專利名稱：一種血管內(nèi)涂層支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及一種介入治療醫(yī)用產(chǎn)品，具體涉及一種新的血管 內(nèi)涂層支架，尤其是利用聚合物底層、交替排列的絲素肽層和幾丁糖 層形成的涂層對金屬表面進(jìn)行改性，使其與血液具有更好的相容性， 可以降低支架術(shù)后心臟血管晚期再狹窄率。
技術(shù)背景.
1987年，Sigwart等首次將血管內(nèi)金屬支架用于冠狀動(dòng)脈，收到了 意想不到的效果，為治療血管堵塞性疾病提供了很好的途徑。冠狀動(dòng) 脈支架是一種由金屬不銹鋼材料制成的血管內(nèi)支撐器，它具有良好的 可塑性和幾何穩(wěn)定性，可在閉合狀態(tài)下經(jīng)導(dǎo)管送至病變部位，然后用 氣嚢擴(kuò)張等方法將其展開，起到支撐血管的作用。冠狀動(dòng)脈支架植入 術(shù)由于有效地避免了球嚢擴(kuò)張后血管壁急性閉鎖、彈性回縮以及非正 常的血管重塑，使初始管腔擴(kuò)大更為明顯，再狹窄(ISR)率明顯降低。 但由于支架無法避免組織增生，再加之金屬本身的血栓源性，使得支 架植入后仍有10%-30%再狹窄發(fā)生。再狹窄一旦發(fā)生，治療過程比自 然的冠狀動(dòng)脈狹窄更加復(fù)雜。因此，ISR已經(jīng)成為制約經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng) 脈成形術(shù)發(fā)展的主要因素。其中藥物涂層支架是目前預(yù)防再狹窄方法 中最受關(guān)注的有效方法之一。
藥物涂層支架又稱藥物洗脫支架，是將藥物直接或者通過適當(dāng)?shù)?載體涂布于支架表面，使支架成為一個(gè)局部藥物釋放系統(tǒng)。目前，公 知的藥物洗脫支架主要是紫杉醇藥物洗脫支架和雷帕霉素藥物洗脫支架，這兩種支架均通過物理包覆法制備。盡管植入藥物涂層支架后支
架的早期再狹窄率下降，但是在2006年ESC大會的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)藥物涂 層支架的晚期血栓形成和再狹窄率比棵支架高。出現(xiàn)上述情況的主要 原因是藥物涂層支架上的藥物在體內(nèi)不斷釋放，而包埋和控制藥物 釋放的聚合物不可降解，促使血管炎癥持續(xù)發(fā)生，從而使得藥物涂層 支架晚期血栓形成和再狹窄率增高。由此看出，聚合物涂層能否降解 以及其生物不相容性在藥物涂層支架晚期血栓形成和再狹窄率中起著 至關(guān)重要的作用。利用可降解并且生物相容性高的聚合物制成的涂層 應(yīng)該可以有效地防止或者降低上述情況的發(fā)生。
雖然絲素肽和幾丁糖作為純天然生物高分子材料已有很久的歷
史。但是在現(xiàn)有技術(shù)中未有將絲素肽和幾丁糖作為涂層材料用于支架 改性方面的任何報(bào)道。

實(shí)用新型內(nèi)容
針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本實(shí)用新型的目的是提供一種可以降 低支架術(shù)后再狹窄發(fā)生的新的血管內(nèi)涂層支架。
本實(shí)用新型的血管內(nèi)涂層支架，包括支架體和涂層，其特征在于， 所述涂層包括
在支架體表面上涂覆形成的聚合物底層；和
在聚合物底層表面上涂覆形成的多層絲素肽層和幾丁糖層，其中 絲素肽層和幾丁糖層交替排列。
本實(shí)用新型的有益效果本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架具有很好的 生物相容性、抗凝、抗血小板功能，并且具有促進(jìn)血管平滑肌增生以 及血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。體外降解一個(gè)月，仍然保持涂層的交替排列結(jié) 構(gòu)，說明其在模擬生理環(huán)境中能夠保持其穩(wěn)定性。本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架上的涂層，利用層層靜電自組裝的方 法形成，其與血液具有更好的相容性，可以降低支架術(shù)后心臟血管晚 期再狹窄率。
本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架的涂層分布均勻，無開裂、剝落現(xiàn)象； 涂層在37。C血液中保持原形態(tài)結(jié)構(gòu)；在支架擴(kuò)張后保持原形態(tài)結(jié)構(gòu)； 而且本實(shí)用新型的涂層同時(shí)為活性成分，因而能防止并發(fā)癥的發(fā)生或 治療局部的病變、損傷。
