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。541.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。542.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。543.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。544.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。545.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。546.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。547.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。548.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。549.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。550.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。551.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。552.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。553.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。554.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。555.實(shí)施方案517的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。556.實(shí)施方案526-555中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。557.一種管理對象的NMO譜系病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。558.實(shí)施方案557的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。559.實(shí)施方案558的方法，其中所述抗體是人源化抗體。560.實(shí)施方案559的方法，其中所述抗體是裸抗體。561.實(shí)施方案558的方法，其中所述抗體是裸抗體。562.實(shí)施方案557的方法，其中所述抗體是人源化抗體。563.實(shí)施方案562的方法，其中所述抗體是裸抗體。564.實(shí)施方案557的方法，其中所述抗體是裸抗體。565.實(shí)施方案557-564中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。566.實(shí)施方案557的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。567.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。568.實(shí)施方案567的方法，其中所述抗體是人源化抗體。569.實(shí)施方案568的方法，其中所述抗體是裸抗體。570.實(shí)施方案567的方法，其中所述抗體是裸抗體。571.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體是人源化抗體。572.實(shí)施方案571的方法，其中所述抗體是裸抗體。573.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體是裸抗體。574.實(shí)施方案566-573中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。575.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。576.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。577.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。578.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。579.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。580.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。581.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。582.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。583.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。584.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。585.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。586.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。587.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。588.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。589.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。590.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。591.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。592.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。593.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。594.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。595.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。596.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。597.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。598.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。599.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。600.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。601.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。602.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。603.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。604.實(shí)施方案566的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。605.實(shí)施方案575-604中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。606.一種防止對象的NMO譜系病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。607.實(shí)施方案606的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。608.實(shí)施方案607的方法，其中所述抗體是人源化抗體。609.實(shí)施方案608的方法，其中所述抗體是裸抗體。610.實(shí)施方案607的方法，其中所述抗體是裸抗體。611.實(shí)施方案606的方法，其中所述抗體是人源化抗體。612.實(shí)施方案611的方法，其中所述抗體是裸抗體。613.實(shí)施方案606的方法，其中所述抗體是裸抗體。614.實(shí)施方案606-613中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。615.實(shí)施方案606的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。616.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。617.實(shí)施方案616的方法，其中所述抗體是人源化抗體。618.實(shí)施方案617的方法，其中所述抗體是裸抗體。619.實(shí)施方案616的方法，其中所述抗體是裸抗體。620.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體是人源化抗體。621.實(shí)施方案620的方法，其中所述抗體是裸抗體。622.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體是裸抗體。623.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。624.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。625.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。626.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。627.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。628.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。629.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。630.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。631.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。632.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。633.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。634.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。635.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。636.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。637.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。638.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。639.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。640.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。641.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。642.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。643.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。644.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。645.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。646.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。647.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。648.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。649.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。650.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。651.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。652.實(shí)施方案615的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。653.實(shí)施方案623-652中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。654.一種治療對象的多發(fā)性硬化(MS)的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。655.實(shí)施方案654的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。656.實(shí)施方案655的方法，其中所述抗體是人源化抗體。657.實(shí)施方案656的方法，其中所述抗體是裸抗體。658.實(shí)施方案655的方法，其中所述抗體是裸抗體。659.實(shí)施方案654的方法，其中所述抗體是人源化抗體。660.實(shí)施方案659的方法，其中所述抗體是裸抗體。661.實(shí)施方案654的方法，其中所述抗體是裸抗體。662.實(shí)施方案654-661中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。663.實(shí)施方案654的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。664.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。665.實(shí)施方案664的方法，其中所述抗體是人源化抗體。666.實(shí)施方案665的方法，其中所述抗體是裸抗體。667.實(shí)施方案664的方法，其中所述抗體是裸抗體。668.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體是人源化抗體。669.實(shí)施方案668的方法，其中所述抗體是裸抗體。670.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體是裸抗體。671.實(shí)施方案663-670中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。672.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。673.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。674.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。675.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。676.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。677.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。678.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。679.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。680.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。681.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。682.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。683.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。684.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。685.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。686.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。687.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。688.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。689.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。690.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。691.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。692.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。693.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。694.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。695.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。696.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。697.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。698.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。699.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。700.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。701.實(shí)施方案663的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。702.實(shí)施方案672-701中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。703.一種管理對象的MS的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。704.實(shí)施方案703的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。705.實(shí)施方案704的方法，其中所述抗體是人源化抗體。706.實(shí)施方案705的方法，其中所述抗體是裸抗體。707.實(shí)施方案704的方法，其中所述抗體是裸抗體。708.實(shí)施方案703的方法，其中所述抗體是人源化抗體。709.實(shí)施方案708的方法，其中所述抗體是裸抗體。710.實(shí)施方案703的方法，其中所述抗體是裸抗體。711.實(shí)施方案703-710中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。712.實(shí)施方案703的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。713.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。714.實(shí)施方案713的方法，其中所述抗體是人源化抗體。715.實(shí)施方案714的方法，其中所述抗體是裸抗體。716.實(shí)施方案713的方法，其中所述抗體是裸抗體。717.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體是人源化抗體。718.實(shí)施方案717的方法，其中所述抗體是裸抗體。719.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體是裸抗體。720.實(shí)施方案712-719中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。721.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。722.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。723.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。724.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。725.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。726.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。727.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。728.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。729.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。730.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。731.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。732.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。733.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。734.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。735.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。736.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。737.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。738.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。739.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。740.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。741.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。742.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。743.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。744.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。745.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。746.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。747.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。748.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。749.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。750.實(shí)施方案712的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。751.實(shí)施方案721-750中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。752.一種防止對象的MS的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。753.實(shí)施方案752的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。754.實(shí)施方案753的方法，其中所述抗體是人源化抗體。755.實(shí)施方案754的方法，其中所述抗體是裸抗體。756.實(shí)施方案753的方法，其中所述抗體是裸抗體。757.實(shí)施方案752的方法，其中所述抗體是人源化抗體。758.實(shí)施方案757的方法，其中所述抗體是裸抗體。759.實(shí)施方案752的方法，其中所述抗體是裸抗體。760.實(shí)施方案752-759中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。761.實(shí)施方案752的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。762.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。763.實(shí)施方案762的方法，其中所述抗體是人源化抗體。764.實(shí)施方案763的方法，其中所述抗體是裸抗體。765.實(shí)施方案762的方法，其中所述抗體是裸抗體。766.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體是人源化抗體。767.實(shí)施方案766的方法，其中所述抗體是裸抗體。768.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體是裸抗體。769.實(shí)施方案761-768中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。770.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。771.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。772.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。773.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。774.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。775.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。776.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。777.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。778.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。779.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。780.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。781.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。782.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。783.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。784.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。785.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。786.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。787.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。788.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。789.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。790.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。791.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。792.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。793.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。794.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。795.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。796.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。797.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。798.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。799.實(shí)施方案761的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。800.實(shí)施方案770-799中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。801.一種減輕對象的炎癥的方法，所述方法包括給予診斷為神經(jīng)系統(tǒng)肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。802.實(shí)施方案801的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。803.實(shí)施方案802的方法，其中所述抗體是人源化抗體。804.實(shí)施方案803的方法，其中所述抗體是裸抗體。805.實(shí)施方案802的方法，其中所述抗體是裸抗體。806.實(shí)施方案801的方法，其中所述抗體是人源化抗體。807.實(shí)施方案806的方法，其中所述抗體是裸抗體。808.實(shí)施方案801的方法，其中所述抗體是裸抗體。809.實(shí)施方案801-808中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。810.實(shí)施方案801的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。811.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。812.實(shí)施方案811的方法，其中所述抗體是人源化抗體。813.實(shí)施方案812的方法，其中所述抗體是裸抗體。814.實(shí)施方案811的方法，其中所述抗體是裸抗體。815.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體是人源化抗體。816.實(shí)施方案815的方法，其中所述抗體是裸抗體。817.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體是裸抗體。818.實(shí)施方案810-817中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。819.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。820.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。821.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。822.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。823.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。824.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。825.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。826.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。827.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。828.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。829.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。830.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。831.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。832.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。833.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。834.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。835.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。836.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。837.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。838.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。839.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。840.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。841.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。842.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。843.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。844.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。845.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。846.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。847.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。848.實(shí)施方案810的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。849.實(shí)施方案819-848中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。850.一種抑制對象的肥大細(xì)胞活化的方法，所述方法包括給予診斷有神經(jīng)系統(tǒng)肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的對象治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。851.實(shí)施方案850的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。852.實(shí)施方案851的方法，其中所述抗體是人源化抗體。853.實(shí)施方案852的方法，其中所述抗體是裸抗體。854.實(shí)施方案851的方法，其中所述抗體是裸抗體。855.實(shí)施方案850的方法，其中所述抗體是人源化抗體。856.實(shí)施方案855的方法，其中所述抗體是裸抗體。857.實(shí)施方案850的方法，其中所述抗體是裸抗體。858.實(shí)施方案850-857中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。859.實(shí)施方案850的方法，其中所述抗體含有包含分別包含SEQIDNO:2-4的VLCDR1-3的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含分別包含SEQIDNO:5-7的VHCDR1-3的重鏈可變區(qū)(“VH”)。860.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。861.實(shí)施方案860的方法，其中所述抗體是人源化抗體。862.實(shí)施方案861的方法，其中所述抗體是裸抗體。863.實(shí)施方案860的方法，其中所述抗體是裸抗體。864.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體是人源化抗體。865.實(shí)施方案864的方法，其中所述抗體是裸抗體。866.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體是裸抗體。867.實(shí)施方案859-866中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。868.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH。869.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH。870.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH。871.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。872.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH。873.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:13的VL。874.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:14的VL。875.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:15的VL。876.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:16的VL。877.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:13的VL。878.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:14的VL。879.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:15的VL。880.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:8的VH和包含SEQIDNO:16的VL。881.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:13的VL。882.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:14的VL。883.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:15的VL。884.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:16的VL。885.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:13的VL。886.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:14的VL。887.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:15的VL。888.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:10的VH和包含SEQIDNO:16的VL。889.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:13的VL。890.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:14的VL。891.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:15的VL。892.施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH和包含SEQIDNO:16的VL。893.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:11的VH。894.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:13的VL。895.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:14的VL。896.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:15的VL。897.實(shí)施方案859的方法，其中所述抗體含有包含SEQIDNO:12的VH和包含SEQIDNO:16的VL。898.實(shí)施方案868-897中任一個(gè)的方法，所述方法包括給予治療有效量的與人KIT受體(SEQIDNO:1)特異性結(jié)合的抗體。899.實(shí)施方案1-898中任一個(gè)的方法，其中所述抗體是二價(jià)單特異性抗體。900.實(shí)施方案1-898中任一個(gè)的方法，其中所述抗體不是雙特異性抗體。901.實(shí)施方案1-900中任一個(gè)的方法，其中所述對象是成人。902.實(shí)施方案1-900中任一個(gè)的方法，其中所述對象是兒童。4.附圖簡述圖1描述全長人KIT的氨基酸序列(SEQIDNO:1)，GenBankTM登記號AAC50969。標(biāo)示了第1-第5個(gè)胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域(即D1、D2、D3、D4和D5)；“{”描述各結(jié)構(gòu)域的氨基端殘基，“}”描述各結(jié)構(gòu)域的羧基端殘基。D1結(jié)構(gòu)域以P34-R112描述，D2結(jié)構(gòu)域以D113-P206描述，D3結(jié)構(gòu)域以A207-D309描述，D4結(jié)構(gòu)域以K310-N410描述，D4和D5之間的鉸鏈區(qū)位于V409-N410，D5結(jié)構(gòu)域以T411-K509描述。同樣，D1/D2鉸鏈區(qū)位于D113-L117；D2/D3鉸鏈區(qū)位于P206-A210，D3/D4鉸鏈區(qū)位于D309-G311。D4/D5區(qū)包含K310-K509?？缒そY(jié)構(gòu)域包含殘基F525-Q545，而激酶結(jié)構(gòu)域包含殘基K589-S933。圖2A、圖2B和圖2C顯示包含下表1所示CDR的抗體(本文稱為“抗KIT-1”)抑制肥大細(xì)胞中的配體誘導(dǎo)的KIT磷酸化。(A)熒光激活細(xì)胞分選(“FACS”)分析表明LAD2上KIT的表達(dá)。(B)FACS分析表明LAD2細(xì)胞上FcεR1的表達(dá)。(C)在抗KIT-1抗體存在下用抗磷酸化酪氨酸抗體檢測配體誘導(dǎo)的KIT磷酸化的水平的ELISA測定。圖3A、圖3B和圖3C顯示抗KIT-1抗體抑制肥大細(xì)胞脫粒和細(xì)胞因子釋放。(A)在抗KIT-1存在和不存在下在配體刺激存在和不存在時(shí)分析由LAD2細(xì)胞釋放的β-氨基己糖苷酶(“B-hex”)的百分比。與“鏈霉親和素”有關(guān)的虛線是指在KIT配體干細(xì)胞因子(“SCF”)不存在時(shí)及在抗KIT-1不存在時(shí)用鏈霉親和素處理的細(xì)胞中釋放的β-氨基己糖苷酶的百分比。與“鏈霉親和素+SCF”有關(guān)的虛線是指用鏈霉親和素和SCF處理的細(xì)胞和在抗KIT-1不存在時(shí)釋放的β-氨基己糖苷酶的百分比。(B)在抗KIT-1抗體存在和不存在時(shí)在配體刺激存在和不存在下從LAD2細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子α(“TNFα”)的濃度。(C)在抗KIT-1抗體存在和不存在時(shí)在配體刺激存在和不存在下從LAD2細(xì)胞釋放的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(“GM-CSF”)的濃度。圖4顯示給予抗KIT-1導(dǎo)致狗1、2、3和4(分別為黑色菱形、黑色正方形、灰色三角形和灰色正方形)中各個(gè)400x高倍視野(“400xHPF”)下肥大細(xì)胞數(shù)減少。圖5A和圖5B顯示給予抗KIT-1減少氣道嗜酸性粒細(xì)胞群。(A)與安慰劑處理相比，給予抗KIT-1的急性哮喘貓模型顯示氣道支氣管肺泡灌洗液(“BALF”)嗜酸性粒細(xì)胞的百分比顯著降低。(B)與安慰劑處理相比，給予抗KIT-1的慢性哮喘貓模型顯示氣道BALF嗜酸性粒細(xì)胞的百分比顯著降低。虛線表示17％BALF嗜酸性粒細(xì)胞；大于17％BALF嗜酸性粒細(xì)胞表示哮喘表型。圖6A和圖6B顯示抗KIT-1抗體體外不誘導(dǎo)原代人肥大細(xì)胞脫粒。通過測量釋放到培養(yǎng)上清液中的β-氨基己糖苷酶活性，評價(jià)肥大細(xì)胞脫粒。在肥大細(xì)胞用系列10倍稀釋的抗KIT-1、同種型對照抗體、SCF或鈣離子載體A23187處理后測量β-氨基己糖苷酶釋放，顯示了其只使肥大細(xì)胞脫粒的能力(A)，或其增強(qiáng)IgE介導(dǎo)的脫粒的能力(B)。圖7顯示CHO-WTKIT細(xì)胞中抗KIT-1抗體對SCF誘導(dǎo)的KIT磷酸化的作用。在用SCF處理的CHO-WTKIT細(xì)胞中，抗KIT-1抗體在4個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中以劑量依賴性方式抑制KIT磷酸化。同種型對照抗體對SCF誘導(dǎo)的KIT磷酸化沒有作用。在SCF不存在時(shí)，KIT磷酸化的水平與在高達(dá)1μM(150μg/mL)的濃度下用抗KIT-1抗體或同種型對照抗體處理的細(xì)胞類似。圖8A和圖8B顯示抗KIT-1抗體對(A)SCF誘導(dǎo)的KIT磷酸化和(B)M-07e細(xì)胞的總KIT水平的作用。5.發(fā)明詳述一方面，本文提供可用于預(yù)防、管理或治療嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的治療方法的與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。所述病癥的非限制性實(shí)例包括NMO或NMOSD、MS和NF。另一方面，本文提供預(yù)防、治療和管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，本文提供緩解嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供預(yù)防、治療和管理神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在具體的方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥是NMO或NMOSD。另一方面，嗜酸性粒細(xì)胞或神經(jīng)系統(tǒng)肥大細(xì)胞相關(guān)病癥是NF。另一方面，嗜酸性粒細(xì)胞或神經(jīng)系統(tǒng)肥大細(xì)胞相關(guān)病癥是MS。在某些方面，本文提供緩解神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。本文還描述了用于本文提供的方法的與KIT受體(例如SEQIDNO:1和圖1所示人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段以及包含所述抗體的組合物，例如藥物組合物。本文所用“給予”或“給藥”是指例如通過粘膜、局部、皮內(nèi)、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)遞送和/或本文描述的或本領(lǐng)域已知的任何其它物理遞送方法，將物質(zhì)(例如本文提供的人源化抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段)給對象或患者(例如人)注射或以別的方式以物理方法遞送的行動。本文所用術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指足以減輕和/或改善指定疾病和/或其相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時(shí)間的療法(例如本文提供的抗體或藥物組合物)的量。這些術(shù)語還包括減輕、減緩或改善指定疾病的加重或進(jìn)程；減輕、減緩或改善指定疾病的復(fù)發(fā)、發(fā)生或發(fā)作，和/或改進(jìn)或提高另一療法(例如本文提供的抗KIT抗體以外的療法)的預(yù)防或治療作用所必需的量。在一些實(shí)施方案中，本文所用“有效量”還指本文所述抗體實(shí)現(xiàn)規(guī)定結(jié)果的量，例如降低肥大細(xì)胞的數(shù)目和/或活性、降低嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目和/或活性、抑制(例如部分抑制)細(xì)胞的KIT生物活性(例如抑制細(xì)胞增殖或細(xì)胞存活)，或提高或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞分化等。本文所用術(shù)語“D4/D5區(qū)”或“D4/D5結(jié)構(gòu)域”是指按從氨基端到羧基端的以下順序跨過KIT的第四Ig樣胞外(“D4”)結(jié)構(gòu)域、第五Ig樣胞外(“D5”)結(jié)構(gòu)域及D4和D5結(jié)構(gòu)域間的鉸鏈區(qū)(“D4-D5鉸鏈區(qū)”)的KIT多肽內(nèi)的區(qū)域：D4、D4-D5鉸鏈區(qū)和D5。如本文所用，圖1中的氨基酸V308-H515被視為D4/D5區(qū)或結(jié)構(gòu)域的實(shí)例。本文所用術(shù)語“KIT”或“KIT受體”或“KIT多肽”是指全長KIT的任何形式，包括但不限于天然KIT、KIT的同種型、種間KIT同系物或KIT變體，例如天然存在的(例如等位基因或剪接變體，或突變體例如體細(xì)胞突變體)或人工構(gòu)建的變體(例如重組或化學(xué)修飾的變體)。KIT是由c-kit基因編碼的III型受體酪氨酸激酶(參見例如Yarden等,Nature,1986,323:226-232；Ullrich和Schlessinger,Cell,1990,61:203-212；Clifford等,J.Biol.Chem.,2003,278:31461-31464；Yarden等,EMBOJ.,1987,6:3341-3351；Mol等,J.Biol.Chem.,2003,278:31461-31464)。GenBankTM登記號NM_000222提供示例性人KIT核酸序列。GenBankTM登記號NP_001087241、P10721和AAC50969提供示例性人KIT氨基酸序列。GenBankTM登記號AAH75716提供示例性鼠KIT氨基酸序列。天然KIT包含5個(gè)胞外免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)域(D1、D2、D3、D4、D5)、單一跨膜區(qū)、抑制性胞質(zhì)近膜域和被激酶插入?yún)^(qū)段分隔的割裂胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域(參見例如Yarden等,Nature,1986,323:226-232；Ullrich和Schlessinger,Cell,1990,61:203-212；Clifford等,J.Biol.Chem.,2003,278:31461-31464)。圖1以氨基酸殘基V308-H515提供人KIT的D4/D5區(qū)示例性氨基酸序列。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，KIT是人KIT。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，KIT可作為單體、二聚體、多聚體、天然形式或變性形式存在。本文所用術(shù)語“組合地”在給予其它療法的情況下是指使用一種以上療法。術(shù)語“組合地”的使用不限制其中給予療法的順序。療法可例如連續(xù)、序貫、同時(shí)或共同給予。本文所用術(shù)語“管理”、“控制”和“管控”是指對象從療法(例如預(yù)防劑或治療劑)中獲得的有益作用，其不導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的治益。在某些實(shí)施方案中，給予對象一種或多種療法(例如預(yù)防劑或治療劑，例如本文所述抗體)以“管理”嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)、其一個(gè)或多個(gè)癥狀，以防止該病癥的進(jìn)展或惡化。本文所用術(shù)語“阻止”或“阻礙”在嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的情況下，是指由給予療法或本文所述療法的組合(例如預(yù)防劑或治療劑，例如本文所述抗體的組合)引起的完全或部分抑制(例如小于100％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％)或阻斷的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)和/或其相關(guān)癥狀的發(fā)生、復(fù)發(fā)、發(fā)作或擴(kuò)大。本文所用術(shù)語“預(yù)防劑”是指可完全或部分抑制對象的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)和/或其相關(guān)癥狀的發(fā)生、復(fù)發(fā)、發(fā)作或擴(kuò)大的任何作用劑。