銀杏內(nèi)酯類化合物的新用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了如下重量配比的組合物在制備治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物性功能障礙的藥物、保健品、食品、化妝品或日化用品中的用途；組合物中，含白果內(nèi)酯1～99份、銀杏內(nèi)酯A 1～99份、銀杏內(nèi)酯B 1～99份、銀杏內(nèi)酯C 1～99份、銀杏內(nèi)酯J小于1～99份。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，將銀杏內(nèi)酯A～K、白果內(nèi)酯等組合使用后，對(duì)性功能障礙有良好的治療或預(yù)防作用，特別針對(duì)ED等疾病有良好的療效，為臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說明】銀杏內(nèi)酯類化合物的新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及銀杏內(nèi)酯單體或組合物的新用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 銀杏內(nèi)酯，屬于萜類化合物，稱為萜類內(nèi)酯，由倍半萜內(nèi)酯和二萜內(nèi)酯組成，是銀 杏葉中一類重要的活性成分。目前發(fā)現(xiàn)的銀杏內(nèi)酯主要有銀杏內(nèi)酯A、B、C、M、J、K和白果 內(nèi)酯（bilobalide)等。
[0003] 在藥理學(xué)家對(duì)銀杏內(nèi)酯的研究中，明確銀杏內(nèi)酯是強(qiáng)血小板活化因子拮抗劑，對(duì) 免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、缺血損傷有保護(hù)作用，并有抗休克、抗過敏及抗炎作用。其中，銀 杏內(nèi)酯A對(duì)應(yīng)激性潰瘍有顯著的預(yù)防作用，對(duì)膽堿能損傷記憶功能具有恢復(fù)作用，能防止 ChAT活力降低，緩解和改善心肌缺血作用，可阻抑DAD的發(fā)生，并有抗焦慮作用。銀杏 內(nèi)酯B的生理活性最強(qiáng)，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，可在臨床上用于治 療血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，還可用于轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，對(duì)損傷神經(jīng)元也有保護(hù)作 用，同時(shí)具有抗氧化、延緩衰老的作用。銀杏內(nèi)酯C對(duì)治療心、腦血管疾病有很好的輔助作 用。白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的作用，可防止腦細(xì)胞線粒體氧化應(yīng) 激引起的功能改變，改善老年記憶功能，防止老年癡呆的發(fā)生，以及防止腦、脊髓神經(jīng)脫髓 鞘作用，其神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)作用比其它銀杏內(nèi)酯強(qiáng)，用于治療神經(jīng)病、腦病和脊髓病，癥 狀包括：感覺異常，軟癱或麻痹性癡呆，非正常神經(jīng)反射，肌肉萎縮，肌肉痙攣，震顫，表面性 或深度敏感性失調(diào)，頭痛和四肢痛，語(yǔ)言失調(diào)，視力和聽力失調(diào)，玄暈，神經(jīng)失調(diào)和缺乏集中 性，記憶力減退及定向力消失等。銀杏內(nèi)酯M是特異的PAF受體拮抗劑，可防治由PAF所致 疾病，如各種休克。銀杏內(nèi)酯J有較強(qiáng)的殺菌或抑菌作用，對(duì)枯草桿菌、大腸桿菌、酵母菌、 金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌等均有作用。銀杏內(nèi)酯K對(duì)腦缺血有保護(hù)作用。
[0004]目前還未發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯類化合物治療和/或預(yù)防性功能障礙的相關(guān)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供銀杏內(nèi)酯類化合物的新用途。
[0006] 本發(fā)明提供了如下重量配比的組合物在制備治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物性功能障 礙的藥物、保健品、食品、化妝品或日化用品中的用途；
[0007] 組合物中，含白果內(nèi)酯1?99份、銀杏內(nèi)酯A1?99份、銀杏內(nèi)酯B1?99份、 銀杏內(nèi)酯C1?99份、銀杏內(nèi)酯J小于1?99份。
[0008] 進(jìn)一步地，所述組合物中，含白果內(nèi)酯25. 0?50. 0份、銀杏內(nèi)酯A20. 0?45. 0 份、銀杏內(nèi)酯B10. 0?30. 0份、銀杏內(nèi)酯C5. 0?15. 0份、銀杏內(nèi)酯J小于2份。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物中，含白果內(nèi)酯25. 0%?50. 0%w/w、銀杏內(nèi)酯A20. 0%? 45. 0%w/w、銀杏內(nèi)酯B10. 0%?30. 0%w/w、銀杏內(nèi)酯C5. 0%?15. 0%w/w、銀杏內(nèi)酯J 小于2%w/w;白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯J總量大于50% w/w〇
[0010] 其中，所述組合物中銀杏內(nèi)酯A:銀杏內(nèi)酯B:銀杏內(nèi)酯C= (20?25) :(10?25): (5?20)，銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的總量與白果內(nèi)酯的重量配比為1:1。
[0011] 進(jìn)一步地，白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯J總量大于 65%w/w。
[0012] 更進(jìn)一步地，白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯J總量大 于 98%w/w。
[0013] 本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯單體化合物，均可以通過購(gòu)買市售產(chǎn)品得到，或通過現(xiàn)有 方法分離純化制備。經(jīng)檢驗(yàn)，所有單體化合物均與相應(yīng)對(duì)照品結(jié)構(gòu)相符，且經(jīng)HPLC檢測(cè)其 純度均在98%以上。
[0014] 本發(fā)明所述組合物，可以直接購(gòu)買市售的銀杏內(nèi)酯注射液，或者通過銀杏內(nèi)酯提 取部位的純化方法制得，還可通過將單體化合物組合而成。如果使用市售產(chǎn)品或?qū)μ崛〔?位進(jìn)行純化，這些產(chǎn)品中可能含有少量的銀杏內(nèi)酯J，因此，本發(fā)明對(duì)組合物中的銀杏內(nèi)酯 J作了限量。當(dāng)然，組合物中銀杏內(nèi)酯J的含量可以為〇,也不會(huì)影響本發(fā)明組合物的藥效 活性。
[0015] 其中，所述藥物、保健品、食品、化妝品或日化用品為口服、舌下、外用、植入、吸入、 注射、透皮制劑。
[0016] 其中，所述性功能障礙是指勃起功能障礙、性欲障礙、性交障礙、射精障礙、性感覺 障礙、陰莖疲軟功能障礙等不能進(jìn)行正常性活動(dòng)的行為。
[0017] 進(jìn)一步地，所述性功能障礙是指抗抑郁藥以外的因素所致的性功能障礙。
[0018] 進(jìn)一步地，所述勃起功能障礙為慢性腎功能衰竭性勃起功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化 性勃起功能障礙或糖尿病性勃起功能障礙。
[0019] 所述動(dòng)脈粥樣硬化性勃起功能障礙，即動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的勃起功能障礙；所 述尿病性勃起功能障礙，即糖尿病所導(dǎo)致的勃起功能障礙。
[0020] 本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防性功能障礙的組合物，它是以上述重量配比的組 合物為活性成分，加上常用的輔料或輔助性成分制備得到的藥物、保健品、食品、化妝品或 日化用品。
[0021] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，還包括了上述化合物的鹽或水合物。
[0022] 所述藥學(xué)上可接受的鹽可以選自所述化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、天 冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。
[0023] 本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，還包括了同位素標(biāo)記的上述化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，所述同位素標(biāo)記化合物是指與本文中所列化合物相同，但是其中的一個(gè)或多個(gè)原 子被另一個(gè)原子取代，該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量 數(shù)?？梢砸牖衔镏械耐凰匕?、碳、氮、氧、硫，S卩2H，3H、13C、14C、15N、170、180、 35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立體異構(gòu)體，以及該化合物、立 體異構(gòu)體的可藥用的鹽均應(yīng)包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0024] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料，是指除活性成分以外包含在劑型中的物質(zhì)，包 括但不僅限于填充劑（稀釋劑）、潤(rùn)滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、調(diào) 節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑包含糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨 醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物（如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基 纖維素等）、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機(jī)鈣鹽（如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等）、 山梨醇或甘氨酸等；潤(rùn)滑劑包含微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、 聚乙二醇等；崩解劑包含淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、 改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等）、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素等；濕潤(rùn)劑包含十二 烷基硫酸鈉、水或醇等；抗氧劑包含亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑 菌劑包含0. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇等；調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀 (鈉）、枸櫞酸鈉及緩沖劑（包括磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉）等；乳化劑包含聚山梨酯-80、 沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等；增溶劑包含吐溫-80、膽汁、甘油等。
[0025] 所述藥學(xué)上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會(huì)改 變上述食品、保健品或藥物組合物在疾病治療或?qū)θ梭w生理功能改善過程中的主導(dǎo)地位， 而僅僅發(fā)揮輔助功效，這些輔助功效僅僅是對(duì)該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域或保健 領(lǐng)域慣用的輔助方式。若將上述輔助性成分與本發(fā)明化合物配合使用，仍然應(yīng)屬于本發(fā)明 保護(hù)的范圍。
[0026] 本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，將銀杏內(nèi)酯A?K、白果內(nèi)酯等組合使用后，對(duì)性功能障礙有 良好的治療或預(yù)防作用，特別針對(duì)ED等疾病有良好的療效，如動(dòng)脈粥樣硬化性ED或糖尿病 性ED，為臨床用藥提供了新的選擇。
[0027] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和手段，在不脫離本發(fā) 明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
[0028] 以下通過具體實(shí)施例的形式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn) 的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 以下通過試驗(yàn)例具體說明本發(fā)明的有益效果。
[0030] 試驗(yàn)例1銀杏內(nèi)酯化合物單體對(duì)慢性腎功能衰竭（CRF)性ED動(dòng)物試驗(yàn)觀察
[0031] 據(jù)報(bào)道，慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailure,CRF)患者57. 9%患有陰莖勃 起功能障礙（ED)，在終末期中，ED發(fā)病率85. 4% (完全性占25. 4%，中度占35. 4%，輕度 占24. 6% )，50歲以下完全ED占52. 6%，50歲以上占70. 5%。
[0032] 本試驗(yàn)通過對(duì)SD大鼠施以5/6腎臟切除術(shù)建立慢性腎功能衰竭（CRF)性ED的動(dòng) 物模型，觀察銀杏內(nèi)酯化合物對(duì)用此方法建立的CRF性ED的效果。
[0033] 1、實(shí)驗(yàn)器材與方法
[0034] I. 1受試藥物：Sildenafil(SN)美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)，IOOmg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字： H20020506,蒸餾水配制。
[0035] 1. 2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SD雄性大鼠100只，2月齡，體重150-200g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)中心提供。
[0036]I. 3CRF大鼠模型的建立與分組
[0037] 每只大鼠在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)研究前，經(jīng)與雌鼠交配實(shí)驗(yàn)證實(shí)均具有正常性功能，整個(gè)實(shí) 驗(yàn)過程中均自由攝食和飲水，室溫控制在18_22°C，相對(duì)濕度控制在60% -70%。
[0038] 將大鼠常規(guī)飼養(yǎng)一周后以切除5/6腎臟法進(jìn)行造模。除空白對(duì)照組（10只）外的 90只大鼠用戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，局部剪毛，常規(guī)皮膚消毒，左側(cè)背部切口，充分暴露 左側(cè)腎臟，剝離腎包膜，迅速切除2/3左腎，以明膠海綿壓迫切面止血，然后分層縫合。術(shù)后 7?IOd行第2次手術(shù)，同樣方法麻醉，右側(cè)背部切開，暴露右腎，結(jié)扎腎蒂，摘除右腎。
[0039] 正常飼養(yǎng)2周后，行腎臟切除術(shù)的90只大鼠中有76只發(fā)生CRF(14只在術(shù)中死 亡），逐漸出現(xiàn)多尿、多飲、精神萎靡、毛色干枯、耳郭蒼白、目色淡紅、瞇眼、尾巴濕冷、活動(dòng) 度減少、蜷縮、外陰周圍潮濕等癥狀。
[0040] 將剩余的76只CRF大鼠隨機(jī)分成6組，其中模型組（生理鹽水組）13只，陽(yáng)性對(duì) 照組（SN組（40mg/kg)) 13只，白果內(nèi)酯組（40mg/kg) 13只，銀杏內(nèi)酯A組（40mg/kg) 13只， 銀杏內(nèi)酯B組（40mg/kg) 12只，銀杏內(nèi)酯C組（40mg/kg) 12只，ig給藥。
[0041] 1. 4交配實(shí)驗(yàn)：分別在第8周后進(jìn)行交配實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物放在自制觀察籠內(nèi)，室內(nèi) 保持安靜，燈光稍微調(diào)暗。適應(yīng)環(huán)境IOmin后，輕輕將發(fā)情雌性大鼠1:1放入觀察籠，每只 雄鼠觀察至第一次射精為止。觀察的參數(shù)包括：（1)撲捉潛伏期：指動(dòng)物合籠后，從合籠開 始到雄鼠第1次開始追逐；（2)撲捉次數(shù)：指觀察60min時(shí)間內(nèi)雄鼠追逐雌鼠的次數(shù)；(3)爬 高潛伏期：與雌鼠同籠至第一次爬高所需要的時(shí)間；(4)爬高次數(shù)：射精前爬高的次數(shù)，不 管有無插入。
[0042] 1. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
[0043] 采用SPSS15. 0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)均采用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（土s)表示。組間 比較采用t檢驗(yàn)，P< 0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0044] 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0045] 表1銀杏內(nèi)酯化合物對(duì)CRF性ED大鼠模型性活動(dòng)能力的影響觀察指標(biāo)
[0046]

【權(quán)利要求】
1. 如下重量配比的組合物在制備治療和/或預(yù)防人或動(dòng)物性功能障礙的藥物、保健 品、食品、化妝品或日化用品中的用途； 組合物中，含白果內(nèi)酯1?99份、銀杏內(nèi)酯A 1?99份、銀杏內(nèi)酯B 1?99份、銀杏 內(nèi)酯C 1?99份、銀杏內(nèi)酯J小于1?99份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述組合物中，含白果內(nèi)酯25. O?50. O 份、銀杏內(nèi)酯A 20. 0?45. 0份、銀杏內(nèi)酯B 10. 0?30. 0份、銀杏內(nèi)酯C 5.0?15. 0份、 銀杏內(nèi)酯J小于2份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于：所述組合物中，含白果內(nèi)酯25. 0%? 50. 0%w/w、銀杏內(nèi)酯A 20. 0%?45. 0%w/w、銀杏內(nèi)酯B 10. 0%?30. 0%w/w、銀杏內(nèi)酯 C 5.0%?15.0%W/W、銀杏內(nèi)酯J小于2%W/W ;白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi) 酯C和銀杏內(nèi)酯J總量大于50% w/w。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于：所述組合物中銀杏內(nèi)酯A :銀杏內(nèi)酯B :銀杏內(nèi)酯C= (20?25) : (10?25) : (5?20)，銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏 內(nèi)酯C的總量與白果內(nèi)酯的重量配比為1:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于：白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏 內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯J總量大于65% w/w。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于：白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏 內(nèi)酯C和銀杏內(nèi)酯J總量大于98% w/w。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述藥物、保健品、食品、化妝品或日化用 品為口服、舌下、外用、植入、吸入、注射、透皮制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述性功能障礙是指勃起功能障礙、性欲 障礙、性交障礙、射精障礙、性感覺障礙、陰莖疲軟功能障礙等不能進(jìn)行正常性活動(dòng)的行為。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述性功能障礙是指抗抑郁藥以外的因 素所致的性功能障礙。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述勃起功能障礙為慢性腎功能衰竭性 勃起功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化性勃起功能障礙或糖尿病性勃起功能障礙。
11. 一種治療或預(yù)防性功能障礙的組合物，其特征在于：它是以權(quán)利要求1所述重量配 比的組合物為活性成分，加上常用的輔料或輔助性成分制備得到的藥物、保健品、食品、化 妝品或日化用品。
【文檔編號(hào)】A61K8/49GK104306371SQ201410393545
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年8月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】孫毅 申請(qǐng)人:成都百裕科技制藥有限公司