本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架涂層中的絲素肽是從蠶絲中提取的天 然高分子纖維蛋白，含量約占蠶絲的70-80%，含有18種氨基酸，其中 甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸約占總組成的80%以上。絲素肽與其他天然高 分子相比有明顯的優(yōu)越性，研究表明絲素肽具有良好的生物相容性、 無毒、無污染、無刺激、可生物降解，而且絲素肽具有良好的機(jī)械性 能和理化性質(zhì)，如良好的柔韌性和抗拉伸強(qiáng)度、透氣透濕性等。此外， 絲素肽還有良好的促進(jìn)上皮細(xì)胞生長作用。
本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架涂層中的幾丁糖是由蟹殼提純的高分 子化合物幾丁質(zhì)(chitin),經(jīng)脫N-乙?；偕罴庸ず笾瞥傻囊环N聚氨基 葡萄糖，是一種具有良好生物相容性、生物可降解性及生物學(xué)活性的 高分子多糖類物質(zhì)，具有廣譜抑菌、促進(jìn)上皮細(xì)胞增長、抑制平滑肌 增生、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。幾丁糖具有選擇性促進(jìn)上皮細(xì)胞、內(nèi) 皮細(xì)胞生長而抑制成纖維細(xì)胞生長的生物特性，有利于支架植入后血 管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)并且通過抑制平滑肌細(xì)胞增生而防止血管再狹窄。
本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架涂層中的聚乙烯亞胺(PEI)又稱聚氮 雜環(huán)丙烷，是經(jīng)過酸催化氮丙咬單體聚合，水溶性高分子聚合物，無 色或淡黃色黏稠狀液體，可以形成線型或分枝狀的聚合物結(jié)構(gòu)，有較 高的陽性電荷。PEI的分子量的范圍變化很大，本實(shí)驗(yàn)所用的聚乙烯亞胺為從Fluka公司購買。分子量6 x 105 - 1 x 106左右。聚乙烯亞胺在金 屬、玻璃及單晶硅等固體表面具有很好的吸附性，實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其粘 結(jié)性強(qiáng)、穩(wěn)定性高，支鏈型(B. PEIjPEI)能與水任意比混溶，含有 高密度的胺基，并能與羧酸、酰氯或酸酐等物質(zhì)發(fā)生酰胺化反應(yīng)。因 此，可利用這一性質(zhì)在PEI表面上制備穩(wěn)定、有序的涂層，以獲得能為 微型機(jī)械等裝置提供有機(jī)超薄涂層發(fā)揮其他物質(zhì)的生物活性。
絲素肽作為涂層的最外層，顯示出很好的抗凝血活性，而且絲素 肽涂層帶負(fù)電荷，與溶液中的各種蛋白成分相互排斥，可以減少血栓 形成。


圖1為本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架以放大斷面圖的方式顯示的具 有涂層的支架體。
圖2為一種本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架的收縮狀態(tài)。 圖3為圖2所示的血管內(nèi)涂層支架的擴(kuò)張狀態(tài)。 附圖標(biāo)記說明
1、 本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架
2、 多層絲素肽層和幾丁糖層
3、 支架體
4、 聚合物底層
具體實(shí)施方式
以下參照附圖及具體實(shí)施例對本實(shí)用新型做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，
但并不是用以限制本實(shí)用新型。
圖l為本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架以放大斷面圖的方式顯示的具有涂層的支架體。可以看出
本實(shí)用新型的血管內(nèi)涂層支架，包括支架體和涂層，所述涂層包
括
在支架體表面上涂覆形成的聚合物底層；和
在聚合物底層表面上涂覆形成的多層絲素肽層和幾丁糖層，其中 絲素肽層和幾丁糖層交替排列。
圖2為一種本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架的收縮狀態(tài)。當(dāng)然，根據(jù) 臨床的實(shí)際需要，還可以是其他形狀。圖3為圖2所示的血管內(nèi)涂層 支架的擴(kuò)張狀態(tài)。可以看出
本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架的支架體是由一個(gè)或者多個(gè)細(xì)絲相連 而構(gòu)成的管狀件。每個(gè)細(xì)絲具有可擴(kuò)張的Z型鋸齒或正弦波結(jié)構(gòu)。各 細(xì)絲通過軸向連接件，將相鄰部件的波峰和波谷連接。上述結(jié)構(gòu)可以 使得支架從收縮狀態(tài)擴(kuò)張到擴(kuò)張狀態(tài)，而支架的長度不變或有少許改
此特性對于支架被導(dǎo)入血管部位特別重要。
上述支架體可以是球擴(kuò)張支架或自擴(kuò)張支架。 上述支架體可以是金屬材質(zhì)或生物可降解材質(zhì)。 優(yōu)選的，上述支架體為金屬材質(zhì)。
上述的金屬材質(zhì)可以是316L不銹鋼，NiTi合金或其它金屬、合金 的支架體。
優(yōu)選的，上述的金屬材質(zhì)為316L不銹鋼。
上述的聚合物底層用以提高多層絲素肽層和幾丁糖層與支架體的 結(jié)合力，以穩(wěn)定支架體上的多層絲素肽層和幾丁糖層。
在本實(shí)用新型的血管內(nèi)涂層支架中，優(yōu)選的，上述的聚合物底層 是由帶有正電荷的聚合物形成的。更優(yōu)選的，上述的聚合物底層是由聚乙烯亞胺形成的。
上述聚合物底層的厚度為10-20納米。 上述涂層中和聚合物底層相接觸的是絲素肽層。 上述涂層的最外層是絲素肽層。
上述涂層的最外層在置入血管后直接和血液相接觸；最內(nèi)層則是 聚合物底層。
優(yōu)選的，上述涂層包括的絲素肽層和幾丁糖層共為3-31層。 更優(yōu)選的，上述涂層包括的絲素肽層和幾丁糖層共為9-25層。 最優(yōu)選的，上述涂層包括的絲素肽層和幾丁糖層共為21層。 上述涂層的厚度為0.005-0.5微米。
為了使得本實(shí)用新型涂層支架具有更好的治療效果，上述涂層中 可以含有預(yù)防和治療ISR的藥物。
上述預(yù)防和治療ISR的藥物可以是抗血栓藥物(比如肝素、水蛭 素等)；還可以是抗組織增生藥物，其中包括細(xì)胞增長抑制劑(如紫杉 醇、絲裂霉素等)，免疫抑制劑(如雷帕霉素、依維莫司、FK506等)。
實(shí)用新型絲素肽和幾丁糖均為醫(yī)用型，均可以在市場上購買得 到。本實(shí)用新型的絲素肽由中國科學(xué)院上海植物生態(tài)所提供。幾丁糖 由浙江省玉環(huán)縣海洋生物化學(xué)有限公司提供，脫乙酰度大于90%。支架 體316L不銹鋼由張家港先科醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)；聚乙烯亞胺由 Fluka公司生產(chǎn)，d420=1.08, Mr: 6xloMxl06,測定50%水中。
本實(shí)用新型的涂層支架，可以用于冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、 肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈或其它血管的阻塞以及神經(jīng)系統(tǒng)的病變。
本實(shí)用新型血管內(nèi)涂層支架的制備方法，包括以下步驟 (1)在支架體表面上涂覆形成聚合物底層； (2 )在上述聚合物底層表面上交替涂覆形成多層絲素肽層和幾丁糖層。
所述涂層包括聚合物底層、多層絲素肽層和幾丁糖層。 上述的制備方法中，在支架體表面涂覆聚合物底層時(shí)，所使用的
溶液為含聚乙烯亞胺的NaCl水溶液，其中聚乙烯亞胺的濃度為 5-10mg/ml，浸泡時(shí)間為10-60分鐘。
上述的制備方法中，在涂覆絲素肽層時(shí)，所使用的溶液為含絲素 肽的NaCl水溶液，pH5.0-7.0 (利用pH調(diào)節(jié)劑0.1mol/LNaOH溶液或 0.1mol/LHCl溶液)，其中絲素肽的濃度為2-5mg/ml，浸泡時(shí)間為5-20 分鐘。
上述的制備方法中，在涂覆幾丁糖層時(shí)，所使用的溶液為含幾丁 糖的NaCl水溶液，乙酸調(diào)節(jié)pH3.0-4.0，其中幾丁糖的濃度為2-5mg/ml， 浸泡時(shí)間為5-20分鐘。
上述的制備方法中，所使用的各NaCl水溶液中NaCl的濃度為 0.14mol/L。
上述的制備方法中，在每次浸泡后用生理鹽水沖洗表面，并用真 空干燥/氮?dú)飧稍锓椒ㄟM(jìn)行干燥。
更具體的，本實(shí)用新型的制備方法為
對支架體進(jìn)行預(yù)處理將支架體經(jīng)過乙醇、丙酮、超聲等本領(lǐng)域 常M^方式進(jìn)行清洗，并干燥。干燥采用真空干燥或者氮?dú)飧稍锏姆绞健?br> 在支架體表面上涂覆聚合物底層將預(yù)處理過的支架體浸入聚乙 烯亞胺的水溶液(聚乙烯亞胺的濃度為5-10mg/ml，含0.14mol/LNaCl) 中浸泡10-60分鐘左右，會在支架體的表面形成聚合物底層。形成的聚 合物底層帶有正電荷。將涂覆有聚合物底層的支架體用少量的生理鹽 水沖洗，并干燥。