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“預(yù)防劑”是指本文所述抗體。在某些其它的實(shí)施方案中，術(shù)語“預(yù)防劑”是指本文所述抗體以外的作用劑。一般而言，預(yù)防劑是已知可用于或已用于或目前正用于預(yù)防嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)和/或其相關(guān)癥狀或阻止嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)和/或其相關(guān)癥狀的發(fā)作、發(fā)生、進(jìn)展和/或嚴(yán)重程度的作用劑。在具體的實(shí)施方案中，預(yù)防劑是人抗KIT抗體，例如人源化或完全人抗KIT單克隆抗體。本文所用術(shù)語“副作用”包括療法(例如預(yù)防劑或治療劑)的不需要的不利作用。不需要的作用不一定是不利的。療法(例如預(yù)防劑或治療劑)的不利作用可能是有害的或不舒服的或危險(xiǎn)的。副作用的實(shí)例包括腹瀉、咳嗽、胃腸炎、哮鳴、惡心、嘔吐、厭食、腹絞痛、發(fā)熱、疼痛、體重減輕、脫水、脫發(fā)、呼吸困難、失眠、眩暈、粘膜炎、神經(jīng)和肌肉作用、疲勞、口干和食欲減退、皮疹或給藥部位腫脹、流感樣癥狀例如發(fā)熱、發(fā)冷和疲勞、消化道問題和變態(tài)反應(yīng)?；颊呓?jīng)歷的其它不需要的作用有許多并且是本領(lǐng)域已知的。許多描述于Physician’sDeskReference(第63版，2009)。本文所用術(shù)語“對象”和“患者”可互換使用。本文所用對象是哺乳動物例如非靈長類動物(例如牛、豬、馬、貓、狗、山羊、兔、大鼠、小鼠等)或靈長類動物(例如猴和人)，例如人。在一個(gè)實(shí)施方案中，對象是診斷有嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的哺乳動物，例如人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對象是有發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動物，例如人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對象是非人靈長類動物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，對象是至少18歲的成人對象。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，對象是1歲-18歲的人類兒童。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，對象是1歲-3歲的人。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，對象是3歲-12歲或12歲-18歲的人。本文所用術(shù)語“多種療法”和“療法”可指可用于預(yù)防、治療、管理或改善病況或病癥或其癥狀(例如嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥，例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)或與之有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀或病況)的任何方案、方法、組合物、制劑和/或作用劑。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“多種療法”和“療法”是指可用于治療、管理、預(yù)防或改善病況或病癥或其一個(gè)或多個(gè)癥狀(例如嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)或與之有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀或病況)的藥物療法、輔助療法、放射、手術(shù)、生物療法、支持療法和/或其它療法。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“療法”是指本文所述抗KIT抗體或其藥物組合物以外的療法。在具體的實(shí)施方案中，“其它療法”和“其它多種療法”是指使用本文所述抗KIT抗體或其藥物組合物治療以外的療法。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，療法包括使用本文所述抗KIT抗體作為輔助療法。例如，與藥物療法、生物療法、手術(shù)和/或支持療法聯(lián)合使用本文所述抗KIT抗體。本文所用術(shù)語“治療劑”是指可用于治療、管理或改善嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)和/或其相關(guān)癥狀的任何作用劑。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“治療劑”是指本文所述抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段。在某些其它的實(shí)施方案中，術(shù)語“治療劑”是指本文所述抗體以外的作用劑。在具體的實(shí)施方案中，治療劑是已知可用于或已用于或目前正用于治療、管理或改善嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)或一個(gè)或多個(gè)其相關(guān)癥狀的作用劑。5.1嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞相關(guān)病癥來源于骨髓祖代的肥大細(xì)胞是存在于整個(gè)機(jī)體結(jié)締組織中的大的細(xì)胞，在粘膜下層組織和真皮中最豐富。它們含有大的顆粒，其貯存多種介質(zhì)分子(包括血管活性胺組胺)并具有允許其結(jié)合IgE單體的高親和力Fcε受體(FcεRI)。與結(jié)合肥大細(xì)胞的IgE結(jié)合的抗原引發(fā)肥大細(xì)胞脫粒和肥大細(xì)胞活化，產(chǎn)生局部或全身的速發(fā)型超敏反應(yīng)。因此，肥大細(xì)胞在炎性和變態(tài)反應(yīng)中起重要作用。然而，在沒有適當(dāng)平衡和調(diào)節(jié)時(shí)，肥大細(xì)胞還可能是造成對在例如過敏反應(yīng)、特應(yīng)性和鼻炎等病癥中觀察到的抗原的有害逾常反應(yīng)的原因。受體介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化導(dǎo)致以下炎性介質(zhì)的釋放，例如但不限于(i)顆粒相關(guān)介質(zhì)，包括組胺、5-羥色胺(serotonin/5-hydroxytryptamine)和各種蛋白酶和肽酶；(ii)類二十烷酸例如前列腺素D2(PGD2)和白三烯C4(LTC4)；和(iii)細(xì)胞因子包括白介素-2(IL-2)、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和腫瘤壞死因子α(TNFα)和包括CCL-2、CCL-3、CCL-5和CXCL8在內(nèi)的趨化因子。KIT信號傳導(dǎo)對肥大細(xì)胞發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)是重要的，例如肥大細(xì)胞自其祖細(xì)胞擴(kuò)增及它們在其定居組織中的后續(xù)成熟和存活、肥大細(xì)胞歸巢至其體內(nèi)居住部位，并促進(jìn)肥大細(xì)胞粘附至胞外基質(zhì)蛋白。KIT(例如KIT的氨基酸殘基816或560處)的活化突變與特征在于肥大細(xì)胞的過量產(chǎn)生的肥大細(xì)胞增多癥和胃腸基質(zhì)細(xì)胞腫瘤(GIST)有關(guān)。本文所用術(shù)語“肥大細(xì)胞相關(guān)病癥”或“多種肥大細(xì)胞相關(guān)病癥”是指其中肥大細(xì)胞活性引起病理和/或肥大細(xì)胞以異常量(例如高于正常量或低于正常量)存在于身體不同部位的病癥。例如，肥大細(xì)胞相關(guān)病癥可顯示病理性肥大細(xì)胞在可能的任何或所有器官和組織中蓄積和/或一種或多種肥大細(xì)胞介質(zhì)(例如炎性介質(zhì))異常釋放。由肥大細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)的非限制性實(shí)例包括以下任一種：(i)顆粒相關(guān)介質(zhì)，包括組胺、5-羥色胺(serotonin/5-hydroxytryptamine)和各種蛋白酶和肽酶；(ii)類二十烷酸例如前列腺素D2(PGD2)和白三烯C4(LTC4)；和(iii)細(xì)胞因子包括白介素-2(IL-2)、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和腫瘤壞死因子α(TNFα)和包括CCL-2、CCL-3、CCL-5和CXCL8在內(nèi)的趨化因子。在一個(gè)具體方面，肥大細(xì)胞相關(guān)病癥是神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥，例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1型(NF1)、NF2型(NF2)或神經(jīng)鞘瘤病)。MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊髓)的慢性炎性脫髓鞘病癥，涉及其中腦或脊髓內(nèi)的白質(zhì)發(fā)炎，然后被個(gè)體自身免疫系統(tǒng)破壞的事件。這些發(fā)炎區(qū)在腦和脊髓中變成瘢痕。損傷破壞神經(jīng)系統(tǒng)各部分通訊的能力，引起各種癥狀，包括身體、心理和/或精神病問題。MS的形式包括但不限于復(fù)發(fā)形式(具有或以單獨(dú)發(fā)作出現(xiàn)的癥狀)和進(jìn)行性形式(具有隨時(shí)間推移累積的癥狀)。描述了用于診斷MS的原則，參見例如NationalCollaboratingCentreforChronicConditions(UK),“MultipleSclerosis:NationalClinicalGuidelineforDiagnosisandManagementinPrimaryandSecondaryCare,”London:RoyalCollegeofPhysicians(UK),2004,(NICEClinicalGuidelines,No.8)，可獲自http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK48919/。MS的癥狀可表現(xiàn)為任何神經(jīng)癥狀或病征，例如自主、視覺、運(yùn)動和感覺問題。MS的癥狀的非限制性實(shí)例包括敏感性喪失或感覺變化例如麻刺感、發(fā)麻或麻木、肌肉虛弱、極明顯的反射、肌肉痙攣、或運(yùn)動困難、協(xié)調(diào)與平衡困難(共濟(jì)失調(diào))、語言或吞咽問題、視覺問題(眼球震顫、視神經(jīng)炎或復(fù)視)、疲勞、急性或慢性疼痛、膀胱和腸困難、情緒問題例如抑郁或不穩(wěn)定心境、Uhthoff現(xiàn)象(暴露于高于常溫時(shí)所致癥狀惡化)和萊爾米特征(Lhermitte’ssign)(當(dāng)屈頸時(shí)流向背部的觸電感)。在具體的方面，本文提供通過有需要的對象治療有效量的與KIT(例如人KIT)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段用于防止、治療、緩解或管理這些MS的癥狀的一個(gè)或多個(gè)的方法。肥大細(xì)胞相關(guān)病的其它非限制性實(shí)例癥包括例如過敏反應(yīng)、特應(yīng)性疾病、肥大細(xì)胞活化綜合征、變應(yīng)性鼻炎、食物和毒液相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如樹堅(jiān)果、貝類動物、魚、膜翅目昆蟲毒液或蜂螫傷變態(tài)反應(yīng))、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、酒渣鼻、濕疹、腎小管間質(zhì)腎炎、腎小球性腎炎、糖尿病腎病、同種異體移植排斥、淀粉樣變、腎血管缺血、反流性腎、多囊性腎病、藥物誘導(dǎo)的腎病、移植后離子纖維化和肝纖維化(例如由酒精消耗、病毒性乙型和丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)所致)、寄生物感染(例如血吸蟲病、阿米巴病、棘球蚴病)和非IgE肥大細(xì)胞介導(dǎo)的活化例如血管性水腫和過敏反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞是被獲得性免疫應(yīng)答的淋巴細(xì)胞激活的白細(xì)胞，且在防御寄生物感染中是重要的。血液中嗜酸性粒細(xì)胞的水平正常時(shí)低下，并且在某些情況(例如特應(yīng)性)下可顯著提高，這可導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞增多，即血液中異常大量的嗜酸性粒細(xì)胞。本文所用術(shù)語“嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥”或“多種嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥”是指當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞以異常量(例如高于正常量或低于正常量)存在于身體不同部位時(shí)出現(xiàn)的病癥。例如，當(dāng)身體產(chǎn)生太多的嗜酸性粒細(xì)胞時(shí)，它們可引起慢性炎癥，導(dǎo)致組織損害。在某些方面，嗜酸性粒細(xì)胞病癥可能與在響應(yīng)引發(fā)物時(shí)組織中持續(xù)一段長的時(shí)間的異常量的嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)。例如，在響應(yīng)引發(fā)物(例如感染或變應(yīng)原)時(shí)可產(chǎn)生較高量的嗜酸性粒細(xì)胞，但大量的嗜酸性粒細(xì)胞不以正常速率降低，因此以大量保持比預(yù)期長的一段時(shí)間。嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥可按照嗜酸性粒細(xì)胞水平升高的位置來診斷。嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥的非限制性實(shí)例包括變應(yīng)性病癥、感染性疾病、血液病癥、免疫病癥和反應(yīng)、內(nèi)分泌病癥、肺部病況、胃腸病癥、神經(jīng)病癥、風(fēng)濕病癥、心臟病況和腎病。在某些方面，嗜酸粒細(xì)胞增多是特征在于外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于正常水平(例如大于450/μL)的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥。通過各種病況，例如變態(tài)反應(yīng)或感染，可誘導(dǎo)或引發(fā)嗜酸粒細(xì)胞增多。在特定方面，局部(例如在肺、心臟、脊髓或腦中)觀察到嗜酸性粒細(xì)胞水平升高。涉及嗜酸性粒細(xì)胞的神經(jīng)病癥的非限制性實(shí)例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦室與腹膜分流和藥物誘導(dǎo)的不利反應(yīng)。在某些方面，可在腦脊液(CSF)或獲自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的流體組織的其它樣品中檢出嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或活性的增加。嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)適應(yīng)癥的非限制性實(shí)例包括上氣道疾病例如變應(yīng)性鼻炎和鼻竇炎、異物吸入、聲門狹窄、氣管狹窄、喉氣管狹窄、血管環(huán)、慢性阻塞性肺病(COPD)和充血性心力衰竭、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、多軟骨炎、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性乳頭瘤病、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和韋格納肉芽腫病(Wegener’sgranulomatosis)。在某些實(shí)施方案中，“嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥”或“多種嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥”可包括其中嗜酸性粒細(xì)胞活性對病癥產(chǎn)生影響的病癥，例如當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞以異常量(例如高于正常量或低于正常量)存在于身體不同部位時(shí)引起的病癥。在某一方面，按照本文提供的方法，以在診斷有神經(jīng)系統(tǒng)(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng))中的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的對象中實(shí)現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的給藥的劑量和頻率，將本文所述抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段或其藥物組合物給予有需要的對象用于治療神經(jīng)系統(tǒng)(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng))中的嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥：減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目和/或活性、降低肥大細(xì)胞增殖、減少肥大細(xì)胞數(shù)目或量、抑制或降低肥大細(xì)胞活性、減少肥大細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性因子產(chǎn)生、減少炎性因子的產(chǎn)生、恢復(fù)肥大細(xì)胞體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、減少肥大細(xì)胞遷移、降低肥大細(xì)胞粘附、抑制或降低嗜酸性粒細(xì)胞的肥大細(xì)胞募集和抑制或降低抗原介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒。例如，可通過測量溴脫氧尿苷(BrdU)摻入(參見例如Hoshino等,1986,Int.J.Cancer38,369；Campana等,1988,J.Immunol.Meth.107:79)或(3H)胸苷摻入(參見例如Blechman等,Cell,1995,80:103-113；Chen,J.,1996,Oncogene13:1395-403；Jeoung,J.,1995,J.Biol.Chem.270:1836773)；通過不同時(shí)間間隔(例如12小時(shí)或24小時(shí)間隔)的直接細(xì)胞計(jì)數(shù)；或通過檢測已知基因例如原癌基因(例如fos、myc)的轉(zhuǎn)錄、翻譯或活性或細(xì)胞周期標(biāo)志物(Rb、cdc2、細(xì)胞周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)的變化，來測定細(xì)胞增殖。這類蛋白質(zhì)和mRNA的水平和活性可通過本領(lǐng)域眾所周知的任何方法測定。例如，可通過已知的免疫診斷方法，例如使用抗體(包括市購可獲得的抗體)的ELISA、蛋白質(zhì)印跡法或免疫沉淀法，定量測定蛋白質(zhì)?？刹捎帽绢I(lǐng)域眾所周知和常規(guī)的方法，例如采用RNA印跡分析、RNA酶保護(hù)或結(jié)合反轉(zhuǎn)錄的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，定量測定mRNA。本領(lǐng)域描述了細(xì)胞存活率測定法，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地實(shí)施所述方法。例如，可使用錐蟲藍(lán)染色或本領(lǐng)域已知的其它細(xì)胞死亡或存活力標(biāo)志物，評價(jià)細(xì)胞存活力。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，測量細(xì)胞ATP的水平以確定細(xì)胞存活力。在具體的實(shí)施方案中，利用本領(lǐng)域的測定標(biāo)準(zhǔn)物，例如測量胞內(nèi)ATP水平的CellTiter-Glo測定試劑盒(Promega)，測量3天和7天時(shí)間內(nèi)的細(xì)胞存活力。細(xì)胞ATP降低表示細(xì)胞毒性作用。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可在中性紅攝入測定法中測量細(xì)胞存活力。在其它實(shí)施方案中，形態(tài)改變的目視觀察可包括增大、顆?；⒓?xì)胞邊緣不規(guī)則、如薄膜的外觀、變圓、從孔表面上脫落或其它變化。對這些變化給出以下指稱：T(100％毒性)，PVH(部分毒性–極重–80％)，PH(部分毒性–重–60％)，P(部分毒性–40％)，Ps(部分毒性–輕–20％)，或0(無毒性–0％)，與所觀察到的細(xì)胞毒性的程度一致。通過這些數(shù)據(jù)的回歸分析測定50％細(xì)胞抑制(細(xì)胞毒性)濃度(IC50)。本領(lǐng)域描述了細(xì)胞凋亡測定法，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地進(jìn)行。例如，流式細(xì)胞術(shù)可用于檢測細(xì)胞經(jīng)歷凋亡時(shí)的激活的胱天蛋白酶3，一種細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的酶，或蛋白質(zhì)印跡法可用于檢測切割聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)(參見例如Smolich等,Blood,2001,97:1413-1421)。PARP的切割表示細(xì)胞凋亡。描述了測量肥大細(xì)胞活性的測定法，所述活性例如介質(zhì)從肥大細(xì)胞培養(yǎng)物(例如嚙齒動物和人肥大細(xì)胞培養(yǎng)物)中釋放(參見例如Kuehn等,“MeasuringMastCellMediatorRelease”,載于CurrentProtocolsinImmunology,Unite7.38.1-7.38.9,November2010(JohnWiley&Sons,Inc.)。例如，設(shè)計(jì)了通過以下的某些測定法以監(jiān)測肥大細(xì)胞脫粒：測量顆粒成分β-氨基己糖苷酶的釋放、測定磷脂代謝產(chǎn)物例如類二十烷酸、白三烯C4(LTC4)和前列腺素D2(PGD2)的產(chǎn)生或測定多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在某些方面，用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)進(jìn)行肥大細(xì)胞培養(yǎng)物釋放的細(xì)胞因子的測量。5.1.1視神經(jīng)脊髓炎和視神經(jīng)脊髓炎譜系病癥在特定方面，本文提供預(yù)防、管理或治療對象的NMO的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)具體方面，本文提供預(yù)防、管理或治療對象的NMOSD的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。視神經(jīng)脊髓炎(NMO)或Devic病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性炎性病癥，主要影響視神經(jīng)和脊髓，且在某些情況下還影響腦。NMO可導(dǎo)致癱瘓和失明?；加蠳MO的大部分患者對針對水通道蛋白-4(AQP4)(一種在視神經(jīng)、脊髓和室周區(qū)廣泛表達(dá)的水通道)的免疫球蛋白自身抗體(AQP4-IgG或NMO-IgG)為血清反應(yīng)陽性。小比例的NMO患者為NMO-IgG陰性。NMOSD是指與NMO有關(guān)但可能不十分符合確切NMO的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的各種病癥。通常包括在這個(gè)NMOSD類別的病癥的非限制性實(shí)例包括NMO的NMO-IgG血清反應(yīng)陽性有限形式(例如單獨(dú)或復(fù)發(fā)的縱向廣泛性橫貫性脊髓炎(LETM)[例如MRI中觀察到的≥3個(gè)椎骨段脊髓病變)、復(fù)發(fā)性或同時(shí)兩側(cè)視神經(jīng)炎(ON)]、亞洲型視神經(jīng)脊髓型MS(AsianopticospinalMS，OSMS)、與全身自身免疫性疾病有關(guān)的視神經(jīng)炎或LETM和與NMO特有的腦病變有關(guān)的視神經(jīng)炎或脊髓炎(例如下丘腦或腦干病變)(參見例如Oh等，NeurologyResearchInternational，第2012卷，文章ID460825，第13頁，2012)。在特定方面，NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于存在脊髓炎和視神經(jīng)炎和以下的任兩種：(i)脊髓MRI中的延伸性脊髓炎，(ii)發(fā)作時(shí)的正常腦MRI，和(iii)陽性抗AQP4抗體(參見例如,Ther.Adv.Neurol.Disord.,2011,4:111-121)。在特定方面，本文提供用于緩解對象的NMO的一個(gè)或多個(gè)癥狀(例如脊髓炎)的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)具體方面，本文提供用于緩解對象的NMOSD的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。NMO或NMOSD的癥狀的非限制性實(shí)例包括急性視神經(jīng)炎(例如兩側(cè))、橫貫性脊髓炎(例如縱向延伸性)、單側(cè)或兩側(cè)視敏度喪失、眼痛、重度截癱、不對稱感覺水平、膀胱功能障礙、軀干與四肢發(fā)作性強(qiáng)直性痙攣和Lhermitte現(xiàn)象。在某些方面，頸索病變緣延伸至頸髓連接處可引起例如急性呼吸代償障礙、惡心、頑固性嘔吐和呃逆等癥狀。在某些方面，與NMO有關(guān)的下丘腦-垂體軸功能障礙可表現(xiàn)為嗜睡病、低鈉血癥、低溫、甲狀腺功能減退癥和高催乳素血癥。另外，精神錯(cuò)亂、意識水平突然變化、皮質(zhì)盲和提示腦后部可逆性腦病綜合癥(PRES)的成像結(jié)果也可能與NMO有關(guān)。在特定方面，用于預(yù)防、治療或管理NMO或NMOSD或緩解一個(gè)或多個(gè)NMO或NMOSD的癥狀的本文所述方法可實(shí)現(xiàn)以下的一項(xiàng)或兩項(xiàng)：(i)減輕眼痛；(ii)視力改善；(iii)抑制視力損失或抑制進(jìn)一步的視力損失；(iv)減輕臂或腿的虛弱或麻木；(v)抑制臂或腿的進(jìn)一步虛弱或麻木；(vi)改善膀胱和/或腸控制；(vii)減輕知覺障礙；(viii)減輕癱瘓或抑制癱瘓。在具體的方面，本文提供的方法可降低NMO或NMOSD的癥狀的嚴(yán)重性達(dá)至少約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在某些方面，患有NMO的患者有復(fù)發(fā)性發(fā)作/侵襲，其中NMO的一個(gè)或多個(gè)癥狀顯現(xiàn)一段時(shí)間，然后減弱。