具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，具體包括：(1)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅鉑異雙核配合物；(2)硫氰根橋聯(lián)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅釕異雙核配合物；(3)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿銅鉑異雙核配合物；(4)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿銅鉑異雙核配合物；(5)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿釕鉑異雙核配合物，并針對(duì)上述化合物進(jìn)行藥理學(xué)分析研究。本發(fā)明提供了一種藥物組合物合成方法，該化合物具抗癌活性作用，適合在抗癌領(lǐng)域中使用，具有較大的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)價(jià)值，為抗癌藥物的研究開發(fā)和推廣提供了一條重要的依據(jù)。
【專利說明】具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]2013年美國癌癥協(xié)會(huì)在CA CANCER J CLIN上發(fā)布統(tǒng)計(jì)報(bào)告稱，2013年美國將會(huì)有1660290例新發(fā)癌癥病例，580350位患者會(huì)因癌癥而逝去。而在中國，盡管統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)很不完全，但于2013年一季度發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報(bào)》中稱:全國每6分鐘就有一人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每7-8人中就有一人死于癌癥。每年新發(fā)癌癥病例約350萬，因癌癥死亡約250萬。未來10年，中國的癌癥發(fā)病率與死亡率仍將繼續(xù)攀升。從“癌癥縣”到“癌癥村”，中國腫瘤的高發(fā)態(tài)勢是社會(huì)發(fā)展與生活方式數(shù)十年變遷帶來的結(jié)果。據(jù)世衛(wèi)組織估計(jì)，如不進(jìn)行干預(yù)，2005年至2015年期間將有8400萬人死于癌癥。癌癥仍是全世界首要的死因之一，嚴(yán)重威脅著人類的身心健康，阻礙著人們走向富裕、健康的幸福生活的步伐。
[0003]目前，手術(shù)、放療、化療仍是治療癌癥的三大手段。其中，化療是依靠化學(xué)藥物治療的一種手段，療效與患者的藥物反應(yīng)跟抗癌藥物的優(yōu)劣有直接的關(guān)系。自從20世紀(jì)90年代始，順鉬和卡鉬抗癌藥物大約65%的臨床聯(lián)合化療方案以它們?yōu)橹魉幓騾⑴c配伍。這奠定了金屬配位化合物作為有效抗癌藥物的重要地位。但順鉬和卡鉬抗癌藥物因腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐等副作用比較大，這促使人們突破傳統(tǒng)順鉬結(jié)構(gòu)理念，尋求高效、低毒、選擇性高的抗癌藥物、開發(fā)更好的金屬配合物抗癌藥物是該領(lǐng)域的研究趨勢。
[0004]昆布氨酸是源自海洋植物海帶中的一種具有獨(dú)特生物活性的非蛋白質(zhì)氨基酸，用其合成抗癌新藥具有天然無毒、可水溶性、生物相容性好的優(yōu)點(diǎn)，是目前尚待開發(fā)的醫(yī)藥寶庫。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，并進(jìn)行藥理學(xué)分析，以表征該化合物的具抗癌活性作用。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下。
[0007]具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，包括:(I)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅鉬異雙核配合物；(2)硫氰根橋聯(lián)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅釕異雙核配合物；(3)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物；(4)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物；
(5)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿釕鉬異雙核配合物。具體合成步驟如下:
[0008](1)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿銅鉬異雙核配合物的合成步驟為:[0009]步驟A:將40mmol (4.28g) 2_比啶甲醛用IOmL無水乙醇稀釋，緩慢滴加到溶解有40mmol (7.56g)昆布氨酸的40mL乙醇溶液中。滴加完畢后溫度緩慢升至70°C，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。蒸發(fā)溶液至余下約5mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得白色目標(biāo)產(chǎn)物即為昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿。
[0010]步驟B:將40mmol (7.56g) CuCl2.3H20用IOmL無水乙醇稀釋，緩慢滴加到溶解有40mmol (11.08g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿的40mL乙醇溶液中。滴加完畢后溫度緩慢升至70°C,繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。蒸發(fā)溶液至余下約IOmL,加入冰乙醇20mL,有大量沉淀生成。將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得藍(lán)色目標(biāo)產(chǎn)物，昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物配體。
[0011]步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替。
[0012]步驟D:40mmol (2.60g) NaN3用IOmL無水乙醇稀釋，滴加到40mL溶解有40mmol (14.98g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物和40mmol (21.88g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿鉬單核配合物的無水乙醇溶液中。滴加完畢后溫度緩慢升至70°C，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。蒸發(fā)溶液至余下約10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得灰藍(lán)色目標(biāo)產(chǎn)物。
[0013]室溫下目標(biāo)產(chǎn)物很穩(wěn)定，均難溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。
[0014](2)硫氰根橋聯(lián)昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿銅釕異雙核配合物的合成步驟為:
[0015]步驟A:按制備方法I步驟A所示方法合成昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿。
[0016]步驟B:按制備方法I步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物配體。
[0017]步驟C:按制備方法I步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿釕單核配合物配體，將CuCl2.3H20用RuCl2代替，獲得預(yù)期產(chǎn)物。
[0018]步驟D:40mmol (3.24g) NaSCN用IOmL無水乙醇稀釋，滴加到40mL溶解有40mmol (14.98g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物和40mmol (18.04g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿釕單核配合物的無水乙醇溶液中。滴加完畢后溫度緩慢升至70°C，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。蒸發(fā)溶液至余下約10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得黑色目標(biāo)產(chǎn)物。
[0019]室溫下目標(biāo)產(chǎn)物很穩(wěn)定，均難溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。
[0020](3)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物的合成步驟為:
[0021]步驟A:按制備方法I步驟A所示方法合成昆布氨酸縮3，5-二溴水楊醛希夫堿，將2-吡啶甲醛用3，5- 二溴水楊醛代替。
[0022]步驟B:按制備方法I步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅單核配合物配體。
[0023]步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替。[0024]步驟D:按制備方法I步驟D所示方法合成疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物。
[0025]室溫下目標(biāo)產(chǎn)物很穩(wěn)定，均難溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。
[0026](4)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物的合成步驟為:
[0027]步驟A:按制備方法1步驟A所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿，將2-吡啶甲醛用3，5- 二溴水楊醛代替。
[0028]步驟B:按制備方法1步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅單核配合物配體。
[0029]步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替。
[0030]步驟D:按制備方法1步驟D所示方法合成草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅異雙核配合物，將疊氮化鈉用草酸鈉代替。
[0031]室溫下目標(biāo)產(chǎn)物很穩(wěn)定，均難溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。
[0032](5)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿釕鉬異雙核配合物的合成步驟為:
[0033]步驟A:按制備方法1步驟A所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿，將2-吡啶甲醛用3，5- 二溴水楊醛代替。
[0034]步驟B:按制備方法1步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅單核配合物配體。
[0035]步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替。
[0036]步驟D:按制備方法1步驟D所示方法合成草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅異雙核配合物，將疊氮化鈉用草酸鈉代替。
[0037]室溫下目標(biāo)產(chǎn)物很穩(wěn)定，均難溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，可以溶于水。
[0038]針對(duì)上述化合物進(jìn)行藥理學(xué)分析研究,具體包括:
[0039](1)化合物與DNA相互作用的研究，應(yīng)用鯡魚魚精DNA(HS-DNA)作為研究對(duì)象。鯡魚魚精DNA (HS-DNA)用NaCl / Tris-HCl (pH=7.16)緩沖溶液配制成KT4M的溶液，測量260nm和280nm處的吸光度(A)，A260 / A280在1.8~1.9的范圍內(nèi)，說明HS-DNA溶液符合實(shí)驗(yàn)要求。測量HS-DNA在260nm處的吸光度，根據(jù)朗姆-比爾定律計(jì)算DNA的濃度(以DNA喊基對(duì)的摩爾濃度計(jì)，ε 260=6600L.mo 11.cm ）。
[0040]紫外吸收光譜滴定:化合物用NaCl / Tris-HCl緩沖溶液配成10_3M的溶液，然后稀釋到10-5M的濃度；以NaCl / Tris-HCl緩沖溶液作為空白對(duì)照液，測定200~800nm波長范圍內(nèi)的紫外光譜。每次加樣，分別向空白和配體樣品中加入等量配制好的HS-DNA溶液(10_3M)，充分混合然后靜止10min后再進(jìn)行掃描。鍵合常數(shù)由以下公式確定:
[0041][DNA] / ( ε a- ε f) = [DNA] / ( ε a- ε f)+1 / Kb ( ε a- ε f)[0042]其中[DNA]代表DNA的濃度，ε a，ε f和ε b分別代表在各DNA濃度下的、游離的和與DNA鍵合飽和的配體的摩爾吸光系數(shù)。以[DNA] / ( ε a- ε f)對(duì)[DNA]作圖，鍵合常數(shù)Kb為直線的斜率和截距之比。
[0043]熒光猝滅光譜滴定:EB_DNA復(fù)合體系的配制:將5 μ L EB (I X IO^mol -l-1)溶液加入到ImL HS-DNA(IO-3M)溶液中置于IOmL比色管中，常溫下避光保存2h。然后加入NaCl /Tris-HCl緩沖溶液稀釋至5mL，混合均勻后。以522nm的波長激發(fā)，記錄EB-DNA復(fù)合體系在584nm處的熒光發(fā)射波長及強(qiáng)度。每次加樣，向樣品中加入等量配制好的配體樣品溶液(I(T3M)，記錄不同濃度配體對(duì)EB-DNA復(fù)合體系的熒光猝滅光譜。
[0044]粹滅系數(shù)由Stern-Volmer公式確定:
[0045]10 / I=1+KSV[Q]
[0046]其中Itl和I分別代表不加化合物和加化合物時(shí)EB-DNA復(fù)合體系的的熒光強(qiáng)度；[Q]表示猝滅劑(化合物)的濃度。以I。/ I對(duì)[Q]作圖，斜率即為猝滅常數(shù)Ksv。
[0047](2)化合物與BSA相互作用的研究:應(yīng)用牛血清白蛋白(BSA)作為研究對(duì)象。紫外吸收光譜滴定:將配制好的BSA儲(chǔ)備液(100 μ Μ)稀釋到10 μ Μ，以NaCl / Tris-HCl緩沖溶液作為空白對(duì)照，測定200~350nm波長范圍內(nèi)的紫外光譜，每次加樣分別向空白和BSA樣品中加入等量配制好的化合物溶液(10_3M)，充分混合然后靜止IOmin后再進(jìn)行掃描。
[0048]色氨酸熒光猝滅光譜滴定:將配制好的BSA儲(chǔ)備液(100 μ M)稀釋到10 μ Μ，以295nm的波長激發(fā)，記錄BSA溶液在584nm處的熒光發(fā)射波長及強(qiáng)度。每次加樣，向樣品中加入等量配制好的化合物樣品溶液(IO-3M)，記錄不同濃度化合物對(duì)BSA溶液的熒光猝滅光
-1'TfeP曰。
[0049]粹滅系數(shù)由Stern-Volmer公式確定:
[0050]10 / I=l+Ksv[Q]=l+Kqx0[Q]
[0051]其中I。和I分別代表不加化合物(配合物)和加化合物(配合物)時(shí)的熒光強(qiáng)度；[Q]表示化合物(配合物)的濃度；KSV為動(dòng)態(tài)粹滅常數(shù)；&為動(dòng)態(tài)粹滅速率常數(shù);τ 0為無猝滅劑是熒光分子的平均壽命(ΙΟ—8。)。以Itl / I對(duì)[Q]作圖，斜率即為Ksv。各類熒光猝滅劑對(duì)生物大分子的最大動(dòng)態(tài)熒光猝滅速率常數(shù)約為2.0X IOltlL.moF1.s'通過Ksv=Kq τ。,可以求得 Ktl。
[0052]在靜態(tài)猝滅過程中，假設(shè)在生物大分子上有兩到三個(gè)相似又彼此獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn)，則熒光強(qiáng)度與猝滅劑之間的關(guān)系可表示為公式:
[0053]nQ+B — Qn...B
[0054]其中B表示發(fā)熒光的生物大分子，Q是猝滅劑分子，Qn...B表示生成的無熒光強(qiáng)度的生物分子，其生成常數(shù)可表示為:
[0055]K= [Qn...B] / [Q] η [B]
[0056]如果生物大分子的總濃度為Btl,則[Btl] = [Qn...Β] + [Β]，[B]表示未結(jié)合的生物大分子的濃度，則熒光強(qiáng)度和未結(jié)合的生物大分子的濃度的關(guān)系為[B] / [B0]=F / Ftl, Ftl和F分別表示未加猝滅劑和加入猝滅劑時(shí)生物大分子的熒光強(qiáng)度。從以上關(guān)系中可推出公式:
[0057]log [ (F0-F) / F] = logK+nlog[Q]
[0058]其中K表示猝滅劑和生物大分子的結(jié)合常數(shù)，η表示猝滅劑和生物大分子的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)，以log[(Ftl-F) / F]對(duì)log[Q]作圖，斜率即為n，由截?fù)?jù)可以求得結(jié)合常數(shù)K。[0059](3)本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞毒試驗(yàn)使用SRB檢測法，測定了加入從本發(fā)明得到的化合物后，培養(yǎng)基在515nm處的OD讀數(shù)，由測得的OD值，通過如下公式計(jì)算待測樣品對(duì)人肝癌細(xì)胞株(SMMC-7721)、肺腺癌細(xì)胞株(A549)細(xì)胞、人急性早幼粒白血病(HL-60)和正常小鼠角質(zhì)細(xì)胞(Pam212)的抑制率:
[0060]
【權(quán)利要求】
1.一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，其特征在于:包括:(I)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅鉬異