一種復(fù)方氨基酸注射液15-hbc組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開了一種復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物及其制備方法，該組合物中含有以下組分：異亮氨酸、亮氨酸、醋酸賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、蘋果酸以及注射用水。該組合物不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，蘋果酸作為pH值調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑或穩(wěn)定劑，還可提高各種氨基酸的生物利用度，鹽酸半胱氨酸作為抗氧劑，生產(chǎn)過程中全程充氮，以降低產(chǎn)品中殘留氧，使得產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品復(fù)方氨基酸注射液15-HBC，臨床使用更加安全。
【專利說明】—種復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體涉及一種復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)組合物，同時還涉及一種復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)組合物的制備方法。本發(fā)明適用于不能口服或經(jīng)腸道補給營養(yǎng)，以及營養(yǎng)不能滿足需要的患者，可靜脈輸注本組合物以滿足機體合成蛋白質(zhì)的需要，用于大面積燒傷、創(chuàng)傷及嚴重感染等應(yīng)激狀態(tài)下肌肉分解代謝亢進，消化系統(tǒng)功能障礙，營養(yǎng)惡化及免疫功能下降病人的營養(yǎng)支持，以及用于手術(shù)后病人營養(yǎng)的改善。
【背景技術(shù)】
[0002]復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)為腸外營養(yǎng)藥，在臨床應(yīng)用中有著特殊重要的地位。其處方是根據(jù)應(yīng)激創(chuàng)傷血漿氨基酸譜特點設(shè)計的，為第四代高濃度支鏈氨基酸。現(xiàn)在是臨床上各種應(yīng)激狀態(tài)及危重患者的首選營養(yǎng)制劑。
[0003]本品含高濃度的支鏈氨基酸，嚴重創(chuàng)傷、感染、應(yīng)激狀態(tài)的患者輸注后可抑制肌肉蛋白的分解；在能量供應(yīng)充足時本品參與蛋白質(zhì)的合成代謝，改善氮平衡以利于創(chuàng)傷修復(fù)及抗感染；在應(yīng)激狀態(tài)下本品可提供能量，減少患者體重的下降幅度和負氮平衡，有利于傷口愈合及器官生理功能恢復(fù)。本品中的堿性氨基酸采用醋酸鹽或游離堿，含氯量低，應(yīng)用中可減少代謝性酸中毒。適用于大面積燒傷及創(chuàng)傷和嚴重感染等應(yīng)激狀態(tài)下肌肉分解代謝亢進、消化系統(tǒng)障礙及營養(yǎng)惡化和免疫功能低下患者的營養(yǎng)支持，也可用于手術(shù)后病人改善營養(yǎng)狀態(tài)。
[0004]氨基酸輸液產(chǎn)品中 某些不穩(wěn)定的氨基酸，如色氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸等，在高溫、氧氣、金屬離子等作用下，會發(fā)生降解，而使溶液顏色變黃、氨基酸含量下降和有關(guān)物質(zhì)增加，使得氨基酸輸液產(chǎn)品臨床應(yīng)用風險增加。復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)屬于大輸液產(chǎn)品，必須終端滅菌，為了保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，國內(nèi)很多企業(yè)在產(chǎn)品中加入焦亞硫酸鈉作為抗氧劑。
[0005]但是，焦亞硫酸鈉對人體是有害的，目前臨床上已報道諸多不良反應(yīng)，最常見的是亞硫酸鹽過敏(尤其是哮喘病人)，癥狀是支氣管痙攣、喘鳴、呼吸困難、惡性喉部水腫，低血壓、休克甚至死亡。此外，還有一些研究報道，亞硫酸鹽可能對染色體及DNA造成損傷，以及蛋白質(zhì)中雙硫鍵的不可逆反應(yīng)等。
[0006]目前，幾乎所有的復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)生產(chǎn)廠家在產(chǎn)品中都添加了焦亞硫酸鈉作為抗氧劑，盡管《中國藥典》中明確規(guī)定注射劑中如使用焦亞硫酸鈉，一般濃度為
0.1%~0.2%，但是臨床應(yīng)用的風險還是不可避免地存在。
[0007]中國專利CNlOl 120917A公開了一種不含抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液，其特征在于生產(chǎn)的全過程用氮氣進行保護。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可以不加亞硫酸鹽，實際上限于技術(shù)條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平。從其公開的工藝看還存在一定的漏洞，能否達到目的還存在不確定因素。
[0008]中國專利CN102940628A中公開了一種復(fù)方氨基酸注射液及其制備方法，其特征在于不含亞硫酸鹽類抗氧劑，采用了半胱氨酸和依地酸鈣鈉作為抗氧劑和金屬離子螯合劑，然后生產(chǎn)過程中采用氮氣保護而實現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)，依地酸鈣鈉具有較強的金屬離子螯合作用，雖然不會明顯影響血鈣濃度，但是可能會影響血液中其他微量元素濃度，使得臨床用藥方面存在一定的風險。
[0009]中國專利CN101439036A中公開了一種含18種氨基酸的組合物，其特征在于不含亞硫酸鹽類抗氧劑，采用了鹽酸半胱氨酸和檸檬酸作為抗氧劑和金屬離子螯合劑，然后生產(chǎn)過程中采用氮氣保護而實現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)，檸檬酸并不像專利申請文件中所述的那樣具有較好的抗氧化作用，檸檬酸作為金屬離子螯合劑或穩(wěn)定劑，可能與鹽酸半胱氨酸協(xié)同作用以保護氨基酸的穩(wěn)定性。
[0010]蘋果酸具有與檸檬酸同樣的金屬離子螯合作用或穩(wěn)定劑作用，同樣參與三羧酸循環(huán)，此外，蘋果酸可能具有與檸檬酸相同或更好的生理作用:A、可提高氨基酸的生物利用度。B、可減少抗癌藥物對正常細胞的侵害，用于癌癥放、化療后的輔助藥物。C、可促進氨代謝，降低血氨濃度，對肝臟有保護作用，是治療肝功能不全、肝衰竭、肝癌尤其是肝功能障礙導致的高血氨癥的良藥。D、可作為治療心臟病基礎(chǔ)液成分之一，用于K+、Mg2+的補充，保持心肌的能量代謝，對心肌梗塞的缺血性心肌層起到保護作用。E、可以改善腦組織的能量代謝，調(diào)整腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，有利于學習記憶功能的恢復(fù)，對學習記憶有明顯的改善作用。F、可用于治療貧血、免疫力低下、尿毒癥、高血壓等疾病。
[0011 ] 因此，探索生產(chǎn)不含亞硫酸鹽類抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液，值得研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的第一個目的是在于提供了一種復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物，配方合理，使用方便，本組合物含高濃度支鏈氨基酸，可抑制嚴重創(chuàng)傷、感染、應(yīng)激狀態(tài)病人肌肉蛋白分解，參與蛋白質(zhì)合成，改善氮平衡，以利創(chuàng)傷修復(fù)及抗感染。臨床上針對性強，處方中含高支鏈和低芳香族氨基酸(苯丙氨酸、色氨酸)的特殊配方，具有糾正血漿氨基酸譜紊亂的作用，對治療肝昏迷，肝性腦病有一定作用，同時補充病人營養(yǎng)。本發(fā)明的注射液15-HBC在保證產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時，可以徹底消除亞硫酸鹽類對人體的副作用。
[0013]本發(fā)明的另一個目的是在于提供了一種所述復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物的制備方法，方法易行，操作簡便，配制過程中全程采用氮氣保護，可有效地抑制或者緩解不穩(wěn)定氨基酸的降解。灌裝完成后，抽真空充純氮氣，比常規(guī)的充氮方式效果更好，更能降低產(chǎn)品中的殘留氧。蘋果酸可螯合溶液中可能存在的金屬離子，降低或抑制金屬離子催化氨基酸氧化的速率，或者與不穩(wěn)定氨基酸上的基團作用而產(chǎn)生穩(wěn)定劑作用。取代了焦亞硫酸鈉，徹底消除了其對人體的副作用。鹽酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用，可進一步保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0014]為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施:
[0015]一種復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC組合物的組成如下:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC組合物的組成如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC組合物的組成如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC組合物的組成如下:原料用量原料用量
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物，其特征在于，每1000mL注射液15-HBC組合物的組成如下:
5.—種權(quán)利要求1-4中任一所述的復(fù)方氨基酸注射液15-HBC組合物的制備方法，其步驟如下:
A、在濃配罐中加入適量新鮮注射用水，煮沸，通入純氮氣，開啟攪拌，備用，以下配制過程全程采用氮氣保護； B、降溫至85~90°C，依次加入亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸，攪拌溶解； C、降溫至75~80°C，依次加入苯丙氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸，攪拌溶解； D、降溫至60~65°C，依次加入精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、組氨酸； E、攪拌均勻后，降溫至40~45°C，加入鹽酸半胱氨酸、色氨酸、蘋果酸，攪拌溶解； F、加入0.05%~0.2%藥用活性炭，攪拌吸附30~60分鐘； G、溶液經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)過濾脫炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取樣進行中間體測定，合格后精濾至澄明，灌裝于玻璃輸液瓶內(nèi)，抽真空充純氮氣，控制殘氧量至2%以下； H、加塞，軋蓋，115~121°C濕熱滅菌8~30分鐘，即得。
【文檔編號】A61K31/401GK103784438SQ201410078313
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月5日
【發(fā)明者】李金屏, 甘周陽 申請人:湖北一半天制藥有限公司