在某些方面，患有NMO的患者可能受唯一一次發(fā)作的影響。在某些方面，患有NMO的患者可能受一段時(shí)間(例如至少1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年、25年、30年或更長)內(nèi)一次以上發(fā)作(例如至少2、3、4或5)的影響。在某些情況下，在發(fā)作之后在NMO患者中觀察到走動困難和/或殘留的視覺缺陷。因此，在某些方面，本文提供減少NMO患者中出現(xiàn)的發(fā)作次數(shù)的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，本文提供縮短N(yùn)MO患者中出現(xiàn)的發(fā)作的持續(xù)時(shí)間的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)特定方面，本文提供延長NMO患者的發(fā)作之間的時(shí)間的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在某一方面，按照本文提供的方法，以在診斷為NMO或NMOSD的對象中實(shí)現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的給藥的劑量和頻率，將本文所述抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段或其藥物組合物給予有需要的對象用于治療本文所述NMO或NMOSD：降低嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目和/或活性、降低肥大細(xì)胞增殖、降低肥大細(xì)胞的數(shù)目或量、抑制或降低肥大細(xì)胞活性、減少肥大細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性因子產(chǎn)生、減少炎性因子的產(chǎn)生、恢復(fù)肥大細(xì)胞體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、減少肥大細(xì)胞遷移、降低肥大細(xì)胞粘附、抑制或降低嗜酸性粒細(xì)胞的肥大細(xì)胞募集和抑制或降低抗原介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒。在特定方面，本文所述用于預(yù)防、管理或治療NMO的方法包括給予與NMO的另一種療法組合的與KIT(例如人KIT)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。用于NMO的非限制性療法包括皮質(zhì)甾類(例如甲潑尼龍)、免疫抑制藥物(例如硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺)、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)、靶向補(bǔ)體蛋白C5的抗體(例如依庫珠單抗)和抗代謝物(例如甲氨蝶呤)。描述了NMO的動物模型(參見例如Jones等,MultipleSclerosisandRelatedDisorders,2002,1:174-179)，該模型可用來證實(shí)并表征本文所述抗KIT抗體在治療或管理NMO的方法中的效能。5.1.2神經(jīng)纖維瘤病在特定方面，本文提供預(yù)防、管理或治療對象的NF的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一個(gè)具體方面，本文提供預(yù)防、管理或治療對象的NF1型(NF1)、NF2型(NF2)或神經(jīng)鞘瘤病的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。NF是一種神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳病癥，主要影響神經(jīng)(neural/nerve)組織的發(fā)育和生長，并引起稱為神經(jīng)纖維瘤的腫瘤在體內(nèi)沿神經(jīng)生長。雖然NF一般是遺傳性病癥，但通過基因突變新的病例可自發(fā)地出現(xiàn)。一般在約3-16歲左右，有時(shí)在嬰兒期(有嚴(yán)重病例的兒童中)診斷出NF。NF的非限制病例包括NF1型(NF1)、NF2型(NF2)和神經(jīng)鞘瘤病。NF1亦稱為vonRecklinghausen病。NF1的表型表現(xiàn)包括在出生時(shí)或兒童期存在淺褐色皮膚斑點(diǎn)、神經(jīng)纖維瘤(沿皮膚下的神經(jīng)生長的腫瘤、其亦可稱為真皮神經(jīng)纖維瘤)、叢狀神經(jīng)纖維瘤(涉及多種神經(jīng)的腫瘤)、脊髓和視神經(jīng)腫瘤和學(xué)習(xí)無能。在某些方面，受NF1影響的個(gè)體比普通人群可能具有較大的發(fā)生胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)的可能性。神經(jīng)纖維瘤可視為外神經(jīng)纖維瘤，例如皮膚或真皮神經(jīng)纖維瘤，或可視為內(nèi)神經(jīng)纖維瘤，例如叢狀神經(jīng)纖維瘤。NF2是一種與神經(jīng)、眼科和皮膚異常的常染色體顯性遺傳病癥。NF2癥狀的非限制性實(shí)例包括聽力損失、耳鳴、視覺缺陷、失衡和疼痛性皮膚病變。在某些方面，NF2患者的顱底腫瘤(包括前庭神經(jīng)鞘瘤(VS)和腦膜瘤)，因?yàn)樗鼈兛蓪?dǎo)致下顱神經(jīng)功能障礙和死亡?？赏ㄟ^兩側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(VS)或單側(cè)VS的存在以及NF2相關(guān)腫瘤(例如腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、室管膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)纖維瘤)、后極白內(nèi)障或其它NF2相關(guān)腫瘤家族史的存在，來證實(shí)NF2的診斷。除了與聽覺和前庭缺陷有關(guān)的發(fā)病率以外，患者可經(jīng)歷與VS生長相關(guān)的其它神經(jīng)功能障礙(例如由其它顱神經(jīng)壓迫所致)。神經(jīng)鞘瘤病與更多已知的NF形式共有許多特征。在神經(jīng)鞘瘤病中觀察到多種神經(jīng)鞘瘤或神經(jīng)鞘腫瘤，在NF2中觀察到的特有的前庭(耳神經(jīng))腫瘤中未觀察到。在某些方面，患有神經(jīng)鞘瘤病的患者在其神經(jīng)的鞘或覆蓋物上發(fā)生腫瘤(參見例如MacCollin等，Neurology，2005，64:1838-1845)。本文還提供緩解對象的NF(例如NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在特定方面，本文提供治療診斷為NF(例如NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病)的對象的神經(jīng)纖維瘤的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在具體的方面，本文提供抑制診斷為NF(例如NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病)的對象的神經(jīng)纖維瘤生長的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在具體的方面，本文提供防止診斷為NF(例如NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病)的對象的神經(jīng)纖維瘤的方法，所述方法包括給予有需要的對象與KIT受體(例如人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在具體的方面，本文提供的方法可減輕對象的NF(例如NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的嚴(yán)重程度達(dá)至少約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％。在某些方面，按照本文提供的方法，以實(shí)現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的給藥的劑量和頻率，將本文所述抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段或其藥物組合物給予有需要的對象用于治療本文所述NF(例如NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病)：減輕或改善患有NF的對象的NF和/或與之相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重程度；減少患有NF的對象的與NF有關(guān)的癥狀的癥狀數(shù)和/或持續(xù)時(shí)間；防止患有NF的對象的與NF有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)作、進(jìn)展或復(fù)發(fā)；防止與NF有關(guān)的腫瘤的復(fù)發(fā)；減少患有NF的對象的與NF有關(guān)的聽力損失、耳鳴、視覺缺陷、失衡和/或疼痛性皮膚病變；改善患有NF的對象的聽覺、聽覺功能和/或詞匯識別；提高或改進(jìn)另一種療法在患有NF的對象或動物模型中的治療作用；減緩或抑制與NF有關(guān)的腫瘤或贅生物的生長和/或減小患有NF的對象或動物模型的與NF有關(guān)的腫瘤(例如神經(jīng)纖維瘤、叢狀神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或室管膜瘤)的腫瘤大小(例如體積或直徑)；改善神經(jīng)功能，例如聽覺、平衡、耳鳴或視覺；穩(wěn)定或減輕對象的腫瘤周炎癥或水腫；和/或改善生命質(zhì)量，如按本領(lǐng)域眾所周知的方法評價(jià)，例如問卷。在某一方面，按照本文提供的方法，以實(shí)現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的給藥的劑量和頻率，將本文所述抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段或其藥物組合物給予有需要的對象用于治療診斷為NF的對象的本文所述NF(例如NF1、NF2或神經(jīng)鞘瘤病)：減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目和/或活性、降低肥大細(xì)胞增殖、減少肥大細(xì)胞數(shù)目或量、抑制或降低肥大細(xì)胞活性、減少肥大細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性因子產(chǎn)生、減少炎性因子的產(chǎn)生、恢復(fù)肥大細(xì)胞體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、減少肥大細(xì)胞遷移、減少肥大細(xì)胞粘附、抑制或降低嗜酸性粒細(xì)胞的肥大細(xì)胞募集和抑制或降低抗原介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒。5.2抗體本文提供與KIT受體(例如諸如SEQIDNO:1或圖1所示的人KIT受體的胞外結(jié)構(gòu)域)或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合抗體(例如抗KIT抗體)，用于預(yù)防、治療或管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法。本文所用術(shù)語“抗體”和“免疫球蛋白”和“Ig”是專門術(shù)語，在本文可互換使用，是指具有免疫特異性結(jié)合抗原的抗原結(jié)合部位的分子。抗體包括例如單克隆抗體、重組產(chǎn)生的抗體、單特異性抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、合成抗體、包含2條重鏈和2條輕鏈分子的四聚體抗體、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚體、抗體重鏈二聚體、抗體輕鏈-抗體重鏈對、胞內(nèi)抗體、異型綴合抗體、單一結(jié)構(gòu)域抗體、單價(jià)抗體、單鏈抗體或單鏈Fvs(scFv)、駱駝源化抗體、affybodies、Fab片段、F(ab’)片段、二硫鍵連接的Fvs(sdFv)、抗獨(dú)特型(抗Id)抗體(包括例如抗抗Id抗體)和上述任一種的表位結(jié)合片段。在某些實(shí)施方案中，本文所述抗體是指多克隆抗體群?？贵w可以是免疫球蛋白分子的任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY)、任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2)或任何亞類(例如IgG2a或IgG2b)。在某些實(shí)施方案中，本文所述抗體為IgG抗體或其類別(例如人IgG1或IgG4)或亞類。本文所用“抗原”是含有表位的部分或分子，因此，也被抗體特異性地結(jié)合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文所述抗體與之結(jié)合的抗原是KIT(例如人KIT)或其片段，例如KIT(例如人KIT)的胞外結(jié)構(gòu)域或KIT(例如人KIT)的D4區(qū)。本文所用術(shù)語“抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域”、“抗原結(jié)合區(qū)”、“抗原結(jié)合片段”和類似術(shù)語是指包含抗體分子的一部分，其與抗原相互作用和賦予抗體分子其對抗原的特異性的氨基酸殘基(例如互補(bǔ)決定區(qū)(CDR))?？乖Y(jié)合區(qū)可來源于任何動物物種，例如嚙齒動物(例如小鼠、大鼠或倉鼠)和人?？贵w分子的CDR可通過本領(lǐng)域眾所周知的任何方法確定。具體地說，CDR可按照Kabat編號系統(tǒng)(參見Kabat等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest.(U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,Washington,D.C.)第5版)確定。在某些方面，抗體的CDR可如下確定：(i)Chothia編號方案，這在本文可稱為“ChothiaCDR”(參見例如Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.,196:901-917；Al-Lazikani等,1997,J.Mol.Biol.,273:927-948；和美國專利號7,709,226)；或(ii)IMGT編號系統(tǒng)，例如描述于Lefranc,M.-P.,1999,TheImmunologist,7:132-136和Lefranc,M.-P.等,1999,NucleicAcidsRes.,27:209-212。本文所用術(shù)語“恒定區(qū)”或“恒定結(jié)構(gòu)域”是指抗體部分，例如不直接參與抗體與抗原結(jié)合但顯示或引起不同的效應(yīng)子功能(例如與Fc受體相互作用)的輕鏈和/或重鏈的羧基端部分。該術(shù)語是指具有比免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域通常更保守的氨基酸序列的免疫球蛋白分子的部分。本文所用“表位”是專門術(shù)語，是指抗體可與之特異性結(jié)合的抗原的局部區(qū)域。對表位產(chǎn)生影響的區(qū)域或多肽可以是多肽的連續(xù)氨基酸，或者表位可自多肽的兩個(gè)或更多個(gè)非連續(xù)區(qū)域連在一起。本文所用術(shù)語“重鏈”當(dāng)用來提及抗體時(shí)是指基于恒定結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的任何不同類型，例如alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)，這分別產(chǎn)生抗體的IgA、IgD、IgE、IgG和IgM類別，包括IgG的亞類，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，重鏈?zhǔn)侨酥劓?。本文所用術(shù)語“免疫特異性地結(jié)合”、“免疫特異性地識別”、“特異性地結(jié)合”和“特異性地識別”在抗體的情況下是類似的術(shù)語，是指與抗原(例如表位或免疫復(fù)合物)結(jié)合的分子，因?yàn)檫@類結(jié)合為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。例如，與抗原特異性結(jié)合的分子一般可以較低親和力與其它肽或多肽結(jié)合，親和力按例如免疫測定法BiacoreTM，KinExA3000儀器(SapidyneInstruments，Boise，ID)或本領(lǐng)域已知的其它測定法測定。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，與抗原免疫特異性結(jié)合的分子以當(dāng)該分子與另一抗原結(jié)合時(shí)的Ka的至少2log、2.5log、3log、4log或更大的Ka與抗原結(jié)合。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，與抗原免疫特異性結(jié)合的分子不與其它蛋白質(zhì)交叉反應(yīng)。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，與抗原免疫特異性結(jié)合的分子不與其它非KIT蛋白交叉反應(yīng)。本文所用“分離的”或“純化的”抗體基本不含抗體來源于其中的細(xì)胞或組織來源的細(xì)胞物質(zhì)或其它污染蛋白，或當(dāng)化學(xué)合成時(shí)基本上不含化學(xué)前體或其它化學(xué)試劑。術(shù)語“Kabat編號”等術(shù)語是本領(lǐng)域公認(rèn)的，是指對抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)的氨基酸殘基或其抗原結(jié)合部分進(jìn)行編號的系統(tǒng)(Kabat等(1971)Ann.NYAcad.Sci.190:382-391和Kabat等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242)。利用Kabat編號系統(tǒng)，抗體重鏈分子內(nèi)的CDR通常存在于氨基酸位置31-35(“CDR1”)、氨基酸位置50-65(“CDR2”)和氨基酸位置95-102(“CDR3”)。利用Kabat編號系統(tǒng)，抗體輕鏈分子的CDR通常存在于氨基酸位置24-34(CDR1)、氨基酸位置50-56(CDR2)和氨基酸位置89-97(CDR3)。本文所用術(shù)語“輕鏈”當(dāng)提及抗體使用時(shí)是指基于恒定結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的任何不同類型，例如kappa(κ)或lambda(λ)。輕鏈氨基酸序列是本領(lǐng)域眾所周知的。在具體的實(shí)施方案中，輕鏈?zhǔn)侨溯p鏈。本文所用術(shù)語“單克隆抗體”是指獲自一群均質(zhì)或基本均質(zhì)的抗體的抗體，且各單克隆抗體通?？勺R別抗原上的單一表位。術(shù)語“單克隆”不限于用于制備抗體的任何具體方法。一般而言，單克隆抗體群可通過細(xì)胞、細(xì)胞群或細(xì)胞系產(chǎn)生。在具體的實(shí)施方案中，本文所用“單克隆抗體”是由單個(gè)雜交瘤或其它細(xì)胞(例如產(chǎn)生重組抗體的宿主細(xì)胞)產(chǎn)生的抗體，其中所述抗體與KIT表位(例如人KIT的D4的表位)免疫特異性地結(jié)合，按例如通過本領(lǐng)域已知或本文提供的實(shí)施例的ELISA或其它抗原結(jié)合或競爭結(jié)合測定法測定。本文所述單克隆抗體可通過例如Kohler等；Nature，256:495(1975)中描述的雜交瘤方法制備，或可采用例如本文所述技術(shù)，從噬菌體文庫中分離。用于制備克隆細(xì)胞系和由此表達(dá)的單克隆抗體的其它方法是本領(lǐng)域眾所周知的(參見例如第11章，載于:ShortProtocolsinMolecularBiology,(2002)第5版,Ausubel等編輯,JohnWileyandSons,NewYork)。在具體的實(shí)施方案中，單克隆抗體是單特異性抗體，因?yàn)槠淇乖Y(jié)合區(qū)對同一表位有特異性。在又一個(gè)具體的實(shí)施方案中，單克隆單特異性抗體可以是單價(jià)(具有一個(gè)抗原結(jié)合區(qū))或多價(jià)的(具有一個(gè)以上抗原結(jié)合區(qū))，例如二價(jià)(具有2個(gè)抗原結(jié)合區(qū))。本文所用術(shù)語“裸抗體”是指不與另一種作用劑或分子(例如標(biāo)記或藥物)、肽或多肽連接、融合或綴合的抗體。在具體的實(shí)施方案中，由哺乳動物宿主細(xì)胞表達(dá)的裸抗體可被宿主細(xì)胞的糖基化機(jī)器(例如糖基化酶)糖基化。在某些實(shí)施方案，當(dāng)通過不具有其自身糖基化機(jī)器(例如糖基化酶)的宿主細(xì)胞表達(dá)時(shí)，裸抗體不被糖基化。在某些實(shí)施方案中，裸抗體是完整抗體，而在其它實(shí)施方案中，裸抗體是完整抗體的抗原結(jié)合片段，例如Fab抗體。本文所用術(shù)語“多克隆抗體”是指包括針對一種或多種抗原內(nèi)的相同或不同表位的各種不同抗體的抗體群。用于產(chǎn)生多克隆抗體的方法是本領(lǐng)域已知的(參見例如第11章，載于:ShortProtocolsinMolecularBiology,(2002)第5版,Ausubel等編輯,JohnWileyandSons,NewYork)。本文所用術(shù)語“重組人抗體”包括通過重組方法分離、制備、表達(dá)或產(chǎn)生的人抗體，例如使用轉(zhuǎn)染至宿主細(xì)胞的重組表達(dá)載體表達(dá)的抗體、從重組的組合人抗體文庫分離的抗體、從對人免疫球蛋白基因是轉(zhuǎn)基因和/或轉(zhuǎn)染色體的動物(例如小鼠、兔、山羊或牛)中分離的抗體(參見例如Taylor,L.D.等(1992)Nucl.AcidsRes.20:6287-6295)或通過包括生產(chǎn)(例如通過編碼人免疫球蛋白序列的DNA序列的合成、遺傳工程改造，或?qū)⒕幋a人免疫球蛋白的序列(例如人免疫球蛋白基因序列)剪接成其它這類序列)的任何其它方法制備、表達(dá)、生產(chǎn)或分離的抗體。這類重組人抗體可具有來源于人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)。在某些實(shí)施方案中，這類重組人抗體的氨基酸序列經(jīng)修飾，使得重組抗體VH和/或VL區(qū)的氨基酸序列是雖然來源于人種系VH和VL序列和與之相關(guān)，但非天然存在于體內(nèi)人抗體種系庫的序列。作為非限制性實(shí)例，可通過將人序列片段裝配成重組人抗體的復(fù)合人序列，獲得重組人抗體。本文所用術(shù)語“可變區(qū)”或“可變結(jié)構(gòu)域”是指抗體的一部分，一般是輕鏈或重鏈的一部分，通常在成熟的重鏈中約氨基端110-120個(gè)氨基酸，在成熟的輕鏈中約90-100個(gè)氨基酸，這在抗體之間的序列中大大不同，并且用于具體抗體對其具體抗原的結(jié)合和特異性中。序列中的變化性集中在稱為互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的那些區(qū)域中，而可變結(jié)構(gòu)域中更高度保守的區(qū)域稱為構(gòu)架區(qū)(FR)。雖不希望受任何特定機(jī)制或理論的束縛，但是認(rèn)為輕鏈和重鏈的CDR主要負(fù)責(zé)抗體與抗原的相互作用。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文所述抗體的氨基酸位置的編號按照EU索引，如Kabat等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242(“Kabat等”)。在某些方面，抗體的CDR可如下確定：(i)Chothia編號方案，其在本文可稱為“ChothiaCDR”(參見例如Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.,196:901-917；Al-Lazikani等,1997,J.Mol.Biol.,273:927-948；和美國專利號7,709,226)；或(ii)IMGT編號系統(tǒng)，例如描述于Lefranc,M.-P.,1999,TheImmunologist,7:132-136和Lefranc,M.-P.等,1999,NucleicAcidsRes.,27:209-212中。在某些實(shí)施方案中，可變區(qū)是人可變區(qū)。在某些實(shí)施方案中，可變區(qū)包含嚙齒動物或鼠CDR和人構(gòu)架區(qū)(FR)。在具體的實(shí)施方案中，可變區(qū)是靈長類動物(例如非人靈長類動物)可變區(qū)。在某些實(shí)施方案中，可變區(qū)包含嚙齒動物或鼠CDR和靈長類動物(例如非人靈長類動物)構(gòu)架區(qū)(FR)。作為非限制性實(shí)例，通過將人序列的兩個(gè)或更多個(gè)片段裝配成復(fù)合人序列，來獲得本文所述可變區(qū)。描述了與KIT受體(例如諸如SEQIDNO:1或圖1所示人KIT受體)特異性結(jié)合的抗體(例如抗KIT抗體)或其抗原結(jié)合片段?？砂幢疚乃鲞x擇用于本文提供的方法的合適的抗KIT抗體。在一個(gè)具體方面，用于預(yù)防、治療或管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法的抗KIT抗體(例如人源化抗體)或其抗原結(jié)合片段含有包含表1所示VLCDR1-3(SEQIDNO:2-4)的輕鏈可變區(qū)(“VL”)和包含表1所示VHCDR1-3(SEQIDNO:5-7)的重鏈可變區(qū)(“VH”)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，這類抗KIT抗體是裸抗體。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，這類抗KIT抗體是二價(jià)單特異性抗體。在某一實(shí)施方案中，這類抗KIT抗體不是雙特異性抗體。表1：CDR氨基酸序列氨基酸序列SEQIDNO:VLCDR1KASQNVRTNVA2VLCDR2SASYRYS3VLCDR3QQYNSYPRT4VHCDR1DYYIN5VHCDR2RIYPGSGNTYYNEKFKG6VHCDR3GVYYFDY7在一個(gè)特定方面，用于預(yù)防、治療或管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法的抗KIT抗體(例如人源化抗體)或其抗原結(jié)合片段，包含：(i)輕鏈可變區(qū)(“VL”)，其包含氨基酸序列：DIVMTQSPSXK1LSASVGDRVTITCKASQNVRTNVAWYQQKPGKAPKXK2LIYSASYRYSGVPDRFXK3GSGSGTDFTLTISSLQXK4EDFAXK5YXK6CQQYNSYPRTFGGGTKVEIK(SEQIDNO:17)，其中XK1-XK6是任何氨基酸；和(ii)VH，其包含氨基酸序列：QVQLVQSGAEXH1KKPGASVKXH2SCKASGYTFTDYYINWVXH3QAPGKGLEWIARIYPGSGNTYYNEKFKGRXH4TXH5TAXH6KSTSTAYMXH7LSSLRSEDXH8AVYFCARGVYYFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:18)，其中XH1-XH8是任何氨基酸。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，XK1為具有芳族或脂族羥基側(cè)鏈的氨基酸，XK2為具有芳族或脂族羥基側(cè)鏈的氨基酸，XK3為具有脂族羥基側(cè)鏈的氨基酸，XK4為具有脂族羥基側(cè)鏈的氨基酸或?yàn)镻，XK5為具有帶電荷的或酸性側(cè)鏈的氨基酸，XK6為具有芳族側(cè)鏈的氨基酸，XH1為具有脂族側(cè)鏈的氨基酸，XH2為具有脂族側(cè)鏈的氨基酸，XH3為具有極性或堿性側(cè)鏈的氨基酸，XH4為具有脂族側(cè)鏈的氨基酸，XH5為具有脂族側(cè)鏈的氨基酸，XH6為具有酸性側(cè)鏈的氨基酸，XH7為具有酸性或酰胺衍生物側(cè)鏈的氨基酸，而XH8是具有脂族羥基側(cè)鏈的氨基酸。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，XK1為氨基酸F或S，XK2為氨基酸A或S，XK3為氨基酸T或S，XK4為氨基酸S或P，XK5為氨基酸D或T，XK6為氨基酸F或Y，XH1為氨基酸L或V，XH2為氨基酸L或V，XH3為氨基酸K或R，XH4為氨基酸V或A，XH5為氨基酸L或I，XH6為氨基酸E或D，XH7為氨基酸Q或E，而XH8為氨基酸S或T。在一個(gè)具體方面，用于預(yù)防、治療或管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法的抗KIT抗體(例如人源化抗體)或其抗原結(jié)合片段，含有包含選自表2的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(“VH”)(SEQIDNO:8-12)和/或包含選自表3的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(“VL”)(SEQIDNO:13-16)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，這類抗KIT抗體是裸抗體。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，這類抗KIT抗體是二價(jià)單特異性抗體。在某一實(shí)施方案中，這類抗KIT抗體不是雙特異性抗體。表2：VH氨基酸序列表3：VL氨基酸序列在一個(gè)具體方面，用于預(yù)防、治療或管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法的抗KIT抗體(例如人源化抗體)或其抗原結(jié)合片段，含有包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的VL。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段含有包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的VL。在某些方面，描述了用于預(yù)防、治療或管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段，或其可采用本領(lǐng)域已知方法容易地獲得，例如參見下節(jié)5.2.1。在一個(gè)特定方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT的D4結(jié)構(gòu)域和KIT(例如人KIT)的D4/D5區(qū)特異性結(jié)合。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段以比KIT(例如人KIT)的D4結(jié)構(gòu)域低的親和力與KIT(例如人KIT)的D5結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段以比KIT(例如人KIT)的D5結(jié)構(gòu)域高的親和力與KIT(例如人KIT)的D4結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合；例如，較高的親和力為至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍或1000倍，按本領(lǐng)域已知方法例如ELISA或Biacore測定法測定。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與KIT(例如人KIT)的D4或D4/D5區(qū)特異性結(jié)合，且對基本由僅D4結(jié)構(gòu)域組成的KIT抗原的親和力是與基本由僅D5結(jié)構(gòu)域組成的KIT抗原相比的至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段以約50nM、10nM、500pM、300pM、200pM、100pM或50pM或更小的EC50(半最大有效濃度)值與KIT多肽(例如人KIT的D4區(qū))特異性結(jié)合，按本領(lǐng)域所述測定法(例如ELISA)測定。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段以約200pM或150pM或更小的EC50值與KIT多肽(例如人KIT的D4區(qū))特異性結(jié)合，按本領(lǐng)域所述測定法(例如ELISA)或用CHO-WT-KIT細(xì)胞(經(jīng)工程改造以重組表達(dá)野生型人KIT的CHO細(xì)胞)的FAC測定。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段以約600pM或更小的IC50(50％抑制濃度)值與KIT多肽(例如人KIT的D4區(qū))特異性結(jié)合，能夠阻斷KIT磷酸化。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段不結(jié)合KIT的胞外配體結(jié)合部位(例如KIT的SCF結(jié)合部位)。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段不抑制配體與KIT結(jié)合，例如，不抑制KIT配體(例如SCF)與KIT結(jié)合，按本領(lǐng)域所述方法(例如ELISA)測定。在某些實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段不完全抑制或部分抑制配體與KIT結(jié)合，例如不完全抑制或部分抑制KIT配體(例如SCF)與KIT結(jié)合，按本領(lǐng)域所述方法(例如ELISA)或FACS(熒光激活細(xì)胞分選)測定。在具體的方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體(例如人或人源化抗體)是抑制性抗體，即抑制(例如部分抑制)KIT活性，即一種或多種KIT活性的抗體。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，KIT活性的部分抑制導(dǎo)致例如約25％-約65％或75％抑制。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，KIT活性的部分抑制導(dǎo)致例如約35％-約85％或95％抑制。KIT活性的非限制性實(shí)例包括KIT二聚化、KIT磷酸化(例如酪氨酸磷酸化)、KIT下游的信號傳導(dǎo)(例如Stat、AKT、MAPK或Ras信號傳導(dǎo))、基因轉(zhuǎn)錄(例如c-Myc)的誘導(dǎo)或提高、細(xì)胞增殖或細(xì)胞存活率的誘導(dǎo)或提高。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本文所述抗體抑制KIT磷酸化(例如配體誘導(dǎo)的磷酸化)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制KIT胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的KIT酪氨酸磷酸化。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制細(xì)胞增殖，例如肥大細(xì)胞增殖或嗜酸性粒細(xì)胞增殖。在又一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制細(xì)胞存活，例如肥大細(xì)胞存活或嗜酸性粒細(xì)胞存活。在某些方面，細(xì)胞增殖，例如肥大細(xì)胞增殖或嗜酸性粒細(xì)胞增殖的抑制為至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制肥大細(xì)胞活化或嗜酸性粒細(xì)胞活化。在某些方面，肥大細(xì)胞的活化或活性或嗜酸性粒細(xì)胞活化或活性的抑制為至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞脫粒(參見例如Staats等,2012,Med.Chem.Commun.,2013,4:88-94；以及Ochkur等,2012,J.Immunol.Methods,384:10-20)。在某些方面，嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞脫粒的抑制為至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放。在某些方面，肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放為至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。已描述了測定肥大細(xì)胞活性的測定法，所述活性例如介質(zhì)從肥大細(xì)胞培養(yǎng)物(例如嚙齒動物和人肥大細(xì)胞培養(yǎng)物)中釋放(參見例如Kuehn等,“MeasuringMastCellMediatorRelease(測量肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放),”載于CurrentProtocolsinImmunology,Unite7.38.1-7.38.9,2010年9月(JohnWiley&Sons,Inc.)。在某些方面，CD34+外周血祖細(xì)胞或肥大細(xì)胞系，例如HMC-1或人LAD2肥大細(xì)胞系可用于這些測定法以查明抗KIT抗體對肥大細(xì)胞的作用。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，例如肥大細(xì)胞凋亡或嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段誘導(dǎo)細(xì)胞分化，例如肥大細(xì)胞分化。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段可實(shí)現(xiàn)以下的任一項(xiàng)：減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目和/或活性，降低肥大細(xì)胞增殖，減少肥大細(xì)胞數(shù)目或量，抑制或降低肥大細(xì)胞活性，減少肥大細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性因子的產(chǎn)生或釋放，減少炎性因子的釋放，恢復(fù)肥大細(xì)胞體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少肥大細(xì)胞遷移，降低肥大細(xì)胞粘附，抑制或降低嗜酸性粒細(xì)胞的肥大細(xì)胞募集和抑制或降低抗原介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制KIT活性但不抑制KIT二聚化。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制KIT活性且不抑制配體與KIT結(jié)合，例如不抑制KIT配體(例如SCF)與KIT結(jié)合，但的確抑制KIT二聚化。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制KIT活性例如KIT胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的配體誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化達(dá)約25％-約65％或75％，如通過本領(lǐng)域眾所周知的基于細(xì)胞的磷酸化測定法，例如本文所述的基于細(xì)胞的磷酸化測定法測定。在某一實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段抑制KIT活性，例如KIT胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的配體誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化達(dá)約35％-約85％或95％，如通過本領(lǐng)域眾所周知的基于細(xì)胞的磷酸化測定法，例如本文所述的基于細(xì)胞的磷酸化測定法測定。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段以小于約600pM，或小于約500pM，或小于約250pM的50％抑制濃度(IC50)，抑制KIT活性，例如KIT胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的配體誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化，如通過本領(lǐng)域眾所周知的基于細(xì)胞的磷酸化測定法，例如本文所述的基于細(xì)胞的磷酸化測定法測定。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，IC50小于約550pM或200pM。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，IC50在約50pM-約225pM的范圍，或在100pM-約600pM的范圍。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，IC50在約50pM-約550pM，或約50pM-約600pM，或約150pM-約550pM的范圍。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段，(i)與包含人KIT的D4區(qū)的KIT多肽免疫特異性結(jié)合，(ii)抑制KIT磷酸化(例如酪氨酸磷酸化)，和(iii)不完全抑制或部分抑制KIT配體(例如SCF)與KIT結(jié)合。在又一個(gè)具體的實(shí)施方案中，這類抗體不抑制KIT二聚化。在又一個(gè)具體的實(shí)施方案中，這類抗體可通過CHO細(xì)胞以至少0.5μg/mL，例如至少1.0μg/mL的平均效價(jià)重組表達(dá)。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，這類抗體包含為非免疫原性的VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域，例如VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域不含T細(xì)胞表位。在其它具體實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與KIT(例如人KIT)的單體形式免疫特異性結(jié)合。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與KIT(例如人KIT)的單體形式特異性結(jié)合。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與KIT(例如人KIT)的二聚體形式特異性結(jié)合。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段不與KIT的單體形式結(jié)合，而與KIT的二聚體形式或KIT的多聚體形式特異性結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，抗體對KIT單體具有比KIT二聚體高的親和力。在某些實(shí)施方案中，抗體對KIT單體具有比KIT多聚體高的親和力。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與KIT的天然同種型或天然變體(即可從動物(例如猴、小鼠、山羊、驢、狗、貓、兔、豬、大鼠、人、蛙或鳥)優(yōu)選人中分離的動物KIT的天然存在的同種型或變體)特異性結(jié)合。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT或其片段特異性結(jié)合。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT或其片段特異性結(jié)合，且不與非人KIT(例如猴、小鼠、山羊、驢、狗、貓、兔、豬、大鼠或鳥)或其片段特異性結(jié)合。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT或其片段特異性結(jié)合且不與鼠KIT特異性結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT或其片段(例如人KIT的D4區(qū))和犬科動物(狗)和非人靈長類動物(例如猴)KIT特異性結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT或其片段(例如人KIT的D4區(qū))和犬科動物科動物(狗)和非人靈長類動物(例如猴)KIT特異性結(jié)合，但不與鼠科動物或大鼠KIT或其片段(例如鼠KIT的D4區(qū))特異性結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT或其片段(例如人KIT的D4區(qū))和犬科動物(狗)、貓科動物(貓)和食蟹猴(cynomologous)KIT特異性結(jié)合，但不與鼠科動物或大鼠KIT或其片段(例如鼠科動物KIT的D4區(qū))特異性結(jié)合。在具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段以比鼠科動物或大鼠KIT或其片段(例如鼠科動物KIT的D4區(qū))高的親和力(例如至少0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍)，與人KIT或其片段(例如人KIT的D4區(qū))和犬科動物(狗)、貓科動物(貓)和食蟹猴KIT特異性結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與包含突變(例如體細(xì)胞突變例如其中502和503位的Ala和Tyr殘基加倍的人KIT外顯子9的突變)的人KIT的胞外結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合(參見例如Marcia等(2000)Am.J.Pathol.156(3):791-795；以及Debiec-Rychter等(2004)EuropeanJournalofCancer.40:689-695，所述兩份文獻(xiàn)描述了KIT突變，通過引用以其整體結(jié)合到本文中)。在某些實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段與被糖基化的人KIT的胞外結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，本文所述抗體或其抗原結(jié)合片段與人KIT的胞外結(jié)構(gòu)域的兩種不同的糖基化形式結(jié)合。例如，通過免疫印跡法觀察到具有兩種不同分子量的人KIT的2種形式，表明了不同的糖基化形式。在某些實(shí)施方案中，本文所述抗體可與具有不同糖基化形式的人KIT的這2種形式特異性結(jié)合(例如一種形式比另一種形式被更多地糖基化)。在某些實(shí)施方案中，本文所述抗體或其抗原結(jié)合片段與未被糖基化的人KIT的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段是二價(jià)單特異性抗體，因?yàn)樗哂?個(gè)抗原結(jié)合區(qū)(例如2個(gè)相同的抗原結(jié)合區(qū))，且2個(gè)抗原結(jié)合區(qū)特異性地結(jié)合抗原KIT(例如人KIT)。在某些實(shí)施方案中，抗原結(jié)合區(qū)包含表1所列的VH和VLCDR。在具體的實(shí)施方案中，抗原結(jié)合區(qū)含有包含SEQIDNO:8-12的任一個(gè)的氨基酸序列的VH和/或包含SEQIDNO:13-16的任一個(gè)的氨基酸序列的VL。在某些方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段不是雙特異性抗體。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體是與KIT多肽(例如KIT的D4區(qū))免疫特異性結(jié)合的Fab片段。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗體是單克隆抗體或分離的單克隆抗體。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗體是人源化單克隆抗體。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗體是重組抗體，例如重組人抗體、重組人源化抗體或重組單克隆抗體。在某些實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗體含有非人氨基酸序列，例如非人CDR或非人(例如非人靈長類動物)構(gòu)架殘基。在本文提供的具體實(shí)施方案中，重組抗體可通過重組方法分離、制備、表達(dá)或產(chǎn)生，例如使用轉(zhuǎn)染至宿主細(xì)胞的重組表達(dá)載體表達(dá)的抗體；自重組的組合抗體文庫分離的抗體；或通過任何其它方法制備、表達(dá)、產(chǎn)生或分離的抗體，所述其它方法例如通過合成、遺傳工程改造編碼人免疫球蛋白序列的DNA序列或?qū)⒕幋a人免疫球蛋白的序列(例如人免疫球蛋白基因序列)剪接至其它這類序列。在某些實(shí)施方案中，這類重組抗體的氨基酸序列經(jīng)修飾使得所述抗體(例如VH區(qū)和/或VL區(qū))的氨基酸序列是非天然存在于體內(nèi)生物的抗體種系庫(例如鼠或人種系庫)的序列。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，重組抗體可通過將天然存在于生物(例如靈長類動物，例如人)中的幾個(gè)序列片段裝配至重組抗體的復(fù)合序列獲得，其中復(fù)合序列非天然存在于生物(例如靈長類動物例如人)中。用于本文提供的方法的抗體包括免疫球蛋白分子的任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或免疫球蛋白分子的亞類。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗體是IgG抗體(例如人IgG抗體)或其類別(例如人IgG1或IgG4)或亞類。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗體是IgG1(例如人IgG1(同種型a、z或f))或IgG4抗體。在某些實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗體是整個(gè)或完整的抗體，例如整個(gè)或完整的人源化、人或復(fù)合人抗體。本文提供的抗體可包括保留與抗原例如KIT表位(例如含有人KIT的D4區(qū)內(nèi)的KIT表位)特異性結(jié)合的能力的抗體片段。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，片段包括Fab片段(含有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域并包含通過二硫鍵橋接的輕鏈和重鏈的一部分(即重鏈的VH和CH1結(jié)構(gòu)域)的抗體片段)；Fab'(含有包含F(xiàn)ab和通過鉸鏈區(qū)的重鏈的其它部分的單一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的抗體片段)；F(ab′)2(通過重鏈鉸鏈區(qū)的鏈間二硫鍵連接的2個(gè)Fab′分子；Fab'分子可針對相同或不同的表位)；雙特異性Fab(具有2個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的Fab分子，其每一個(gè)針對不同的表位)；包含可變區(qū)的單鏈Fab鏈，亦稱為sFv(通過10-25個(gè)氨基酸的鏈連接在一起的抗體的單一輕鏈和重鏈可的抗原結(jié)合決定區(qū)(bindingdeterminativeregion))；二硫鍵連接的Fv或dsFv(通過二硫鍵連接在一起的抗體的單一輕鏈和重鏈的可變抗原結(jié)合決定區(qū))；駱駝源化VH(抗體單一重鏈的可變抗原結(jié)合決定區(qū)，其中VH界面處的一些氨基酸是存在于天然存在的駱駝抗體重鏈的氨基酸)；雙特異性sFv(具有2個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的sFv或dsFv分子，其每一個(gè)可針對不同的表位)；雙抗體(diabody)(當(dāng)?shù)谝籹Fv的VH結(jié)構(gòu)域與第二sFv的VL結(jié)構(gòu)域一起裝配且第一sFv的VL結(jié)構(gòu)域與第二sFv的VH結(jié)構(gòu)域一起裝配時(shí)形成的二聚化sFv；雙抗體的2個(gè)抗原結(jié)合區(qū)可針對相同或不同的表位)；和三抗體(以類似于二抗體的方式形成，但其中3個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域在單一復(fù)合物中產(chǎn)生的三聚化sFv；3個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域可針對相同或不同的表位)。本文提供的抗體還可包括抗體的一個(gè)或多個(gè)CDR序列。當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)CDR序列時(shí)，CDR序列在支架上連接在一起。在某些實(shí)施方案中，抗體包含單鏈Fv(“scFv”)。scFv是包含抗體的VH和VL結(jié)構(gòu)域的抗體片段，其中這些結(jié)構(gòu)域存在于單個(gè)多肽鏈中。一般而言，scFv多肽另包含VH和VL結(jié)構(gòu)域間的多肽接頭，其使得scFv能夠形成用于抗原結(jié)合的所需結(jié)構(gòu)。有關(guān)scFv的綜述，參見Pluckthun載于ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,第113卷,Rosenburg和Moore編輯,Springer-Verlag,NewYork,第269-315頁(1994)。雖不受任何具體理論的束縛，但Fv分子由于其小的尺寸而能夠滲入組織。完整抗體可被胃蛋白酶酶促切割以產(chǎn)生F(ab′)2片段，或可被木瓜蛋白酶酶促切割以產(chǎn)生2個(gè)Fab片段。在某些實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗KIT抗體是人抗體、復(fù)合人抗體或人源化單克隆抗體。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文所述方法的抗體是工程改造抗體，例如通過重組方法產(chǎn)生的抗體。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文所述抗體是包含一個(gè)或多個(gè)非人(例如嚙齒動物或鼠)CDR和一個(gè)或多個(gè)人構(gòu)架區(qū)(FR)和任選人重鏈恒定區(qū)和/或輕鏈恒定區(qū)的人源化抗體。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文所述抗體包含一個(gè)或多個(gè)靈長類動物(或非人靈長類動物)構(gòu)架區(qū)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文所述抗體不含非人靈長類動物構(gòu)架區(qū)。用于本文提供的方法的抗體可包括包含化學(xué)修飾的抗體，例如被化學(xué)修飾的抗體，例如通過任何類型的分子與抗體共價(jià)連接。例如但不作為限制，抗KIT抗體可被糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化或酰胺化，可通過保護(hù)基團(tuán)/封端基團(tuán)衍生化，或可進(jìn)一步包含細(xì)胞配體和/或其它蛋白質(zhì)或肽等。例如，本文提供的抗體可通過例如糖基化、乙?；?、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化進(jìn)行化學(xué)修飾，通過已知保護(hù)基團(tuán)/封端基團(tuán)衍生化、蛋白水解性切割、與細(xì)胞配體或其它蛋白質(zhì)連接等。此外，本文所述抗KIT抗體可含有一個(gè)或多個(gè)非典型氨基酸。在具體的方面，用于本文提供的方法的抗KIT抗體是裸抗體，其不與另一分子、肽或多肽(例如異源多肽)連接、融合或綴合(例如人工連接、融合或綴合)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體不是抗體-藥物綴合物。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用于本文提供的方法的抗KIT抗體不是融合蛋白。在具體的實(shí)施方案中，本文所述抗KIT抗體不含任何非典型氨基酸。5.2.1抗體產(chǎn)生與KIT抗原免疫特異性結(jié)合的本文所述抗體(例如人抗體或人源化抗體)(或其抗原結(jié)合片段)可通過本領(lǐng)域已知的用于合成抗體的任何方法產(chǎn)生，例如通過化學(xué)合成或通過重組表達(dá)技術(shù)。除非另有說明，否則本文所述方法應(yīng)用分子生物學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)分析、重組DNA、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、PCR、寡核苷酸合成和修飾、核酸雜交和技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)。這些技術(shù)描述于本文引用的參考文獻(xiàn)且在文獻(xiàn)中充分闡釋。參見例如Maniatis等(1982)MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress；Sambrook等(1989),MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2版,ColdSpringHarborLaboratoryPress；Sambrook等(2001)MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Ausubel等,CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&Sons(1987和年鑒補(bǔ)充資料)；CurrentProtocolsinImmunology,JohnWiley&Sons(1987和年鑒補(bǔ)充資料)Gait(編輯)(1984)OligonucleotideSynthesis:APracticalApproach,IRLPress；Eckstein(編輯)(1991)OligonucleotidesandAnalogues:APracticalApproach,IRLPress；Birren等((編輯))(1999)GenomeAnalysis:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress。例如，可采用本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)，包括但不限于CDR移植(歐洲專利EP239,400；國際申請?zhí)朩O91/09967和美國專利號5,225,539、5,530,101和5,585,089)；鑲面(veneering)或表面重建(resurfacing)(歐洲專利號EP592,106和EP519,596；Padlan,1991,MolecularImmunology28(4/5):489-498；Studnicka等,1994,ProteinEngineering7(6):805-814；和Roguska等,1994,PNAS91:969-973)；鏈改組(美國專利號5,565,332)；以及公開于例如美國專利號6,407,213、美國專利號5,766,886；WO9317105；Tan等,J.Immunol.169:111925(2002)；Caldas等,ProteinEng.13(5):353-60(2000)；Morea等,Methods20(3):26779(2000)；Baca等,J.Biol.Chem.272(16):10678-84(1997)；Roguska等,ProteinEng.9(10):895904(1996)；Couto等,CancerRes.55(23Supp):5973s-5977s(1995)；Couto等,CancerRes.55(8):1717-22(1995)；SandhuJS,Gene150(2):409-10(1994)以及Pedersen等,J.Mol.Biol.235(3):959-73(1994)的技術(shù)，產(chǎn)生人源化抗體。另參見美國專利公布號US2005/0042664A1(2005年2月24日)，其通過引用結(jié)合到本文中?？刹捎帽绢I(lǐng)域已知的各種技術(shù)，包括采用雜交瘤、重組和噬菌體展示技術(shù)或其組合，制備單克隆抗體。例如，可采用雜交瘤技術(shù)，包括本領(lǐng)域已知和例如Harlow等,Antibodies:ALaboratoryManual,(ColdSpringHarborLaboratoryPress,第2版,1988)；Hammerling等載于:MonoclonalAntibodiesandT-CellHybridomas563681(Elsevier,N.Y.,1981)教導(dǎo)的那些，產(chǎn)生單克隆抗體。本文所用術(shù)語“單克隆抗體”不限于通過雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生的抗體。例如，單克隆抗體可通過重組技術(shù)產(chǎn)生，例如由宿主細(xì)胞例如哺乳動物宿主細(xì)胞表達(dá)的重組單克隆抗體。利用雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生和篩選具體抗體的方法是本領(lǐng)域日常的的和眾所周知的。例如，在雜交瘤方法中，使小鼠或其它合適的宿主動物(例如綿羊、山羊、兔、大鼠、倉鼠或獼猴)免疫以誘導(dǎo)產(chǎn)生或能夠產(chǎn)生可與蛋白質(zhì)(例如人KIT的胞外結(jié)構(gòu)域)特異性結(jié)合用于免疫的抗體的淋巴細(xì)胞。或者，淋巴細(xì)胞可體外免疫。然后使用合適的融合劑(例如聚乙二醇)使淋巴細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合以形成雜交瘤細(xì)胞(Goding,MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice,第59-103頁(AcademicPress,1986))?；蛘?，可采用RIMMS(多位點(diǎn)重復(fù)免疫(repetitiveimmunizationmultiplesites))技術(shù)使用動物免疫(Kilptrack等,1997Hybridoma16:381-9，其通過引用結(jié)合到本文中)。骨髓瘤細(xì)胞系的非限制性實(shí)例包括鼠骨髓瘤系，例如來源于可獲自SalkInstituteCellDistributionCenter，SanDiego，CA，USA的MOPC-21和MPC-11小鼠腫瘤的鼠骨髓瘤系及可獲自AmericanTypeCultureCollection，Rockville，MD，USA的SP-2或X63-Ag8.653細(xì)胞。還描述了用于產(chǎn)生人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細(xì)胞系(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,第51-63頁(MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987))。本文所述抗體包括識別特異性KIT抗原的抗體片段，并且可本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何技術(shù)產(chǎn)生。例如，可使用酶例如木瓜蛋白酶(產(chǎn)生Fab片段)或胃蛋白酶(產(chǎn)生F(ab’)2片段)，通過蛋白水解性切割免疫球蛋白分子產(chǎn)生本文所述的Fab和F(ab’)2片段。Fab片段相當(dāng)于抗體分子的2個(gè)相同的臂之一，并含有與重鏈VH和CH1結(jié)構(gòu)域配對的完整輕鏈。F(ab’)2片段含有通過鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接的抗體分子的2個(gè)抗原結(jié)合臂。一方面，為了產(chǎn)生完整抗體，可使用包括VH或VL核苷酸序列、限制位點(diǎn)和保護(hù)限制位點(diǎn)的側(cè)翼序列的PCR引物以從模板擴(kuò)增VH或VL序列，例如scFv克隆?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的克隆技術(shù)，將PCR擴(kuò)增的VH結(jié)構(gòu)域克隆至表達(dá)VH恒定區(qū)的載體中，并將PCR擴(kuò)增的VL結(jié)構(gòu)域克隆至表達(dá)VL恒定區(qū)的載體中，例如人κ或λ恒定區(qū)。還可將VH和VL結(jié)構(gòu)域克隆至表達(dá)必需恒定區(qū)的載體中。然后采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知技術(shù)，將重鏈轉(zhuǎn)化載體和輕鏈轉(zhuǎn)化載體共轉(zhuǎn)染至細(xì)胞系中以產(chǎn)生表達(dá)全長抗體(例如IgG)的穩(wěn)定或瞬時(shí)細(xì)胞系。單一結(jié)構(gòu)域抗體，例如缺乏輕鏈的抗體，可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法產(chǎn)生。參見Riechmann等,1999,J.Immunol.231:25-38；Nuttall等,2000,Curr.Pharm.Biotechnol.1(3):253-263；Muylderman,2001,J.Biotechnol.74(4):277302；美國專利號6,005,079；以及國際公開號WO94/04678、WO94/25591和WO01/44301。5.3組合物本文提供包含用于本文所述方法的一種或多種抗KIT抗體(例如人源化抗體)或其抗原結(jié)合片段的組合物，例如藥物組合物。在特定方面，本文所述組合物可用于體外、體內(nèi)或離體應(yīng)用。在具體的實(shí)施方案中，本文提供包含用于本文所述方法的抗KIT抗體(例如人源化抗體)(或其抗原結(jié)合片段)和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指經(jīng)過聯(lián)邦或州政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，或列于美國藥典、歐洲藥典或其它普遍公認(rèn)的藥典用于動物，更具體地講用于人。可通過將具有所需純度的抗體與任選的生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑或穩(wěn)定劑(Remington’sPharmaceuticalSciences(1990)MackPublishingCo.,Easton,PA；Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版(2006)LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD)混合呈凍干制劑或水性溶液劑的形式，來制備含有本文提供的一種或多種抗體(例如人源化抗體)的治療制劑以保存?？山邮艿妮d體、賦形劑或穩(wěn)定劑在所用劑量和濃度下對接受者無毒，并包括緩沖劑例如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機(jī)酸；和/或非離子型表面活性劑例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。制劑，例如本文所述制劑，還可含有待治療的具體適應(yīng)癥所必需的一種以上的活性化合物(例如分子，例如本文所述一種或多種抗體)。在某些實(shí)施方案中，制劑包含本文提供的抗體和具有不會彼此不利影響的補(bǔ)充活性的一種或多種活性化合物。這類分子適宜以對預(yù)期目的是有效的量組合存在。用于體內(nèi)給藥的制劑可以是無菌的。這容易通過例如無菌濾膜過濾實(shí)施。在具體的方面，本文提供的藥物組合物含有治療有效量的本文提供的一種或多種抗KIT抗體(例如人源化抗體)和任選藥學(xué)上可接受的載體中的一種或多種其它預(yù)防劑或治療劑。這類藥物組合物可用于預(yù)防、治療、管理或改善嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS、NF(例如NF1或NF2)或其一個(gè)或多個(gè)癥狀。適于給予本文提供的抗體的藥用載體包括本領(lǐng)域已知的適于具體給藥方式的任何這類載體。另外，本文所述抗體可作為組合物中的唯一藥用活性成分配制或可與其它活性成分(例如一種或多種其它預(yù)防劑或治療劑)混合。組合物可含有本文提供的一種或多種抗KIT抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，將抗體在無菌的溶液或混懸液中配制成合適的藥物制劑，例如溶液劑、混懸劑、散劑或酏劑用于胃腸外給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，將抗體配制成合適的藥物制劑，例如溶液劑、混懸劑、片劑、分散片、丸劑、膠囊劑、散劑、緩釋制劑或酏劑用于口服給藥，以及透皮貼劑和干粉吸入劑。在這類組合物中，將本文提供的一種或多種抗體(或其綴合物)與合適的藥用載體混合。例如，組合物中一種或多種抗體的濃度可以是在給藥時(shí)有效遞送治療、預(yù)防、防止或管理嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS、NF(例如NF1或NF2)或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制組合物用于單一劑量給藥。為了配制組合物，將化合物的重量分?jǐn)?shù)以有效濃度溶解、懸浮、分散或以別的方式混合于所選擇的載體中，使得減輕、預(yù)防所治療的病況或改善一個(gè)或多個(gè)癥狀。在某些方面，將本文提供的抗體(例如人源化抗體)(或其抗體-藥物綴合物)以足以在對受治療的患者沒有、有最小或可忽略的不需要的副作用時(shí)發(fā)揮治療有效作用的有效量包括在藥學(xué)上可接受的載體中。治療有效濃度可通過在體外和體內(nèi)系統(tǒng)中采用常規(guī)方法測試化合物以實(shí)驗(yàn)為依據(jù)地確定，然后從中推算人用劑量。藥物組合物中抗體的濃度可取決于例如抗體的物理化學(xué)特征、劑量方案和給予的量以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。在某些方面，藥物組合物中抗體-藥物綴合物的濃度可取決于例如抗體和/或藥物的物理化學(xué)特征、劑量方案和給予的量以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效劑量產(chǎn)生約0.1ng/ml-約50-100μg/ml的抗體血清濃度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物提供約0.001mg-約2000mg抗體/千克體重的劑量用于在一段時(shí)間內(nèi)例如每天、每周、每2周或每3周給藥?？芍苽渌幬飫┝繂挝恍问揭蕴峁┟縿┝繂挝恍问郊s0.01mg-約2000mg和在一個(gè)實(shí)施方案中約10mg-約500mg的抗體和/或其它任選的必需成分的組合。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，以用于在一段時(shí)間內(nèi)例如每天、每周、每2周或每3周給予的約1-100mg抗體-藥物綴合物/千克體重的有效劑量給予本文所述抗體-藥物綴合物。本文所述抗KIT抗體可一次性給予，或可分成按時(shí)間間隔給予的多個(gè)較小劑量。要了解，精確劑量和治療持續(xù)時(shí)間隨待治療的疾病而變化，并且可采用已知測試方案以實(shí)驗(yàn)為依據(jù)地確定或通過從體內(nèi)或體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)推導(dǎo)來確定。要注意，濃度和劑量值還可隨待緩解的病況的嚴(yán)重程度而改變。要進(jìn)一步了解，對于任何特定對象，可按照個(gè)體需要和給予或監(jiān)督給予組合物的人的專業(yè)判斷隨時(shí)間推移調(diào)整具體的劑量方案，且本文所列濃度范圍只是示例性的，無意限制所要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`。在混合或添加抗體時(shí)，所得混合物可以是溶液劑、混懸劑、乳劑等。所得混合物的形式取決于多個(gè)因素，包括既定的給藥方式和所選載體或溶媒中化合物的溶解度。有效濃度足以緩解待治療的疾病、病癥或病況的癥狀，且可以實(shí)驗(yàn)為依據(jù)確定。提供含有適量化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的本文所述藥物組合物用于以單位劑量形式例如無菌的胃腸外(例如靜脈內(nèi))溶液劑或混懸劑給予人和動物，例如哺乳動物(例如貓或狗)。還提供含有適量化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的藥物組合物用于以單位劑量形式例如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑和口服溶液劑或混懸劑和油-水乳劑給予人和動物，例如哺乳動物(例如貓或狗)。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體經(jīng)配制，并以單位劑量形式或多劑量形式給予。本文所用單位劑量形式是指適于人和動物對象的物理離散單位，并按領(lǐng)域已知的單獨(dú)予以包裝。各單位劑量含有足以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的抗體連同所需藥用載體、溶媒或稀釋劑。單位劑量形式的實(shí)例包括安瓿和注射器和各個(gè)包裝的片劑或膠囊劑。單位劑量形式可以小部分或多次給予。多劑量形式是多個(gè)相同的單位劑量形式包裝在單一容器中，以分開的單位劑量形式給予。多劑量形式的實(shí)例包括小瓶、片劑或膠囊劑瓶或品脫或加侖瓶。因此，多劑量形式是在包裝中不分開的多個(gè)單位劑量。在某些實(shí)施方案中，本文所述的一種或多種抗KIT抗體呈液體藥物制劑。例如，可如下制備可給藥的液體組合物：通過將上文定義的活性化合物和任選的藥用輔助劑溶解、分散或以其它方式混合于例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等載體中，從而形成溶液劑或混懸劑。如有需要，待給予的藥物組合物還可含有少量的無毒輔助物質(zhì)，例如濕潤劑、乳化劑、增溶劑和pH緩沖劑等。制備這類劑型的有效方法是已知的，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的；例如，參見例如Remington’sPharmaceuticalSciences(1990)MackPublishingCo.,Easton,PA；Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版(2006)LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD?？芍苽浜?.005％-100％范圍的抗體、余量由無毒載體構(gòu)成的劑型或組合物。用于制備這些組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸外給藥的特征在于本文還考慮的皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。注射劑可以常規(guī)形式制備，作為液體溶液劑或混懸劑、適于在注射前在液體中的溶液劑或混懸劑的固體形式，或作為乳劑。注射劑、溶液劑和乳劑還含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑為例如水、鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如有需要，待給予的藥物組合物還可含有少量的無毒輔助物質(zhì)，例如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑和其它這類作用劑。其它給藥途徑可包括硬膜外給藥、腸給藥、大腦內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、心臟內(nèi)給藥、骨內(nèi)輸注、鞘內(nèi)給藥和腹膜內(nèi)給藥。用于胃腸外給藥的制劑包括注射用無菌溶液劑、臨用前易與溶劑混合的無菌可溶解干制品(例如凍干粉，包括皮下注射用片)、注射用無菌混懸劑、臨用前易與溶媒混合的無菌不溶性干制品和無菌乳劑。溶液劑可以是水性的或非水性的。如果靜脈內(nèi)給藥，則合適的載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)和含有增稠劑和增溶劑(例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇)及其混合物的溶液。用于胃腸外制劑的藥學(xué)上可接受的載體包括水性溶媒、非水性溶媒、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮分散劑、乳化劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑和其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。藥用載體還包括用于水混溶性溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于pH調(diào)節(jié)的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。用作說明地，含有活性化合物的無菌水性溶液劑的靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)輸注是有效的給藥方式。另一個(gè)實(shí)施方案是無菌水性或油性溶液劑或混懸劑，其含有需要時(shí)注射以產(chǎn)生所需藥理學(xué)作用的活性物質(zhì)。可將本文所述抗KIT抗體懸浮于微粉化形式或其它合適的形式中。所得混合物的形式取決于多個(gè)因素，包括預(yù)期給藥方式和所選載體或溶媒中化合物的溶解度。有效濃度足以改善病況的癥狀，并可以實(shí)驗(yàn)為依據(jù)地確定。在其它實(shí)施方案中，藥物制劑為凍干粉，其可重配以作為溶液劑、乳劑和其它混合物給予。它們還可作為固體劑或凝膠劑重配和配制。凍干粉通過將本文提供的抗體溶解于合適的溶劑中制備。在一些實(shí)施方案中，凍干粉是無菌的。溶劑可含有賦形劑，其改進(jìn)所述凍干粉或由所述凍干粉制備的重配溶液的其它藥物成分的穩(wěn)定性?？墒褂玫馁x形劑包括但不限于葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合適的作用劑。溶劑還可含有緩沖劑，例如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它這類緩沖劑，在一個(gè)實(shí)施方案中，大致為中性pH。溶液隨后經(jīng)除菌過濾，接著在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下凍干，得到所需制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所得溶液分配到小瓶中用于凍干。各小瓶可含有單劑量或多劑量的化合物?？蓪龈煞郾４嬖诤线m的條件下，例如在約4℃-室溫下。將該凍干粉用注射用水重配得到用于胃腸外給藥的制劑。對于重配，將凍干粉加入無菌水或其它合適的載體中。精確的量取決于所選的化合物。所述量可以實(shí)驗(yàn)為依據(jù)確定。可配制本文所述抗體以膠凝劑、乳膏劑和洗劑的形式用于局部應(yīng)用，例如局部應(yīng)用于皮膚和例如眼中的粘膜，以及應(yīng)用于眼或用于腦池內(nèi)或脊柱內(nèi)應(yīng)用。考慮局部給藥用于經(jīng)皮遞送，并也用于給予眼或粘膜，或用于吸入療法。也可給予單獨(dú)或與其它藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的活性化合物的鼻內(nèi)溶液劑。還可配制本文提供的抗體和其它組合物以靶向待治療對象機(jī)體的特定組織、接受部位或其它部位。許多這類靶向方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。本文考慮了所有這類靶向方法用于本發(fā)明的組合物中。對于靶向方法的非限制性實(shí)例，參見例如美國專利號6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。在一些實(shí)施方案中，使本文所述抗KIT抗體靶向(或另給予)骨髓。在一些實(shí)施方案中，使本文所述抗KIT抗體靶向(或另給予)胃腸道。在一些實(shí)施方案中，使本文所述抗KIT抗體靶向(或另給予)腦。在具體的實(shí)施方案中，本文所述抗KIT抗體能夠透過血-腦屏障。在具體的實(shí)施方案中，使本文所述抗KIT抗體靶向(或另給予)眼組織或器官。在特定方面，可使包含本文所述抗KIT抗體的組合物作為滴眼劑或膠凝劑靶向眼組織或器官。在特定方面，可使包含本文所述抗KIT抗體的組合物靶向耳。本文提供藥包或藥盒，其包含裝入本文所述藥物組合物的一種或多種成分(例如本文提供一種或多種的抗體)的一個(gè)或多個(gè)容器。任選與這類容器有關(guān)的可以是呈管理藥物或生物制品生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的說明書，所述說明書反映了獲生產(chǎn)、使用或銷售管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人類給藥。5.4劑量和給藥按照本文提供的用于治療嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法，將本文所述抗KIT抗體或其藥物組合物的給藥的劑量和頻率給予有需要的對象(例如哺乳動物，例如人、狗或貓)將是有效的同時(shí)使副作用降到最低。可根據(jù)與需要治療的對象有關(guān)的因素，確定待給予特定對象的本文所述抗KIT抗體或其藥物組合物的確切劑量?？煽紤]的因素包括疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、對象的一般健康狀況、對象的年齡和體重、飲食、給藥的時(shí)間和頻率、與其它治療劑或藥物的組合、反應(yīng)敏感性和對療法的耐受/反應(yīng)?？呻S時(shí)間調(diào)整本文所述抗KIT抗體或其藥物組合物的給藥的劑量和頻率，以提供足夠水平的抗KIT抗體或保持所需作用。待用于制劑中的精確劑量還將取決于給藥途徑和KIT相關(guān)病癥或疾病(例如癌癥、炎性病況、纖維變性)的嚴(yán)重性，并應(yīng)根據(jù)從業(yè)人員的判斷和各患者的情況決定。在某些方面，對于本文所述抗KIT抗體，給予患者以預(yù)防、防止、管理或治療嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的劑量通常為0.1mg/kg-100mg/kg患者體重。一般而言，由于對外來多肽的免疫應(yīng)答所致，與來自其它物種的抗體想些經(jīng)，人抗體在人體內(nèi)具有較長的半壽期。因此，較低劑量的人抗體和較少頻率的給藥常常是可能的。此外，可通過修飾(例如脂質(zhì)化)提高抗體的吸收和組織滲透，來降低給予本文所述抗體的劑量和頻率。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予約0.001mg/kg(mg抗體/kg對象體重)-約500mg/kg本文所述抗KIT抗體以預(yù)防、防止、管理或治療嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)。在一些實(shí)施方案中，本文提供的抗體的有效量為約0.01mg-約1,000mg。在具體的實(shí)施方案中，本文所述抗KIT抗體的“有效量”或“治療有效量”是指足以實(shí)現(xiàn)以下作用的至少1、2、3、4項(xiàng)或更多項(xiàng)的本文所述抗KIT抗體的量：減輕或改善嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的嚴(yán)重程度和/或與之有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀；縮短與嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的持續(xù)時(shí)間；防止嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的復(fù)發(fā)；減輕嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)和/或與之有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀；減少對象的住院；縮短住院長度；提高患有嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的對象的生存率；抑制(例如部分抑制)嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)和/或與之有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的進(jìn)展；預(yù)防與嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)生或發(fā)作；降低患有嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的對象的生物樣品(例如血漿、血清、腦脊液、尿液或任何其它生物流體)中的一種或多種炎性介質(zhì)(例如細(xì)胞因子或白介素)的濃度；以及改善生命質(zhì)量，如按本領(lǐng)域眾所周知的方法(例如問卷)評價(jià)。在一些實(shí)施方案中，本文所用“有效量”還指實(shí)現(xiàn)規(guī)定結(jié)果(例如抑制細(xì)胞的一種或多種KIT生物活性，例如抑制細(xì)胞增殖)的本文所述抗體的量。在一些實(shí)施方案中，按需要，例如一周一次、兩周一次(即每兩周一次)、每月一次、兩月一次、三月一次等給予本文所述抗KIT抗體。在一些實(shí)施方案中，一次或多次將單劑量的本文所述抗KIT抗體給予患者以阻止、預(yù)防、管理、治療和/或改善嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)。在具體的實(shí)施方案中，按照本文提供的治療嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥例如NMO、NMOSD、MS或NF(例如NF1或NF2)的方法周期性地將抗KIT抗體或其藥物組合物給予對象，其中給予抗KIT抗體或藥物組合物一段時(shí)間，接著休息一段時(shí)間(即一段時(shí)間不給予抗KIT抗體或藥物組合物)。本文提供的方法包括通過任何合適的途徑給予抗KIT抗體。給藥途徑的非限制性實(shí)例包括胃腸外給藥例如皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥、硬膜外給藥、腸給藥、大腦內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、心臟內(nèi)給藥、骨內(nèi)輸注、鞘內(nèi)給藥和腹膜內(nèi)給藥。本文提供的方法包括靶向腦、眼組織或器官、脊髓或者耳或耳組織的給藥途徑。在一個(gè)特定方面，本文提供的方法包括靶向神經(jīng)系統(tǒng)例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的給藥途徑。在具體的實(shí)施方案中，本文提供的方法包括通過適于穿越血-腦屏障的途徑給予抗KIT抗體。6.實(shí)施例通過實(shí)例而非限制地提供這一節(jié)的實(shí)施例(即第6節(jié))。6.1實(shí)施例1：NF異種移植物動物模型使用坐骨神經(jīng)異種移植物模型，確定通過抗KIT抗體或其抗原結(jié)合片段可抑制NF1腫瘤生長的證據(jù)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，抗KIT抗體是包含表1所列的VH和VLCDR的抗體。坐骨神經(jīng)異種移植物模型，其顯示神經(jīng)區(qū)室(nervecompartment)內(nèi)人NF1惡性外周神經(jīng)鞘腫瘤(“MPNST”)細(xì)胞系的穩(wěn)健生長可在8周內(nèi)導(dǎo)致明顯擴(kuò)大的神經(jīng)(圖3，來自Perrin等，LaboratoryInvestigation87:1092-1102(2007))。這提供了類似于快速生長叢狀神經(jīng)纖維瘤的模型，其具有更像MPNST的組織學(xué)。Scid(免疫受損)雌性小鼠(8-12周齡)具有異種移植至坐骨神經(jīng)的人NF1腫瘤衍生sNF96.2細(xì)胞。在幾周(例如2周)后，將小鼠用抗KIT抗體治療。還給予對照小鼠單側(cè)異種移植物，但不接受用抗KIT抗體治療。在異種移植后一段時(shí)間(例如12周)，人道地使小鼠安樂死，切離其坐骨神經(jīng)。對于所有神經(jīng)(對照異種移植物、受治療小鼠的正常神經(jīng)、受治療小鼠的異種移植物)，對相等長度的神經(jīng)進(jìn)行稱重、測量和拍照。另外，將神經(jīng)固定并縱向包埋在蠟中，然后切成7微米切片。對Ki67(增殖指標(biāo))和馮維勒布蘭德因子(以分析血管分布、每個(gè)的顯微視野血管數(shù))進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，與將治療與未治療異種移植物進(jìn)行比較(例如雙尾t檢驗(yàn)用于比較免疫染色結(jié)果)。與未治療的相比，受治療小鼠中的異種移植物大小明顯減小、增殖指標(biāo)降低和/或血管分布減少的檢出表明抗KIT抗體的抗腫瘤效能?？砂幢绢I(lǐng)域技術(shù)人員所做的適當(dāng)改編，在類似的異種移植物小鼠模型中測試其它的NF1或NF2細(xì)胞系?？砂幢绢I(lǐng)域技術(shù)人員所做的適當(dāng)改編，在異種移植物小鼠模型中測試神經(jīng)鞘瘤病細(xì)胞系。在細(xì)胞系培養(yǎng)物中永生化然后植入小鼠的神經(jīng)纖維瘤施萬細(xì)胞可提供長期異種移植物模型以證實(shí)更慢生長的NF1腫瘤是否對抗KIT抗體起反應(yīng)?；蛘撸纬缮窠?jīng)纖維瘤的基因工程小鼠(例如Dhh-CreNf1敲除小鼠)可用抗KIT抗體治療以評價(jià)在防止小鼠模型中腫瘤形成的長期抗KIT抗體療法的效能。可在某些相同的異種移植物(例如用sNF96.2細(xì)胞移植的小鼠)中，但使用具有NF1雜合背景的scid小鼠，評價(jià)/證實(shí)抗KIT抗體治療NF的效能。6.2實(shí)施例2：肥大細(xì)胞用抗KIT抗體處理抑制肥大細(xì)胞活性6.2.1引言該實(shí)施例表明肥大細(xì)胞用抗KIT抗體處理抑制配體誘導(dǎo)的KIT的磷酸化、脫粒和細(xì)胞因子釋放。6.2.2材料與方法細(xì)胞和流式細(xì)胞術(shù)使用LAD2細(xì)胞，一種表達(dá)KIT和FcεR1的依賴SCF的人肥大細(xì)胞系(圖2A和圖2B；另參見Kirshenbaum等,2003,Leuk.Res.27:677-682)。將LAD2細(xì)胞(100,000個(gè)LAD2細(xì)胞/樣品)重新懸浮于10mL磷酸鹽緩沖鹽水(“PBS”)中，以1200rpm離心3分鐘，在FACS緩沖液(含有1％新生胎牛血清和0.01％疊氮化鈉的PBS)中洗滌，并再次以1200rpm離心3分鐘。將細(xì)胞沉淀重新懸浮于200μLFACS緩沖液中，在冰上孵育1小時(shí)?；蚴辜?xì)胞脫色，或分別在抗人Fcε受體1α-APC(eBioscience，17-5899)或抗人CD117-PE(抗KIT，BDPharmingen，555714)或同種型對照、小鼠IgG2bAPC(eBioscience，8017-4732)和小鼠IgG1，κPE(R&DSystems)中孵育。在冰上孵育1小時(shí)后，將細(xì)胞在上述FACS緩沖液洗滌3次，重新懸浮于500μLFACS緩沖液中。對于PE標(biāo)記的樣品使用FL2通道，對于APC標(biāo)記的樣品使用FL4通道，在AccuriC6儀器中分析樣品。用于KIT的配體誘導(dǎo)的磷酸化分析的ELISA測定法將LAD2細(xì)胞(500,000個(gè)LAD2細(xì)胞/條件)在SCF不存在時(shí)在含StemPro營養(yǎng)補(bǔ)充劑、1X青霉素、1X鏈霉素和1XL-谷氨酰胺的StemPro-34無血清培養(yǎng)基中在標(biāo)準(zhǔn)條件(37℃與5％CO2)下孵育過夜。為了制備ELISA板，使含100ng/mL抗KIT抗體(Neomarkers，1mg/mL#MS-289-PABX)的100μLPBS與白色NUNCmaxisorb板的各孔在4℃下結(jié)合過夜。在過夜孵育后，使細(xì)胞在有或沒有包含上表1所述CDR的系列稀釋的IgG1抗體(本文稱為“抗KIT-1”)(所述抗體與犬科動物、貓科動物、猴和人KIT而非鼠KIT的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合)中在標(biāo)準(zhǔn)條件下孵育4小時(shí)。在抗體孵育期間，將ELISA板用100μL封閉緩沖液(含tween的tris緩沖鹽水中的3％牛血清白蛋白“BSA”，“TBST”)/孔在室溫下封閉1小時(shí)。然后除去封閉緩沖液，將板用TBST洗滌一次。在洗滌后，將50μL稀釋緩沖液(含1mMNaVO4的1％BSA/TBST)加入各孔中。接下來，在有或沒有12μL50μg/mLSCF時(shí)使細(xì)胞在37℃下孵育10分鐘。在孵育后，收集細(xì)胞和上清液，使細(xì)胞沉淀，并在200μL裂解緩沖液(25mMTrispH7.4、150mMNaCl、1％TritonX-100、1mMEDTA、1mM原釩酸鹽和蛋白酶抑制劑)中裂解。將五十(50)μL裂解物等分至ELISA板的合適中孔，在4℃下孵育過夜。將ELISA板用TBST洗滌3次，接著與100μL/孔在含1％BSA和1mMNaVO4的TBST中1:1000稀釋的抗磷酸化-酪氨酸抗體一起在室溫下孵育2小時(shí)。然后將板用TBST洗滌3次，并與100μL/孔在含1％BSA和1mMNaVO4的TBST中1:5000稀釋的ImmunoPure鏈霉親和素-HRP抗體(ThermoScientific目錄號21126)一起孵育1小時(shí)。將板用TBST洗滌3次。最后，將100μL1:1WesternPico試劑加入各孔中，在BioTek，SynergyHT讀板儀上用LumiGlo程序讀板。配體誘導(dǎo)的脫粒分析使LAD2細(xì)胞與100ng/mL含有1X青霉素鏈霉素和L-谷氨酰胺的無StemPro-34-SFM細(xì)胞因子培養(yǎng)基(GibcobyLifeTechnologies)中的生物素化人骨髓瘤IgE一起在標(biāo)準(zhǔn)條件下孵育過夜。然后將細(xì)胞用37℃HEPES緩沖液(pH7.4)洗滌3次，計(jì)數(shù)，以每孔10,000個(gè)細(xì)胞/70μLHEPES緩沖液(pH7.4)重新懸浮，并等分至2個(gè)96孔板中。所有隨后的細(xì)胞孵育在缺乏CO2時(shí)進(jìn)行。將二十(20)μL和10μLHEPES緩沖液(pH7.4)分別加入第1和2列的各孔中，使板在37℃下孵育10分鐘。隨后使細(xì)胞與系列稀釋的抗KIT-1抗體一起在37℃下孵育1小時(shí)，接著用10ng/mLSCF在37℃下刺激30分鐘。接下來，使細(xì)胞與系列稀釋的鏈霉親和素一起在37℃下孵育30分鐘。隨后使細(xì)胞在4℃下以450xg離心5分鐘，以終止反應(yīng)并使細(xì)胞沉淀。將溶于檸檬酸鹽緩沖液中的三百五十(350)μg對硝基苯基N-乙?；?β-D-氨基葡萄糖(PNAG)以100μL/孔等分至2個(gè)96孔板中。將五十(50)μL無細(xì)胞上清液加入含有100μL(350μg)溶于檸檬酸鹽緩沖液中的對硝基苯基N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖的96孔板中，并在37℃下孵育90分鐘。為了計(jì)算β-氨基己糖苷酶活性，將150μL0.1％TritonX溶液加入含有上清液和細(xì)胞混合物的96孔板的各孔中，重新懸浮，并加入PNAG的其余板中。還將150μL0.1％TritonX溶液加入含有上清液/PNAG混合物的96孔板的各孔中。將板在37℃下孵育90分鐘，接著將50μL400mM甘氨酸加入各孔中。在405nm處讀取板吸光度以計(jì)算β-氨基己糖苷酶的總量(如通過上清液和細(xì)胞裂解物板測定的)和分泌的β-氨基己糖苷酶活性的量(如通過上清液板測定的)。存在于上清液中的β-氨基己糖苷酶活性的百分比計(jì)算為100x上清液含量除以上清液和裂解物含量。只用鏈霉親和素處理的細(xì)胞(即無抗體，無SCF)表示未受刺激細(xì)胞中β-氨基己糖苷酶的基線。在抗體不存在時(shí)用鏈霉親和素和SCF處理的細(xì)胞表示未受干擾的脫粒。細(xì)胞因子釋放2.3x106個(gè)LAD2細(xì)胞用含100ng/mL生物素IgE的無SCF培養(yǎng)基在標(biāo)準(zhǔn)條件下孵育過夜。在用IgE敏化后，將細(xì)胞在無SCF培養(yǎng)基中洗滌3次，并重新懸浮于12mL無SCF培養(yǎng)基中。將500μL細(xì)胞等分至24孔板的各孔中。然后使細(xì)胞與識別KLH的陰性對照抗體或系列稀釋的抗KIT-1抗體在標(biāo)準(zhǔn)條件下孵育4小時(shí)。接下來，使細(xì)胞在有或沒有100ng/mLSCF(10μL的體積中)和/或100ng/mL鏈霉親和素時(shí)在標(biāo)準(zhǔn)條件下孵育16小時(shí)。在孵育后，將裂解物在室溫下以1200rpm離心5分鐘。然后按照生產(chǎn)商說明書，使上清液在MSDV-PLEXTNA-α或GM-CSF試劑盒(MSD)中運(yùn)行以測定細(xì)胞因子釋放的程度。6.2.3結(jié)果肥大細(xì)胞用抗KIT抗體處理抑制配體誘導(dǎo)的KIT磷酸化為了研究抗KIT抗體干擾肥大細(xì)胞活性的能力，對在抗KIT抗體存在和不存在時(shí)LAD2細(xì)胞中的配體誘導(dǎo)的KIT磷酸化進(jìn)行了評價(jià)。具體地說，使LAD2細(xì)胞在暴露于KIT配體SCF之前與抗KIT-1抗體一起孵育。進(jìn)行對磷酸化酪氨酸有特異性的ELISA測定法，以測定在抗KIT-1抗體存在和不存在時(shí)SCF誘導(dǎo)的磷酸化KIT的水平。與抗KIT-1抗體預(yù)孵育導(dǎo)致KIT的依賴配體的自身磷酸化以劑量依賴性方式降低(圖2C)。這些數(shù)據(jù)表明抗KIT抗體處理可阻斷肥大細(xì)胞上表達(dá)的KIT的配體誘導(dǎo)的自身磷酸化，一個(gè)肥大細(xì)胞通過KIT信號傳導(dǎo)活化的先兆事件。肥大細(xì)胞用抗KIT抗體處理抑制依賴配體的肥大細(xì)胞脫粒和細(xì)胞因子釋放肥大細(xì)胞中的KIT信號傳導(dǎo)導(dǎo)致脫粒和炎癥反應(yīng)的引發(fā)。為了研究抗KIT抗體對配體誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒的作用，使LAD2細(xì)胞在配體暴露前與抗KIT-1抗體一起孵育。與抗KIT-1抗體一起孵育導(dǎo)致在暴露于SCF后B-hex釋放的劑量依賴性降低，一種脫粒的讀出(圖3A)。此外，在用KIT配體刺激后，抗體還抑制細(xì)胞因子TNFα和GM-CSF的釋放(圖3B和圖3C)。這些數(shù)據(jù)表明用抗KIT抗體處理抑制肥大細(xì)胞中的配體誘導(dǎo)的脫粒和細(xì)胞因子釋放。此外，這些數(shù)據(jù)表明抗KIT-1抗體，即包含上表1所述CDR的抗體顯示出在肥大細(xì)胞中特別有效地抑制這類配體誘導(dǎo)的活性。6.3實(shí)施例3：抗KIT抗體處理減少肥大細(xì)胞數(shù)6.3.1引言該實(shí)施例表明給予健康狗抗KIT-1抗體顯著減少肥大細(xì)胞群。6.3.2材料與方法動物使用4只各自重為20-25kg的健康的1歲非近緣獵狗。允許狗適應(yīng)環(huán)境2周。將狗分成2組(1組雌性，1組雄性)，給予低劑量(10mg/kg；狗1和2)或高劑量(30mg/kg；狗3和4)的抗KIT-1抗體。抗KIT-1抗體給藥在缺乏術(shù)前用藥法(鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥)時(shí)，通過20號靜脈內(nèi)導(dǎo)管在頭靜脈中一次給予10mg/kg(狗1和2)或30mg/kg(狗3和4)的抗KIT-1抗體?？贵w給藥日視為第0天。將抗KIT-1抗體稀釋至200ml0.9％NaCl的總體積。在抗體輸注期的6小時(shí)內(nèi)以特定間隔監(jiān)測體溫、心率和呼吸頻率。在完成輸注后取出靜脈內(nèi)導(dǎo)管。耐受性的初步評價(jià)表明抗KIT-1抗體是耐受的，具有輕微臨床毒性。皮膚活體組織檢查和肥大細(xì)胞數(shù)的評價(jià)皮膚活體組織檢查在第-7、-3、7和28天進(jìn)行。狗在全身麻醉下，剪下5cmx5cm面積的背部皮膚，以無菌方式做術(shù)前準(zhǔn)備。從剪下的面積中獲得4個(gè)單獨(dú)的皮膚環(huán)鉆8mm活檢樣品，置于福爾馬林中，然后使用3-0尼龍用單純間斷縫合使皮膚縫合。將來自各時(shí)間點(diǎn)的4個(gè)福爾馬林固定的皮膚活體組織檢查置于單個(gè)盒中，并在石蠟中包埋。從各時(shí)間盒中制備載玻片，用蘇木精和伊紅染色用于標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)評價(jià)，并用甲苯胺藍(lán)染色以利于鑒定肥大細(xì)胞。對于每只狗在各時(shí)間點(diǎn)的各活檢樣品(n＝4個(gè)/盒)，以3個(gè)隨機(jī)的400x視野對具有異染顆粒的肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括各甲苯胺藍(lán)染色載玻片的表皮、附件周圍和深層真皮區(qū)域。然后得出每只狗的皮膚活體組織檢查組的各時(shí)間點(diǎn)的肥大細(xì)胞的平均數(shù)。6.3.3結(jié)果如上所述將抗KIT-1抗體給予健康的狗。初步評價(jià)表明抗KIT-1抗體在狗中的耐受性良好，具有極小的臨床毒性。為了研究抗KIT抗體減小肥大細(xì)胞群的能力，在整個(gè)研究中進(jìn)行了皮膚活體組織檢查。皮膚中的肥大細(xì)胞數(shù)被視為替代物以監(jiān)測KIT信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑在外周組織中的作用。皮膚活體組織檢查不顯示任何明顯的組織病理學(xué)病變。當(dāng)與基線評價(jià)相比時(shí)，肥大細(xì)胞數(shù)在第7天和第28天兩天以劑量依賴性方式顯著減少(圖4)。來自用高劑量的抗KIT-1治療的狗的肥大細(xì)胞在第7天顯示細(xì)胞凋亡/壞死的特征。用低劑量的抗KIT-1治療的狗顯示到第28天在皮膚樣品中肥大細(xì)胞恢復(fù)的跡象，然而，肥大細(xì)胞數(shù)仍比存在于基線的低(圖4)。最后，當(dāng)與基線相比時(shí)，肥大細(xì)胞顯示在第28天所有狗中的顆粒化減少。在所有的狗中，皮膚中的肥大細(xì)胞數(shù)在給藥后7天顯著減小少。在接受30mg/kg抗KIT-1抗體的狗中，在第28天皮膚肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)與在第7天觀察到的類似，而10mg/kg組中的計(jì)數(shù)顯示恢復(fù)的跡象，表明了劑量相關(guān)作用。這些數(shù)據(jù)表明用抗KIT-1抗體治療顯著減少皮膚中的肥大細(xì)胞群，且在皮膚中達(dá)到抑制KIT信號傳導(dǎo)和肥大細(xì)胞存活的足夠抗KIT-1抗體濃度。6.4實(shí)施例4：貓科動物哮喘模型用抗KIT抗體治療減少嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞群6.4.1引言本文提供的實(shí)施例成功地證明使用抗KIT抗體(抗KIT-1)顯著減輕氣道嗜酸粒細(xì)胞增多(哮喘的關(guān)鍵特征之一和哮喘貓科動物模型中任何有效療法的決定性靶標(biāo))。6.4.2材料與方法抗KIT-1抗體給藥通過緩慢靜脈內(nèi)輸注將20mg/kg抗KIT-1抗體給予貓。輸注以10mL/小時(shí)開始至少30分鐘。如果不存在副作用，則對于輸注的其余部分，輸注任選提高至20mL/小時(shí)。給予抗KIT-1抗體與28天時(shí)間內(nèi)CBC、血清生物化學(xué)概況或尿濃縮能力的任何臨床重大異常的誘導(dǎo)無關(guān)。I期：給予抗KIT-1在哮喘貓科動物模型中的急性作用的評價(jià)在第-7天將貓用百慕大草變應(yīng)原(“BGA”)攻擊30秒鐘。用BGA的所有攻擊均用1.25-40μg/mL霧化百慕大草變應(yīng)原(“BGA”)進(jìn)行30秒鐘。在第-1天，給予貓抗KIT-1抗體或安慰劑，接著額外的BGA攻擊。次日，即第0天，將貓?jiān)俅斡肂GA攻擊。在第0天的BGA攻擊后，分析呼吸機(jī)獲取的肺力學(xué)，并收集血液和支氣管肺泡灌洗液(“BALF”)。在第7天將貓?jiān)儆肂GA攻擊。在第14天，給予貓第2劑的抗KIT-1抗體或安慰劑，隨后用BGA攻擊。在第27天，將貓?jiān)儆肂GA攻擊。最后，在第28天，將貓用0.0625-32mg/mL霧化乙酰甲膽堿攻擊30秒鐘，以評價(jià)呼吸機(jī)獲取的肺力學(xué)，接著收集BALF和血液。II期：給予抗KIT-1在哮喘貓科動物模型中的慢性作用的評價(jià)為了評價(jià)慢性哮喘貓科動物模型，開始進(jìn)行II期研究，其中，在上述I期的第28天-第90天期間，一周一次用BGA攻擊貓。第90天，重復(fù)I期的事件。氣道嗜酸粒細(xì)胞增多的評價(jià)收集BALF，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備細(xì)胞離心涂片(cytospin)。隨后對濃縮的細(xì)胞染色用于差異細(xì)胞計(jì)數(shù)。通過清點(diǎn)共200個(gè)有核細(xì)胞，確定該群中嗜酸性粒細(xì)胞的百分比。氣道對支氣管激發(fā)的反應(yīng)采用呼吸機(jī)獲取的肺力學(xué)，測量了氣道對氣管激發(fā)的反應(yīng)。支氣管激發(fā)在第0天用百慕大草變應(yīng)原(BGA)和在第28天用乙酰甲膽堿進(jìn)行。為了評價(jià)氣道反應(yīng)性，在用BGA或乙酰甲膽堿的支氣管激發(fā)的反應(yīng)中收集呼吸機(jī)計(jì)算的氣道阻力測量值。收集測量值直到氣道反應(yīng)性分別達(dá)到高于BGA和乙酰甲膽堿基線的150％或200％。數(shù)據(jù)計(jì)算分別為提高基線氣道反應(yīng)性達(dá)150％或200％所需的BGA或乙酰甲膽堿的有效濃度。與安慰劑治療的貓相比，在抗KIT-1抗體治療的貓的急性或慢性期在氣道反應(yīng)性中未觀察到顯著降低。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，針對正態(tài)性評價(jià)數(shù)據(jù)。應(yīng)用單因素重復(fù)測量方差分析(ANOVA)，分析了正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。應(yīng)用Holm-Sidak方法進(jìn)行了事后分析。應(yīng)用Friedman重復(fù)測量秩方差分析，分析了非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。P<0.05視為顯著。6.4.3結(jié)果患哮喘的貓用抗KIT抗體治療減少氣道嗜酸性粒細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)在已確立的BGA誘導(dǎo)的哮喘的貓科動物模型中對抗KIT-1抗體進(jìn)行了評價(jià)，其中在清洗期后每只貓用作自身的對照。在每個(gè)28天治療期的第-1和14天，給予10只貓20mg/kg抗KIT-1抗體。對于哮喘的急性期的分析，在抗KIT-1最早的20mg/kg輸注后1天，評價(jià)氣道嗜酸粒細(xì)胞增多。氣道嗜酸粒細(xì)胞增多在急性模型中顯著減少(圖5A，p＝0.009)。為了分析哮喘的慢性期，在II期給予第二次抗KIT-1抗體后1周評價(jià)了氣道嗜酸粒細(xì)胞增多。與安慰劑治療的貓相比，在慢性期觀察到氣道嗜酸粒細(xì)胞增多的持續(xù)減少(圖5B，p＝0.032)。在急性或慢性期都未觀察到氣道反應(yīng)性的作用。這些數(shù)據(jù)表明給予抗KIT-1抗體顯著降低變應(yīng)性哮喘反應(yīng)期間的嗜酸性粒細(xì)胞蓄積。6.5實(shí)施例5：肥大細(xì)胞用抗KIT-1抗體處理體外不誘導(dǎo)原代人肥大細(xì)胞的脫粒6.5.1引言該實(shí)施例證實(shí)僅抗KIT-1抗體對人肥大細(xì)胞脫粒的作用。具體地說，該實(shí)施例表明僅抗KIT-1抗體不誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫粒。6.5.2材料與方法細(xì)胞培養(yǎng)通過標(biāo)準(zhǔn)方法從人外周血分離CD34+祖細(xì)胞并使祖代分化成成熟的肥大細(xì)胞，來獲得原代人肥大細(xì)胞(Saito等,NatureProtocols.2006；1:2178-83)。在分析前，對人肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)，洗滌2次，并以5×105個(gè)細(xì)胞/mL的密度重新懸浮于無細(xì)胞因子培養(yǎng)基(StemPro-SFMII培養(yǎng)基+1XP/S/L-Glut[無SCF])中。然后使細(xì)胞在CO2培養(yǎng)箱中在37℃下孵育過夜。對于評價(jià)增加IgE介導(dǎo)的脫粒的能力的實(shí)驗(yàn)，通過與含200ng/mL生物素化人骨髓瘤IgE的無細(xì)胞因子培養(yǎng)基一起孵育過夜，使肥大細(xì)胞對IgE敏化。如前所述進(jìn)行了β-氨基己糖苷酶釋放測定法(Kuehn等,CurrentProtocolsinImmunology.2010；第7章:第7.38單元)。簡單地說，將細(xì)胞用10mLHEPES緩沖液(10mMHEPES、137mMNaCl、2.7mMKCl、0.4mMNa2HPO4·7H2O、5.6mM葡萄糖、1.8mMCaCl2·2H2O、0.4％(w/v)牛血清白蛋白)(pH7.4)在37℃下洗滌3次。對于無IgE刺激的情況下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，隨后對細(xì)胞計(jì)數(shù)，以10,000個(gè)細(xì)胞/90μL的最終密度重新懸浮于HEPES緩沖液(pH7.4)中，將90μL加入96孔板的各孔中。將細(xì)胞在37℃下孵育約10分鐘。制備系列10倍稀釋的抗KIT-1抗體、同種型對照抗體和鈣離子載體A23187以產(chǎn)生10000-0.1nM濃度范圍的10X原液。還制備了系列10倍稀釋的SCF以產(chǎn)生1000-0.01ng/mL(5400–0.054pM)濃度范圍的10X原液。在將10μL10X原液加入合適的孔中后，將細(xì)胞在37℃熱空氣箱(無CO2)中孵育30分鐘。然后針對β-氨基己糖苷酶釋放測定細(xì)胞。對于涉及IgE刺激的實(shí)驗(yàn)，將IgE敏化的肥大細(xì)胞洗滌，并重新懸浮至10,000個(gè)細(xì)胞/70μLHEPES緩沖液(pH7.4)。將細(xì)胞(70μL/孔)接種到96孔板中，在37℃下孵育5-10分鐘以在活化溫度下使細(xì)胞平衡。如上所述制備抗KIT-1抗體、同種型對照抗體、SCF和鈣離子載體A23187的10X原液，將10μL加入合適的孔中。然后將細(xì)胞在熱空氣箱(無CO2)中在37℃下孵育30分鐘。