本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及用生物原材料透明質(zhì)酸鈉制備高粘彈性的透明質(zhì)酸鈉凝膠（玻璃酸鈉注射液）的管道化無菌制備方法。

背景技術(shù)：

醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（玻璃酸鈉注射液）是一種水溶性高粘彈凝膠狀液體，它是由透明質(zhì)酸鈉溶解于磷酸鹽緩沖液中制備而得，具有良好的潤(rùn)滑性和生物阻隔性。目前已廣泛用作骨關(guān)節(jié)腔的潤(rùn)滑劑，婦科、外科手術(shù)中的防粘連劑以及眼科手術(shù)用的粘彈劑。為了達(dá)到適用于上述各領(lǐng)域的需要，就要求制取質(zhì)量均一的高粘彈性無菌產(chǎn)品。因透明質(zhì)酸鈉為高分子生物材料，溶液粘性大，不易溶解勻質(zhì)，易粘附于容器內(nèi)壁，易被污染染菌。為此，就需要在制備過程中提高溶解均一性，在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中減少粘附導(dǎo)致的損耗和污染，來提高產(chǎn)品的質(zhì)量和得率，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及一種管道化制備無菌醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

1）磷酸緩沖液制備

在配液罐內(nèi)加入注射用水，邊攪拌，邊加入磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉攪拌速度控制在100-300 rpm，繼續(xù)攪拌2-10分鐘，停止攪拌后將緩沖液通過管道壓送至滅菌罐內(nèi)。

2）管道系統(tǒng)在線滅菌

配料設(shè)備用管道連接，通入純蒸汽在線滅菌，滅菌時(shí)控制溫度在105-130℃，維持10-60分鐘。

3）緩沖液滅菌

將緩沖液壓入滅菌罐內(nèi)。向滅菌罐夾套通入蒸汽，維持夾套壓力和罐內(nèi)壓力在0.2 mpa-0.6 mpa，罐內(nèi)緩沖液溫度在105~150℃，維持時(shí)間10-60分鐘。

4）溶解勻質(zhì)

將緩沖液壓入配料罐內(nèi)。開啟攪拌，在攪拌下加入0.5~2.0%的氯化鈉，攪拌2至10分鐘后，加入0.2-3.0%的無菌透明質(zhì)酸鈉（玻璃酸鈉）原料，繼續(xù)攪拌。攪拌速度控制在100-300 rpm，持續(xù)2至5小時(shí)，使透明質(zhì)酸鈉凝膠溶解均勻。

5）灌封

將溶解勻質(zhì)的透明質(zhì)酸鈉凝膠壓入灌裝專用罐內(nèi)，壓料用氣控制壓力在0.2~0.6mpa，無菌灌裝制成醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（玻璃酸鈉注射液）產(chǎn)品。

本發(fā)明用透明質(zhì)酸鈉溶解于磷酸鹽緩沖液制備的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（玻璃酸鈉注射液）產(chǎn)品。本發(fā)明中的緩沖液制備，采用在配制罐中攪拌溶解配制，增加了緩沖液攪拌溶解，溶解更快，勻質(zhì)效果更好，提高了緩沖液的滲透壓和PH的均一性，縮短溶解時(shí)間。主要工藝參數(shù)為攪拌速度：100-300 rpm，攪拌時(shí)間2-10分鐘。

本發(fā)明中對(duì)設(shè)備和管道采用SIP（在線滅菌）的方式，主要工藝參數(shù)為：滅菌溫度在105-150℃，維持10-60分鐘。避免了傳統(tǒng)工藝的設(shè)備滅菌后連接造成的二次污染。

本發(fā)明中的緩沖液采用在線滅菌的方式進(jìn)行滅菌，主要工藝及參數(shù)：向滅菌罐夾套通入蒸汽，維持夾套壓力和罐內(nèi)壓力在0.2 mpa-0.6 mpa，罐內(nèi)緩沖液溫度在105~150℃，維持時(shí)間10-60分鐘。該方法避免了傳統(tǒng)工藝中在濕熱滅菌柜進(jìn)行濕熱滅菌后轉(zhuǎn)移過程的二次污染，以及純蒸汽通入罐內(nèi)導(dǎo)致的緩沖液PH和滲透壓的波動(dòng)，該方法大大降低了能耗并減少了污染。

本發(fā)明中的透明質(zhì)酸鈉溶解工藝采用攪拌溶解的方式，主要工藝參數(shù)：100-300 rpm，持續(xù)2至5小時(shí)，常溫溶解。該方法有利于高分子透明質(zhì)酸鈉在緩沖液中的充分溶脹及溶解，使溶解更徹底，大大縮短溶解周期。相比于傳統(tǒng)工藝的復(fù)溶周期，本發(fā)明工藝可縮短10~30倍，且不破壞產(chǎn)品的高粘彈性（分子量）。

本發(fā)明采用管道化制備醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠，料液的轉(zhuǎn)移采用氣體壓料，壓力控制在0.2mpa-0.6mpa。因透明質(zhì)酸鈉為高分子材料，溶液粘性大，易粘附于設(shè)備及管道內(nèi)壁。為此，本發(fā)明采用管道連續(xù)輸送料液，氣體壓料，減少了粘附導(dǎo)致的損耗，大大提高了產(chǎn)品得率，降低生產(chǎn)成本。

本發(fā)明采用管道化制備，每批經(jīng)上述方法可制得醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（玻璃酸鈉注射液）產(chǎn)量比非管道生產(chǎn)方法提高2~10倍，單批得率在95%以上，比非管道化生產(chǎn)方式提高30%以上。

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。

具體實(shí)施方式

1. 實(shí)施例一

將注射用水注入緩沖液配制罐中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制在200rpm，加入磷酸鹽緩沖對(duì)，繼續(xù)攪拌5分鐘后停止。將緩沖液滅菌罐和溶解罐用管道連接成密封系統(tǒng)，向滅菌罐中通入純蒸汽對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行在線滅菌，控制滅菌溫度115℃，管道壓力0.1mpa，維持60分鐘。滅菌完成后將緩沖液用氣體壓入滅菌罐中，向滅菌罐的夾套通入蒸汽，控制夾套壓力和滅菌罐內(nèi)壓力在0.2mpa，緩沖液溫度在115℃，維持60分鐘。滅菌后將緩沖液用氣體壓入溶解罐中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制在100rpm，加入1%濃度的透明質(zhì)酸鈉，繼續(xù)攪拌溶解。2小時(shí)后停止攪拌，用氣體將透明質(zhì)酸鈉溶液壓入灌裝專用罐內(nèi)。灌裝制得醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（玻璃酸鈉注射液）產(chǎn)品。

實(shí)施例2

將注射用水注入緩沖液配制罐中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制在200 rpm，加入磷酸鹽緩沖對(duì)，繼續(xù)攪拌10分鐘后停止。將緩沖液滅菌罐和溶解罐用管道連接成密封系統(tǒng)，向滅菌罐中通入純蒸汽對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行在線滅菌，控制滅菌溫度130℃，管道壓力0.3mpa，維持20分鐘。滅菌完成后將緩沖液用氣體壓入滅菌罐中，向滅菌罐的夾套通入蒸汽，控制夾套壓力和滅菌罐內(nèi)壓力在0.3 mpa以內(nèi)，緩沖液溫度在130℃，維持20分鐘。滅菌后將緩沖液用氣體壓入已滅菌的溶解罐中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制在200 rpm，加入2%濃度的透明質(zhì)酸鈉，繼續(xù)攪拌溶解。3小時(shí)后停止攪拌，用氣體將透明質(zhì)酸鈉溶液壓入灌裝專用罐內(nèi)。灌裝制得醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品。

實(shí)施例3

將注射用水注入緩沖液配制罐中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制在300 rpm，加入磷酸鹽緩沖對(duì)，繼續(xù)攪拌2分鐘后停止。將緩沖液滅菌罐和溶解罐用管道連接成密封系統(tǒng)，向滅菌罐中通入純蒸汽對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行在線滅菌，控制滅菌溫度120℃，管道壓力0.3mpa，維持30分鐘。滅菌完成后將緩沖液用氣體壓入滅菌罐中，向滅菌罐的夾套通入蒸汽，控制夾套壓力和滅菌罐內(nèi)壓力在0.2 mpa，緩沖液溫度在120℃，維持30分鐘。滅菌后將無菌緩沖液用氣體壓入已滅菌的溶解罐中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制在200rpm，加入3%濃度的透明質(zhì)酸鈉，繼續(xù)攪拌溶解。5小時(shí)后停止攪拌，用氣體將透明質(zhì)酸鈉溶液壓入灌裝專用罐內(nèi)。灌裝制得醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品。

實(shí)施例4

用本發(fā)明方法制得的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠，分別在溶解2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)12小時(shí)及第24小時(shí)取樣。檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果具體如下：

試驗(yàn)結(jié)論：

1、按本發(fā)明方法進(jìn)行常溫溶解后，取樣檢測(cè)含量結(jié)果顯示樣品2小時(shí)可達(dá)到溶解勻質(zhì)。

2、樣品勻質(zhì)后對(duì)每次取樣樣品檢測(cè)特性粘數(shù)，結(jié)果顯示該攪拌方式進(jìn)行24h對(duì)產(chǎn)品的主要特性指標(biāo)影響不大（特性粘數(shù)與原料藥相比下降不超過5%）。本發(fā)明中溶解工藝可確保產(chǎn)品質(zhì)量均一可控，且對(duì)產(chǎn)品的特性粘數(shù)和分子量的較小。

玻璃酸鈉注射液產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例5

用本發(fā)明方法制得的緩沖液及醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（玻璃酸鈉注射液）質(zhì)量指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果如下：

經(jīng)試結(jié)果：（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：玻璃酸鈉注射液國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-058)-2006Z-2011）