在聚合物底層表面上涂覆絲素肽層將上述涂覆有聚合物底層的支架體浸入絲素肽的水溶液(絲素肽的濃度為2-5mg/ml，含0.14mol/L NaCl ，利用pH調(diào)節(jié)劑0.1mol/LNaOH溶液或0.1mol/LHCl溶液調(diào)節(jié) pH5.0-7.0)中浸泡5-20分鐘，會在聚合物底層的表面形成絲素肽層。 絲素肽的等電點(diǎn)為4.23，在pH5.0-7.0的溶液中帶負(fù)電荷。所以形成的絲 素肽層帶有負(fù)電荷。將涂覆有絲素肽層的支架體用少量的生理鹽水沖 洗，并干燥。
在絲素肽層表面上涂覆幾丁糖層將上述涂覆有絲素肽層的支架 體3浸入幾丁糖的水溶液(幾丁糖的濃度為2-5mg/ml，含0.14mol/L NaCl，乙酸調(diào)節(jié)pH3.0-4.0)中浸泡5-20分鐘，會在絲素肽層的表面形 成幾丁糖層。幾丁糖在pH3.0-4.0的溶液中帶有正電荷。所以形成的幾 丁糖層帶有正電荷。將涂覆有幾丁糖層的支架體3用少量的生理鹽水沖 洗，并干燥。
按照上述涂覆絲素肽層的方法再次涂覆絲素肽層。 按照上述涂覆幾丁糖層的方法再次涂覆幾丁糖層。 上述的絲素肽溶液優(yōu)選的pH為6.0。 上述的幾丁糖溶液優(yōu)選的pH為4.0。
絲素肽和幾丁糖在不同pH的水溶液中會帶有性質(zhì)不同的電荷。絲 素肽在pH5.0-7.0的水溶液中帶負(fù)電荷，而幾丁糖在pH3.0-4.0的水溶液 中帶正電荷。這樣就可以在支架體的聚合物底層表面通過層層靜電自 組裝的方法形成多層絲素肽層和幾丁糖層。
上述的層層靜電自組裝方法操作簡單，條件容易控制，涂層的厚 度通過實(shí)驗(yàn)條件(如溶液濃度)的變化可以很好控制。絲素肽和幾丁 糖的生物相容性以及生物活性也被廣泛的認(rèn)識，所以絲素肽和幾丁糖 通過層層靜電自組裝形成的涂層有很好的應(yīng)用前景。
權(quán)利要求1、一種血管內(nèi)涂層支架，包括支架體和涂層，其特征在于，所述涂層包括在支架體表面上涂覆形成的聚合物底層；和在聚合物底層表面上涂覆形成的多層絲素肽層和幾丁糖層，其中絲素肽層和幾丁糖層交替排列。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述的 聚合物底層為聚乙烯亞胺層。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述涂 層中和聚合物底層相接觸的是絲素肽層。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述涂 層的最外層是絲素肽層。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述涂 層包括的絲素肽層和幾丁糖層共3-31層。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述涂 層包括的絲素肽層和幾丁糖層共9-25層。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述涂 層包括的絲素肽層和幾丁糖層共21層。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述的 支架體為金屬材質(zhì)或生物可降解材質(zhì)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述的 支架體為316L不銹鋼。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的血管內(nèi)涂層支架，其特征在于，所述 的支架體是由一個(gè)或多個(gè)細(xì)絲相連而構(gòu)成的管狀件。
專利摘要本實(shí)用新型涉及一種介入治療醫(yī)用產(chǎn)品，具體涉及一種新的血管內(nèi)涂層支架。它包括支架體和涂層，所述涂層包括在支架體表面上涂覆形成的聚合物底層和在聚合物底層表面上涂覆形成的多層絲素肽層和幾丁糖層，其中絲素肽層和幾丁糖層交替排列。本實(shí)用新型的支架涂層具有與血液更好的相容性，可以降低支架術(shù)后心臟血管晚期再狹窄率。
文檔編號A61L31/16GK201143321SQ200720077838
公開日2008年11月5日 申請日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者劉建平, 曹梅訊, 李曉燕, 蔣容靜 申請人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院