然后，制備中間稀釋度的鏈霉親和素(SA)：1)10μg/mL＝2μL原液進(jìn)入198μL緩沖液中，和2)10μL10μg/mL原液進(jìn)入5mL緩沖液得到20ng/mL。然后將10μL20ng/mL鏈霉親和素加入合適的孔中，將細(xì)胞在37℃熱空氣箱(withoutCO2)中孵育30分鐘。然后針對β-氨基己糖苷酶釋放測定細(xì)胞。6.5.3結(jié)果肥大細(xì)胞用抗KIT-1抗體處理體外不誘導(dǎo)原代人肥大細(xì)胞脫粒在僅用抗KIT-1抗體、同種型對照抗體、SCF和鈣離子載體A23187(圖6A)或與IgE刺激組合處理(圖6B)后，測量β-氨基己糖苷酶活性。這2種測定法：1)使用鈣離子載體作為陽性對照，通過將抗體直接加入肥大細(xì)胞中，測試了抗KIT-1抗體直接使肥大細(xì)胞脫粒的能力(圖6A)，和2)測試了抗KIT-1抗體增加IgE介導(dǎo)的脫粒的能力(圖6B)。圖6A中所示結(jié)果表明，僅用高達(dá)1μM的濃度的抗KIT-1抗體處理不引起脫粒。另外，高達(dá)1μM抗KIT-1抗體的濃度不增加肥大細(xì)胞脫粒超出僅IgE交聯(lián)觀察到的水平(圖6B)。這與使用SCF的結(jié)果完全相反，所述SCF以劑量依賴性方式增加IgE介導(dǎo)的脫粒。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗KIT-1抗體對人肥大細(xì)胞不具有任何激動活性。6.6實(shí)施例6：在外源或內(nèi)源表達(dá)KIT的細(xì)胞系中抗KIT-1抗體顯示無激動劑活性6.6.1引言該實(shí)施例的目的是使用被轉(zhuǎn)染以表達(dá)人KIT的細(xì)胞系或表達(dá)KIT并對SCF有反應(yīng)的人白血病細(xì)胞系測定表達(dá)野生型人KIT的細(xì)胞中抗KIT-1抗體激活KIT磷酸化的能力。6.6.2材料與方法CHO-WTKIT細(xì)胞系的產(chǎn)生通過用含有全長人KITcDNA的質(zhì)粒(pcDNA3.1)電穿孔轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。通過在含有800μg/mL遺傳霉素的Ham’sF-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)，選擇穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。應(yīng)用熒光激活細(xì)胞分選(FACS)選擇最高KIT表達(dá)細(xì)胞(CHO-野生型(WT)KIT細(xì)胞)。分選的細(xì)胞在具有遺傳霉素的選擇壓力下生長，并通過流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測KIT表達(dá)。測定方案：CHO-WTKIT細(xì)胞中的KIT磷酸化使CHO-WTKIT細(xì)胞在CHO完全培養(yǎng)基中維持。在測定之前1和3天之間使細(xì)胞傳代。在測定的第一天，對細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白消化并計(jì)數(shù)。然后將細(xì)胞以12,500個(gè)細(xì)胞/孔的濃度加入2個(gè)96孔培養(yǎng)板的完全培養(yǎng)基中，并在37℃下孵育過夜。通過將抗KIT-1抗體在PBS中稀釋于1μg/ml然后加入100μL/孔，來制備2個(gè)Multi-Array96孔板，接著在2-8℃下孵育過夜。在測定第2天，使用CHO饑餓培養(yǎng)基，制備1000nM-0.016nM范圍的3倍系列稀釋的抗KIT-1和同種型對照抗體。一式兩份制備各抗體以在SCF存在和不存在時(shí)測試。在加入抗體稀釋液之前，除去96孔培養(yǎng)板上清液，將細(xì)胞用100μL饑餓培養(yǎng)基洗滌。在除去剩余的饑餓培養(yǎng)基后，將100μL的稀釋液轉(zhuǎn)移到各培養(yǎng)板中。將板在細(xì)胞培養(yǎng)箱中在37℃下孵育2小時(shí)。然后通過加入10μL/孔SCF，刺激板的下半部分的細(xì)胞，還包括未受刺激孔對照，接著在細(xì)胞培養(yǎng)箱中在37℃下孵育10分鐘。在刺激后，將板置于冰上，除去細(xì)胞培養(yǎng)上清液，孔用冷的PBS洗滌。然后加入冷的裂解緩沖液(100μL/孔)，并將板在冰上孵育30-60分鐘以裂解細(xì)胞。用前約1小時(shí)，在細(xì)胞裂解物的制備中，將包被的MSD板用200μL封閉緩沖液在室溫下封閉。在加載樣品前，從MSD板除去封閉緩沖液，用TBS(～300μL/孔)洗滌3次。接下來，然后將50μL細(xì)胞裂解物轉(zhuǎn)移到MSD板中。然后在定軌板搖床中振蕩的同時(shí)將板在環(huán)境溫度下孵育1小時(shí)。隨后除去細(xì)胞裂解物，將板用TBST(～300μL/孔)洗滌3次，加入50μL/孔在稀釋緩沖液中1:500稀釋的SULFO-TAG抗磷酸-酪氨酸抗體。在振蕩的同時(shí)將板在環(huán)境溫度下孵育1小時(shí)。然后將板用TBST(～300μL/孔)洗滌3次。將ReadBufferT在ddH2O中1:4稀釋，加入150μL/孔底物，然后使用MesoQuickPlexSQ120讀板儀，立即測量各孔的發(fā)光。應(yīng)用4參數(shù)邏輯模型使曲線擬合，采用內(nèi)推法推導(dǎo)半最大抑制濃度(IC50)值，可能時(shí)應(yīng)用GraphPadPrism6.0。測定方案：M-07e細(xì)胞的KIT磷酸化表達(dá)人KIT的和SCF反應(yīng)性急性原巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系M-07e(Avanzi,GC等,1988,BritishJ.Haematol.69:359-366)獲自DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen(DSMZ)。使細(xì)胞在M-07e完全培養(yǎng)基中維持。在測定前1和3天之間，使M-07e細(xì)胞傳代。在測定的第一天，對細(xì)胞計(jì)數(shù)。將細(xì)胞離心以除去M-07e完全培養(yǎng)基，并以0.5x106個(gè)細(xì)胞/mL的濃度重新懸浮于M-07e饑餓培養(yǎng)基中。然后將細(xì)胞以1x106個(gè)細(xì)胞/孔接種在3個(gè)6孔培養(yǎng)皿中。以下列20X濃度，使用M-07e饑餓培養(yǎng)基制備系列稀釋的抗KIT-1抗體：20,000nM、2000nM、200nM、2nM、0.2nM和0.02nM。接下來，一式兩份將100μL的各稀釋液加入合適的孔中。將板在CO2培養(yǎng)箱中在37℃下孵育2小時(shí)。在2小時(shí)孵育后，以30ng/mL的終濃度將SCF加入合適的孔中。將未受刺激和刺激的培養(yǎng)皿在37℃下孵育10分鐘。在刺激后，將板置于冰上，將各樣品轉(zhuǎn)移到冰冷的15mL管中。將細(xì)胞以1.2xg離心5分鐘，小心地吸出上清液。將一(1)mL冰冷的PBS加入各樣品中，并轉(zhuǎn)移到微量離心管中。將細(xì)胞在微量離心中沉淀，小心地吸出上清液。將冷的裂解緩沖液(～300μL)加入各樣品中，在冰上孵育30-60分鐘以裂解細(xì)胞。在孵育后，將樣品離心以使碎片沉淀，并將上清液轉(zhuǎn)移到新的微量離心管中。用前1小時(shí)，將150μL/孔BlockerA加入Phospho(Tyr721)/Totalc-KitMSD板中，在振蕩的同時(shí)在室溫下封閉1小時(shí)(1000rpm)。恰在加載細(xì)胞裂解物前，從MSD板中除去封閉緩沖液，用1XTris洗滌緩沖液(～300μL/孔)洗滌3次。在通過將20μL樣品加入35μL裂解緩沖液中使細(xì)胞裂解物稀釋后，將25μL轉(zhuǎn)移到MSD板的2個(gè)孔的每個(gè)中。在定軌板搖床中振蕩(1000rpm)的同時(shí)，將板在環(huán)境溫度下孵育1小時(shí)。然后除去細(xì)胞裂解物，將板用1XTris洗滌緩沖液(～300μL/孔)洗滌3次。將SULFO-TAGAnti-Totalc-Kit檢測抗體(包括在參考號K15119D-2中)在抗體稀釋緩沖液中1:50稀釋，將25μL加入各孔中。在振蕩的同時(shí)將板在環(huán)境溫度下孵育1小時(shí)。然后將板用1XTris洗滌緩沖液(～300μL/孔)洗滌3次。臨用前，將ReadBufferT在ddH2O中1:4稀釋，將150μL/孔加入各孔中。然后使用MesoQuickPlexSQ120讀板儀，立即測量各孔的發(fā)光。由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)所致，對于用M-07e細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，無法準(zhǔn)確計(jì)算IC50值。相對于含SCF(％抑制＝0)和不含SCF(％抑制＝100)的對照樣品的平均RLU值計(jì)算抗KIT-1抗體處理細(xì)胞的百分比抑制(％抑制)值。數(shù)據(jù)報(bào)告為觀察到小于最大抑制時(shí)的劑量的％抑制。6.6.3結(jié)果在外源或內(nèi)源表達(dá)KIT的細(xì)胞系中抗KIT-1抗體顯示無激動劑活性在CHO-WTKIT細(xì)胞中在SCF存在或不存在時(shí)對抗KIT-1抗體和同種型對照抗體對KIT磷酸化的作用進(jìn)行了評價(jià)。CHO-WTKIT細(xì)胞中抗KIT-1抗體對KIT磷酸化的作用的代表性數(shù)據(jù)見圖7。來自CHO-WTKIT研究的數(shù)據(jù)概括見表4。表4.CHO-WTKIT細(xì)胞中的KIT磷酸化數(shù)據(jù)概括*2個(gè)板的平均IC50在用SCF處理的CHO-WTKIT細(xì)胞中，在4個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中抗KIT-1抗體以劑量依賴性方式抑制KIT磷酸化(圖7)。同種型對照抗體對SCF誘導(dǎo)的KIT磷酸化沒有作用。在SCF不存在時(shí)，KIT磷酸化的水平類似于用高達(dá)1μM(150μg/mL)濃度的抗KIT-1抗體或同種型對照抗體處理的細(xì)胞。還在人急性原巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系M-07e中測量了抗KIT-1抗體對KIT磷酸化的作用。代表性數(shù)據(jù)見圖8。圖8A顯示KIT磷酸化的數(shù)據(jù)。圖8B顯示總KIT水平的數(shù)據(jù)。來自M07e研究的數(shù)據(jù)概括見表5。表5.M-07e細(xì)胞中的KIT磷酸化數(shù)據(jù)的概括在用SCF處理的M-07e細(xì)胞中，抗KIT-1抗體抑制KIT磷酸化(圖8A)。在SCF不存在時(shí)，在用抗KIT-1抗體處理的細(xì)胞中KIT磷酸化的水平在高達(dá)1μM(150μg/mL；圖8A)濃度下與未處理孔的類似。任一實(shí)驗(yàn)條件都不影響總KIT水平(圖8B)。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗KIT-1抗體抑制SCF誘導(dǎo)的KIT活化，并且對外源或內(nèi)源表達(dá)KIT細(xì)胞沒有任何激動活性。6.7實(shí)施例7：抗KIT-1抗體治療在患有自發(fā)性肥大細(xì)胞瘤的狗中具有體內(nèi)抗腫瘤活性6.7.1引言為了將研究結(jié)果在健康狗中延伸，進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)包括將抗KIT-1抗體給予患有自發(fā)性肥大細(xì)胞腫瘤(MCT)的狗。6.7.2材料與方法動物該實(shí)施例描述了患有可測量MCT的狗的開放標(biāo)記研究，該研究包括4組(n＝3只/組)。給予抗KIT-1抗體評價(jià)了3個(gè)劑量水平和2個(gè)時(shí)間表(10和30mg/kg，給藥4周一個(gè)周期；1和10mg/kg，各給藥3周兩個(gè)周期)。劑量在4-6小時(shí)內(nèi)輸注。腫瘤活組織檢查和評價(jià)對于4周時(shí)間表，在第一次用抗KIT-1抗體治療、給藥后24小時(shí)、在給藥后第7天、在治療后第28天(如可能的話)，獲得基線腫瘤活檢樣品。在治療前、在治療后立即、然后再次在第1、7、14、21和28天獲得血液樣品。對于3周2個(gè)周期時(shí)間表，在第一次用抗KIT-1抗體治療前、給藥后24小時(shí)、在給藥后第7天、在治療后第42天(如可能的話)，獲取基線腫瘤活檢樣品。在治療前、在治療后立即、然后再次在第1、7、14、21(在治療之前和之后立即)、28、35和42天獲得血液樣品。在每次研究隨訪時(shí)還取得腫瘤測量值。在鎮(zhèn)靜和局部麻醉下獲得腫瘤樣品。將腫瘤樣品分成兩半，第一半在福爾馬林中固定并石蠟包埋，第二半在液氮中速凍并保存在-80℃以下。收集高達(dá)17mL血液，并用于CBC、生物化學(xué)概況、血清收集、血漿收集、確定免疫表型和流式細(xì)胞術(shù)。6.7.3結(jié)果用10和30mg/kg的單劑抗KIT-1抗體或10mg/kg的2劑抗KIT-1抗體治療的所有狗(共n＝9)在第一劑后體驗(yàn)到臨床益處。根據(jù)RECIST準(zhǔn)則(參見Eisenhauer等,2009,EuropeanJ.Cancer45:228-247)，在4只狗中觀察到部分反應(yīng)(n＝1具有KIT外顯子11內(nèi)部連續(xù)重復(fù)(ITD))，在5只狗中觀察到穩(wěn)定的病情(n＝1具有KIT外顯子11ITD)。在研究完成后，在從狗中收集的樣品中，在研究登記時(shí)歸類為轉(zhuǎn)移的2個(gè)原發(fā)腫瘤樣品和2個(gè)引流淋巴結(jié)中，組織病理學(xué)無法鑒定腫瘤性肥大細(xì)胞。因此，數(shù)據(jù)表明狗的治療似乎導(dǎo)致原發(fā)腫瘤樣品和/或引流淋巴結(jié)中肥大細(xì)胞的耗盡。包括貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的可逆血液學(xué)變化是最常見的研究相關(guān)不利事件。數(shù)據(jù)表明抗KIT-1抗體顯示有關(guān)大型動物模型中的可接受的安全概況，并且在表達(dá)野生型或突變型KIT的犬科動物MCT中具有抗腫瘤活性。此外，這些數(shù)據(jù)表明在表達(dá)野生型或突變型KIT的大型動物體內(nèi)肥大細(xì)胞疾病模型中活化肥大細(xì)胞數(shù)減少。這些研究結(jié)果與健康的實(shí)驗(yàn)室狗中的臨床前研究一致，表明了在1劑抗KIT-1抗體后皮膚中的肥大細(xì)胞顯著減少?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)支持抗KIT-1抗體在肥大細(xì)胞相關(guān)病癥(包括涉及活化肥大細(xì)胞的疾病)的治療或維持中的用途。本發(fā)明不限于本文所述具體的實(shí)施方案的范圍。實(shí)際上，從前文的描述和附圖來看，除本文描述的以外，本發(fā)明的各種修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯然的。所述修飾欲落入隨附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用以其整體結(jié)合到本文中并用于所有目的，其程度就像每個(gè)單獨(dú)的出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾埦唧w而單獨(dú)指明通過引用以其整體予以結(jié)合用于所有目的一樣。其它實(shí)施方案均在隨附權(quán)利要求書內(nèi)。序列表<110>科爾坦制藥公司<120>嗜酸性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞相關(guān)病癥的治療<130>12638-123-228<140>待指定<141><150>US62/162,538<151>2015-05-15<150>US62/002,395<151>2014-05-23<160>18<170>FastSEQforWindowsVersion4.0<210>1<211>972<212>PRT<213>智人<220><223>人KIT受體<400>1MetArgGlyAlaArgGlyAlaTrpAspPheLeuCysValLeuLeuLeu151015LeuLeuArgValGlnThrGlySerSerGlnProSerValSerProGly202530GluProSerProProSerIleHisProGlyLysSerAspLeuIleVal354045ArgValGlyAspGluIleArgLeuLeuCysThrAspProGlyPheVal505560LysTrpThrPheGluIleLeuAspGluThrAsnGluAsnLysGlnAsn65707580GluTrpIleThrGluLysAlaGluAlaThrAsnThrGlyLysTyrThr859095CysThrAsnLysHisGlyLeuSerAsnSerIleTyrValPheValArg100105110AspProAlaLysLeuPheLeuValAspArgSerLeuTyrGlyLysGlu115120125AspAsnAspThrLeuValArgCysProLeuThrAspProGluValThr130135140AsnTyrSerLeuLysGlyCysGlnGlyLysProLeuProLysAspLeu145150155160ArgPheIleProAspProLysAlaGlyIleMetIleLysSerValLys165170175ArgAlaTyrHisArgLeuCysLeuHisCysSerValAspGlnGluGly180185190LysSerValLeuSerGluLysPheIleLeuLysValArgProAlaPhe195200205LysAlaValProValValSerValSerLysAlaSerTyrLeuLeuArg210215220GluGlyGluGluPheThrValThrCysThrIleLysAspValSerSer225230235240SerValTyrSerThrTrpLysArgGluAsnSerGlnThrLysLeuGln245250255GluLysTyrAsnSerTrpHisHisGlyAspPheAsnTyrGluArgGln260265270AlaThrLeuThrIleSerSerAlaArgValAsnAspSerGlyValPhe275280285MetCysTyrAlaAsnAsnThrPheGlySerAlaAsnValThrThrThr290295300LeuGluValValAspLysGlyPheIleAsnIlePheProMetIleAsn305310315320ThrThrValPheValAsnAspGlyGluAsnValAspLeuIleValGlu325330335TyrGluAlaPheProLysProGluHisGlnGlnTrpIleTyrMetAsn340345350ArgThrPheThrAspLysTrpGluAspTyrProLysSerGluAsnGlu355360365SerAsnIleArgTyrValSerGluLeuHisLeuThrArgLeuLysGly370375380ThrGluGlyGlyThrTyrThrPheLeuValSerAsnSerAspValAsn385390395400AlaAlaIleAlaPheAsnValTyrValAsnThrLysProGluIleLeu405410415ThrTyrAspArgLeuValAsnGlyMetLeuGlnCysValAlaAlaGly420425430PheProGluProThrIleAspTrpTyrPheCysProGlyThrGluGln435440445ArgCysSerAlaSerValLeuProValAspValGlnThrLeuAsnSer450455460SerGlyProProPheGlyLysLeuValValGlnSerSerIleAspSer465470475480SerAlaPheLysHisAsnGlyThrValGluCysLysAlaTyrAsnAsp485490495ValGlyLysThrSerAlaTyrPheAsnPheAlaPheLysGluGlnIle500505510HisProHisThrLeuPheThrProLeuLeuIleGlyPheValIleVal515520525AlaGlyMetMetCysIleIleValMetIleLeuThrTyrLysTyrLeu530535540GlnLysProMetTyrGluValGlnTrpLysValValGluGluIleAsn545550555560GlyAsnAsnTyrValTyrIleAspProThrGlnLeuProTyrAspHis565570575LysTrpGluPheProArgAsnArgLeuSerPheGlyLysThrLeuGly580585590AlaGlyAlaPheGlyLysValValGluAlaThrAlaTyrGlyLeuIle595600605LysSerAspAlaAlaMetThrValAlaValLysMetLeuLysProSer610615620AlaHisLeuThrGluArgGluAlaLeuMetSerGluLeuLysValLeu625630635640SerTyrLeuGlyAsnHisMetAsnIleValAsnLeuLeuGlyAlaCys645650655ThrIleGlyGlyProThrLeuValIleThrGluTyrCysCysTyrGly660665670AspLeuLeuAsnPheLeuArgArgLysArgAspSerPheIleCysSer675680685LysGlnGluAspHisAlaGluAlaAlaLeuTyrLysAsnLeuLeuHis690695700SerLysGluSerSerCysSerAspSerThrAsnGluTyrMetAspMet705710715720LysProGlyValSerTyrValValProThrLysAlaAspLysArgArg725730735SerValArgIleGlySerTyrIleGluArgAspValThrProAlaIle740745750MetGluAspAspGluLeuAlaLeuAspLeuGluAspLeuLeuSerPhe755760765SerTyrGlnValAlaLysGlyMetAlaPheLeuAlaSerLysAsnCys770775780IleHisArgAspLeuAlaAlaArgAsnIleLeuLeuThrHisGlyArg785790795800IleThrLysIleCysAspPheGlyLeuAlaArgAspIleLysAsnAsp805810815SerAsnTyrValValLysGlyAsnAlaArgLeuProValLysTrpMet820825830AlaProGluSerIlePheAsnCysValTyrThrPheGluSerAspVal835840845TrpSerTyrGlyIlePheLeuTrpGluLeuPheSerLeuGlySerSer850855860ProTyrProGlyMetProValAspSerLysPheTyrLysMetIleLys865870875880GluGlyPheArgMetLeuSerProGluHisAlaProAlaGluMetTyr885890895AspIleMetLysThrCysTrpAspAlaAspProLeuLysArgProThr900905910PheLysGlnIleValGlnLeuIleGluLysGlnIleSerGluSerThr915920925AsnHisIleTyrSerAsnLeuAlaAsnCysSerProAsnArgGlnLys930935940ProValValAspHisSerValArgIleAsnSerValGlySerThrAla945950955960SerSerSerGlnProLeuLeuValHisAspAspVal965970<210>2<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體輕鏈的CDR1<400>2LysAlaSerGlnAsnValArgThrAsnValAla1510<210>3<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體輕鏈的CDR2<400>3SerAlaSerTyrArgTyrSer15<210>4<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體輕鏈的CDR3<400>4GlnGlnTyrAsnSerTyrProArgThr15<210>5<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體重鏈的CDR1<400>5AspTyrTyrIleAsn15<210>6<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體重鏈的CDR2<400>6ArgIleTyrProGlySerGlyAsnThrTyrTyrAsnGluLysPheLys151015Gly<210>7<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體重鏈的CDR3<400>7GlyValTyrTyrPheAspTyr15<210>8<211>116<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體的重鏈可變區(qū)<400>8GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluLeuLysLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAspTyr202530TyrIleAsnTrpValLysGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpIle354045AlaArgIleTyrProGlySerGlyAsnThrTyrTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyArgAlaThrLeuThrAlaGluLysSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGlnLeuSerSerLeuArgSerGluAspSerAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlyValTyrTyrPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThrThrVal100105110ThrValSerSer115<210>9<211>116<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體的重鏈可變區(qū)<400>9GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAspTyr202530TyrIleAsnTrpValLysGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpIle354045AlaArgIleTyrProGlySerGlyAsnThrTyrTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyArgAlaThrLeuThrAlaGluLysSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGlnLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrPheCys859095AlaArgGlyValTyrTyrPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThrThrVal100105110ThrValSerSer115<210>10<211>116<212>PRT<213>人工序列<220><223>抗KIT抗體的重鏈可變區(qū)<400>10GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlyAla151015SerValLysLeuSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAspTyr202530TyrIleAsnTrpValArgGl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