新穎化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新穎化合物。一種如下式(1)所示的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中環(huán)A與環(huán)B是：(1)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；(2)環(huán)A為可視需要被取代的苯環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，或(3)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，且環(huán)B分別獨(dú)立為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；X為碳原子或氮原子；Y為-(CH2)n-(n表示1或2)。
【專利說明】新穎化合物
[0001] 本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)200480022007. 8的分案申請(qǐng)。中國專利申請(qǐng) 200480022007. 8的申請(qǐng)日為2004年7月30日，發(fā)明名稱為新穎化合物。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及具有鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT)抑制活性的新穎化合物，其中該 鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體位于小腸及腎臟中。

【背景技術(shù)】
[0003] 雖然飲食治療與運(yùn)動(dòng)治療在糖尿病的治療中是必需的，但當(dāng)這些治療不足以控制 病癥時(shí)，則須另外使用胰島素與口服抗糖尿病藥劑。目前作為抗糖尿病藥劑使用的有雙胍 類化合物、磺酰尿素類化合物、胰島素阻抗改善劑及α-葡糖苷酶抑制劑。然而，這些抗糖 尿病藥劑卻有各種不同副作用。例如，雙胍類化合物造成乳酸酸中毒、磺酰尿素類化合物造 成顯著的低血糖癥、胰島素阻抗改善劑造成水腫與心臟衰竭，及α -葡糖苷酶抑制劑造成 腹脹與腹瀉。在此情況下，期望可研究出用于治療糖尿病且不具有這些副作用的新型藥物。
[0004] 近來，已有報(bào)告指出高血糖與糖尿病的發(fā)病與進(jìn)行性損傷有關(guān)，即葡萄糖 毒性理論。也就是說，慢性高血糖癥會(huì)誘使胰島素分泌減少并進(jìn)一步減低胰島素敏 感性，結(jié)果導(dǎo)致血糖濃度增加以致于使糖尿病自身惡化（self-exacerbated)[參見 Diabetologia，vol.28，p. 119(1985) ;Diabetes Care, vol. 13, ρ· 610 (1990)等]。因此，通 過治療高血糖癥，可以阻斷上述的自身惡化循環(huán)，從而可預(yù)防或治療糖尿病。
[0005] 治療高血糖癥的方法之一，是將過量的葡萄糖直接分泌至尿液中使血糖濃度正常 化。例如，通過抑制腎臟近曲小管的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，使腎臟的葡萄糖再吸收作用 受到抑制，從而促使葡萄糖分泌至尿液中，以降低血糖量。事實(shí)上，經(jīng)證實(shí)使用具有SGLT 抑制活性的根皮酯（phlorizin)連續(xù)經(jīng)皮下投藥至糖尿病動(dòng)物模型，可使高血糖正?；?將血糖水平長時(shí)間維持在正常值，由此改善胰島素分泌及胰島素阻抗[參見Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987) ; ibid. , vol. 80, p. 1037 (1987) ; ibid. , vo 1.87,p. 561(1991),等]。
[0006] 此外，使用SGLT抑制劑處理糖尿病動(dòng)物模型一段長時(shí)間，可改善動(dòng)物的胰島素分 泌反應(yīng)及胰島素敏感性，且不會(huì)對(duì)腎臟造成任何不良影響或使電解質(zhì)的血水平不平衡，因 此，可以預(yù)防糖尿病腎病及糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病與進(jìn)程[參見Journal of Medicinal C hemistry, vol. 42, p. 5311(1999);British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578(200 1)，等]。
[0007] 由上述可知，可以預(yù)期SGLT抑制劑通過降低糖尿病患者的血糖水平來改善胰島 素分泌與胰島素阻抗并進(jìn)而預(yù)防糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病與進(jìn)程。
[0008] W001/27128公開一種具有以下結(jié)構(gòu)的芳基C-葡萄糖化合物。
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種如下式的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥：
式中環(huán)A與環(huán)B表示下列其中一種：（1)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，且 環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需 要被取代的苯環(huán)，（2)環(huán)A為可視需要被取代的苯環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單 環(huán)雜環(huán)，或可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，其中Y連接至所述稠和雜雙環(huán)的雜環(huán)上， 或（3)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，其中糖部分X-(糖）及-Y-(環(huán)B)部 分均位于所述稠和雜雙環(huán)的相同雜環(huán)上，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可 視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)； X為碳原子或氮原子；及 Y為-(CH2)n-(其中η是1或2)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被 取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)是可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代 的不飽和的單環(huán)雜環(huán)：齒原子、硝基、氛基、氧代基、輕基、疏基、駿基、橫酸基、焼基、稀基、塊 基、環(huán)焼基、亞環(huán)焼基甲基、環(huán)稀基、環(huán)塊基、芳基、雜環(huán)基、焼氧基、稀基氧基、塊基氧基、環(huán) 焼基氧基、環(huán)稀基氧基、環(huán)塊基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、焼酸基、稀基撰基、塊基撰基、 環(huán)焼基撰基、環(huán)稀基撰基、環(huán)塊基撰基、芳基撰基、雜環(huán)基撰基、焼氧撰基、稀基氧基撰基、塊 基氧基撰基、環(huán)焼基氧基撰基、環(huán)稀基氧基撰基、環(huán)塊基氧基撰基；芳基氧基撰基、雜環(huán)基氧 基撰基、焼酸基氧基、稀基撰基氧基、塊基撰基氧基、環(huán)焼基撰基氧基、環(huán)稀基撰基氧基、環(huán) 塊基撰基氧基、芳基撰基氧基、雜環(huán)基撰基氧基、焼硫代基、稀基硫代基、塊基硫代基、環(huán)焼 基硫代基、環(huán)稀基硫代基、環(huán)塊基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氣基、單 -或-_焼 氨基、單-或二-烷酰基氨基、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基 亞磺?；被?、烷基磺?；被?、芳基亞磺酰基氨基、芳基磺?；被被柞；?、單-或 二-烷基氨基甲?；?、單-或二-芳基氨基甲?；?、烷基亞磺酰基、烯基亞磺酰基、炔基亞 磺?；h(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烯基亞磺?；h(huán)炔基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜環(huán)基亞磺酰 基、烷基磺酰基、烯基磺?；⑷不酋；?、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烯基磺酰基、環(huán)炔基磺酰基、芳 基磺?；半s環(huán)基磺?；? 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu) 成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)：鹵原子、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧 基、橫酸基、焼基、稀基、塊基、環(huán)焼基、亞環(huán)焼基 -甲基、環(huán)稀基、環(huán)塊基、芳基、雜環(huán)基、焼氧 基、稀基氧基、塊基氧基、環(huán)焼基氧基、環(huán)稀基氧基、環(huán)塊基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、焼 酉先基、稀基撰基、塊基撰基、環(huán)焼基撰基、環(huán)稀基 -撰基、環(huán)塊基-撰基、芳基撰基、雜環(huán)基撰 基、焼氧撰基、稀基氧基撰基、塊基氧基-撰基、環(huán)焼基氧基撰基、環(huán)稀基氧基 _撰基、環(huán)塊 基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷?；趸?、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、 環(huán)-燒基撰基氧基、環(huán)稀基撰基氧基、環(huán)-塊基撰基氧基、芳基撰基氧基、雜環(huán)基-撰基氧 基、燒硫代基、稀基硫代基、塊基硫代基、環(huán)燒基硫代基、環(huán)稀基硫代基、環(huán)塊基硫代基、芳基 硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷酰基-氨基、單-或二-烷 氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基-磺酰基氨基、芳基亞磺酰 基氨基、芳基磺?；被?、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、單-或二-芳基氨基甲 酰基、烷基亞磺酰基、烯基亞磺酰基、炔基亞磺?；h(huán)烷基亞磺?；h(huán)-烯基亞磺?；?、 環(huán)炔基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜環(huán)基亞磺?；⑼榛酋；?、烯基磺?；?、炔基磺酰基、 環(huán)烷基磺?；?、環(huán)-烯基磺酰基、環(huán)炔基磺?；⒎蓟酋；半s環(huán)基磺酰基；及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取 代基取代的苯環(huán)：?'原子、硝基、氛基、輕基、疏基、竣基、橫酸基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、 亞環(huán)燒基甲基、環(huán)稀基、環(huán)塊基、芳基、雜環(huán)基、燒氧基、稀基氧基、塊基氧基、環(huán)燒基氧基、環(huán) 稀基氧基、環(huán)塊基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、燒醜基、稀基撰基、塊基撰基、環(huán)燒基撰基、 環(huán)稀基撰基、環(huán)塊基撰基、芳基撰基、雜環(huán)基撰基、燒氧撰基、稀基氧基撰基、塊基氧基撰基、 環(huán)燒基氧基撰基、環(huán)稀基氧基撰基、環(huán)塊基氧基撰基；芳基氧基撰基、雜環(huán)基氧基撰基、燒 醜基氧基、稀基撰基氧基、塊基撰基氧基、環(huán)燒基撰基氧基、環(huán)稀基撰基氧基、環(huán)塊基撰基氧 基、芳基撰基氧基、雜環(huán)基撰基氧基、燒硫代基、稀基硫代基、塊基硫代基、環(huán)燒基硫代基、環(huán) 烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或 二-烷酰基氨基、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、 烷基磺酰基氨基、芳基亞磺?；被⒎蓟酋；被被柞；?、單-或二-烷基氨基甲 酰基、單-或二-芳基氨基甲酰基、烷基亞磺酰基、烯基亞磺?；?、炔基亞磺酰基、環(huán)烷基亞 磺酰基、環(huán)烯基亞磺?；h(huán)炔基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜環(huán)基亞磺?；?、烷基磺?；?烯基磺?；?、炔基磺酰基、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烯基磺?；h(huán)炔基磺?；⒎蓟酋；半s環(huán) 基橫醜基、亞燒基、亞燒基氧基、亞燒基-氧基及亞稀基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被 取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代 的不飽和單環(huán)雜環(huán)：齒原子、輕基、燒氧基、燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、輕燒基、燒氧基燒 基、燒氧基燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、環(huán)稀基、環(huán)燒氧基、芳基、芳基氧基、 芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰 基、氨基甲?；?、單-或二-燒基氨基甲酰基、烷?；?、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、烷 基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基； 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列 基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)：鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代 燒基、齒代燒氧基、輕燒基、燒氧基燒基、燒氧基燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、 環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰 基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷酰基、 烷基磺?；被?、芳基磺?；被⑼榛鶃喕酋；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜環(huán)基及氧代 基；以及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代 基取代的苯環(huán)：?'原子、輕基、燒氧基、燒基、齒代燒基、齒代燒氧基、輕燒基、燒氧基燒基、燒 氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷 氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨 基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⑼轷；?、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、烷基亞 橫醜基、燒基橫醜基、芳基橫醜基、雜環(huán)基、亞燒基、亞燒基氧基、亞燒基-氧基及亞稀基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被 取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取 代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)：1?'原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基 甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰 基氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺酰基、單-或二-烷基-氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲 ?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺?；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺 ?；?、雜環(huán)基及氧代基； 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成 的組中的取代基取代的不飽和桐和雜雙環(huán)：齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán) 燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒硫代基、燒基橫醜基、燒基亞橫醜基、氣基、單 -或_ _燒氣 基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、 氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼轷；?、烷基磺?；被⒈交?、苯氧基、苯基磺酰 基氣基、苯基橫醜基、雜環(huán)基及氧代基；以及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的 組中的取代基取代的苯環(huán)：齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲 基、烷氧基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；被?、單-或二-烷氨基、烷?；?氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺酰基、單-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰 基、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷基磺?；被?、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰 基、雜環(huán)基、亞燒基及亞稀基； 其中，該位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由1至3個(gè) 分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代：鹵原子、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、 烷氧基、齒代烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；?或二-烷氨基、羧基、烷氧羰基、苯 基、亞燒基-氧基、亞燒基氧基及氧代基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被 取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取 代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)：鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?或二-烷氨基、烷酰 基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⒈交?、雜 環(huán)基及氧代基； 該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基 團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)：鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?、 單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷 基氨基甲酰基、苯基、雜環(huán)基及氧代基；以及 該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組 中的取代基取代的苯環(huán)：?'原子、氛基、燒基、燒氧基、燒醜基、單-或- _燒氣基、燒醜基氣 基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、苯基、雜環(huán)基、 亞燒基及亞稀基； 其中，該位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由1至3 個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代：鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧 基、鹵代烷氧基、烷?；?或二-烷氨基、羧基、羥基、苯基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基及 燒氧撰基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A與環(huán)B表 示： (1) 環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的 不飽和單環(huán)雜環(huán)：1?'原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧 基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基、單-或二-烷氨基、氨基磺酰基、 單-或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⑼?基磺?；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；㈦s環(huán)基及氧代基，及 環(huán)B為分別可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的 不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)或苯環(huán)：齒原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán) 燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒醜基、燒硫代基、燒基橫醜基、燒基亞橫醜基、氣基、單 -或 二-烷氨基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或 二-烷基氨基甲?；⑼榛酋；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺酰基、雜環(huán) 基、亞燒基及亞稀基；或 (2) 環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的 苯環(huán)：齒原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒醜基、 烷硫代基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、氨基磺?；?、 單-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼?基橫醜基氣基、苯基、苯氧基、苯基橫醜基氣基、苯基橫醜基、雜環(huán)基、亞燒基及亞稀基，以及 環(huán)B為分別可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的 不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和桐和雜雙環(huán)：1?'原子、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、 亞環(huán)燒基甲基、燒氧基、燒醜基、燒硫代基、燒基橫醜基、燒基亞橫醜基、氣基、單 -或- _燒 氨基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷 基氨基甲酰基、烷基磺?；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺酰基、雜環(huán)基、亞烷 基及氧代基； 其中，該位于環(huán)A及環(huán)B上的取代基可再被由1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成 的組中的取代基取代：齒原子、氛基、燒基、齒代燒基、燒氧基、齒代燒氧基、燒醜基、單-或 - _燒氣基、竣基、輕基、苯基、亞燒基-氧基、亞燒基氧基及燒氧撰基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Y為-〇12-且 表示連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X則位于1-位， 環(huán)A為被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)：低級(jí)烷基、鹵代低 級(jí)燒基、齒原子、低級(jí)燒氧基、苯基及低級(jí)亞稀基，以及 環(huán)B為分別被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán) 或不飽和桐和雜雙環(huán)：低級(jí)燒基、齒代低級(jí)燒基、苯基-低級(jí)燒基、齒原子、低級(jí)燒氧基、齒 代低級(jí)烷氧基、苯基、齒苯基、氰基苯基、低級(jí)烷基苯基、齒代低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯 基、齒代低級(jí)燒氧基苯基、低級(jí)亞燒基-氧基苯基、低級(jí)亞燒基氧基苯基、單-或- _低級(jí)燒 基氨基苯基、雜環(huán)基、齒雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基雜環(huán)基及單-或 二-低級(jí)烷基氨基雜環(huán)基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Y為-〇12-且 連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X則位于1-位， 環(huán)A為被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)：低級(jí) 燒基、齒原子、低級(jí)燒氧基及氧代基，以及 環(huán)B為（a)被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)：低級(jí)烷基、 齒代低級(jí)燒基、齒原子、低級(jí)燒氧基、齒代低級(jí)燒氧基、苯基、齒苯基、氛基苯基、低級(jí)燒基苯 基、齒代低級(jí)燒基苯基、低級(jí)燒氧基苯基、齒代低級(jí)燒氧基苯基、雜環(huán)基、齒雜環(huán)基、氛基雜 環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基雜環(huán)基或（b)分別被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的 組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)：低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵原 子、低級(jí)燒氧基、齒代低級(jí)燒氧基、苯基、齒苯基、氛基苯基、低級(jí)燒基苯基、齒代低級(jí)燒基苯 基、低級(jí)烷氧基苯基、齒代低級(jí)烷氧基苯基、雜環(huán)基、齒雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán) 基及低級(jí)燒氧基雜環(huán)基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中， 該不飽和單環(huán)雜環(huán)為呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氫異 噁唑、二氫吡啶或噻唑；以及 該不飽和稠和雜雙環(huán)為二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、 異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩或二氫異喹啉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽類或其前藥，其中，環(huán)A為
式中Rla、R2a、R3a、Rlb、R 2b及R3b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代 燒基、齒代燒氧基、輕燒基、燒氧基燒基、燒氧基燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基、亞環(huán)燒基甲基、 環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、羧 基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷酰基、烷基磺?；被⒈交酋?基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；虮交酋；?，以及 環(huán)B為
式中儼及妒各自分別獨(dú)立為：氫原子，齒原子，羥基，烷氧基，烷基，齒代烷基，鹵代烷 氧基，輕燒基，燒氧基燒基，苯基燒基，燒氧基燒氧基，輕基燒氧基，稀基，塊基，環(huán)燒基，亞環(huán) 烷基甲基，環(huán)烯基，環(huán)烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，氰基，硝基，氨基，單-或二-烷氨基，烷 酰基氨基，羧基，烷氧羰基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲?；轷；?，烷基磺?；?氣基，苯基橫醜基氣基，燒基亞橫醜基，燒基橫醜基，苯基橫醜基，視需要被齒原子、氛基、燒 基、齒代燒基、燒氧基、齒代燒氧基、亞燒基-氧基、亞燒基氧基或單 -或- _燒氣基取代的 苯基，或視需要被齒原子、氛基、燒基、齒代燒基、燒氧基或齒代燒氧基取代的雜環(huán)基，或R 4a 及R5a的末端相互鍵結(jié)形成亞烷基；以及 R4b、R5b、R4c及R5c各自分別獨(dú)立為:氫原子，鹵原子，羥基，烷氧基，烷基，鹵代烷基，鹵代 燒氧基，輕燒基，燒氧基燒基，苯基燒基，燒氧基燒氧基，輕基燒氧基，稀基，塊基，環(huán)燒基，亞 環(huán)烷基甲基，環(huán)烯基，環(huán)烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，氰基，硝基，氨基，單-或二-烷氨基， 烷?；被?，羧基，烷氧羰基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基甲?；?，烷酰基，烷基磺?；?氣基，苯基橫醜基氣基，燒基亞橫醜基，燒基橫醜基，苯基橫醜基，視需要被齒原子、氛基、燒 基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、亞甲基二氧基、亞乙氧基或單-或二-烷氨基取代的苯 基，或視需要被齒原子、氛基、燒基、齒代燒基、燒氧基或齒代燒氧基取代的雜環(huán)基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Rla、R2a、R 3a、 Rlb、儼及儼各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或苯基； R4a及R5a各自分別獨(dú)立為：氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，視需 要被齒原子、氛基、低級(jí)燒基、齒代低級(jí)燒基、低級(jí)燒氧基、齒代低級(jí)燒氧基、亞甲基-氧基、 亞乙氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基，或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低 級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，或R 4a及R5a的末端相互結(jié)合形成低級(jí)亞烷基；以及 R4b、R5b、儼及各自分別獨(dú)立為氫原子、齒原子、低級(jí)烷基、齒代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧 基或齒代低級(jí)燒氧基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)B為
式中R4a為視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷 氧基、亞甲基二氧基、亞乙氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、 氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及 R5a為氫原子，或 R4a及R5a的末端相互結(jié)合形成低級(jí)亞烷基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A為
式中Rla為鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且R2a及R3a為氫原子；以及環(huán)B為
式中R4a為視需要被選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯基：鹵原子、氰基、 低級(jí)燒基、齒代低級(jí)燒基、低級(jí)燒氧基、齒代低級(jí)燒氧基及單-或二-低級(jí)燒基氨基；或視需 要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及R 5a為氫原子，且Y為-CH2-。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，R4a為視需要 被齒原子、氛基、低級(jí)燒基、齒代低級(jí)燒基、低級(jí)燒氧基或齒代低級(jí)燒氧基取代的苯基；或視 需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該雜環(huán)基為 噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或四唑基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A為
式中Rla為鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2a及R3a為氫原子；以及環(huán)B為
式中巧及儼各自分別獨(dú)立為氫原子、齒原子、低級(jí)烷基、齒代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或 鹵代低級(jí)烷氧基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該化合物選 自下列所構(gòu)成的組中： Μβ-D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基）苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (5-噻唑基）-2-噻吩基甲基]苯； 1-( β-D-批喃葡萄糖基）-4-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基）苯； 1-(β-?-吡喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (2-嘧啶基）-2-噻吩基甲基]苯； 1-(β -D-吡喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基甲基]苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (3-氰基苯基）-2-噻吩基甲基]苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (4-氰基苯基）-2-噻吩基甲基]苯； Μβ-D-批喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基）-2-噻吩基甲基]苯； 1-( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基）-2-噻吩基甲基]苯； Μβ-D-批喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基）-2-噻吩基甲基]苯； 其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及 其前藥。
18. -種醫(yī)藥組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的化合物、或其醫(yī) 藥上可接受的鹽、或其前藥，以及醫(yī)藥上可接受的載劑或稀釋劑。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，其中還含有另一種抗糖尿病藥物。
20. -種用于治療或延緩下列病癥的進(jìn)展或發(fā)病的方法：糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、 糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、延遲性傷口愈合、胰島素阻抗、高血糖、高胰島素血癥、脂肪 酸的血水平過高、甘油的血水平過高、高血脂癥、肥胖癥、高甘油三脂血癥、X綜合癥、糖尿病 并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利 要求1的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥。
21. -種治療第1及第2型糖尿病的方法，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物單獨(dú)投與治療有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，或者與其他抗糖尿病劑、 用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑及/ 或高血脂癥藥劑聯(lián)合投藥。
22. -種如下式的化合物或其酯：
式中Rllb、Rllc;及Rlld各自分別獨(dú)立為羥基的保護(hù)基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中，該酯為如下式的化合物：
式中Rllb、Rllc;及Rlld與權(quán)利要求22的定義相同，R 14為低級(jí)烷基，以及m為0或1。
24. -種如下式的化合物：
式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，Rllb、Rllc;與Rlld與權(quán)利要求22定義相同。
25. -種如式（ΙΙ-a)的化合物：
式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，Rllb、Rllc;與Rlld與權(quán)利要求22定義相同。
26. -種用于制備式I化合物的方法：
式中環(huán)A、環(huán)B、X與Y與權(quán)利要求1的定義相同， 該方法包括將式II化合物脫保護(hù)：
式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，Rlla為氫原子或羥基的保護(hù)基，以及Rllb、 R?與Rlld各自分別獨(dú)立為羥基的保護(hù)基。
27. -種用于制備式I-a化合物的方法：
式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同， 該方法包括將式III化合物還原：
式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1的定義相同，R12為低級(jí)烷基。
28. -種用于制備式I-a化合物的方法：
式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同， 該方法包括將式VII-a化合物與式X或其酯的硼酸化合物耦合：
式VII-a中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，R13a為溴原子或碘原子，
式X中Ri' 與Rnd各自分別獨(dú)立為羥基的保護(hù)基； 水合所得的式IX化合物：
式中的符號(hào)如上述所定義； 并從所得的式Π -a化合物中將保護(hù)基脫去：
式中的符號(hào)如上述所定義。
【文檔編號(hào)】A61P9/12GK104109155SQ201410105650
【公開日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2003年8月1日
【發(fā)明者】野村純弘, 川西英治, 植田喜一郎 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社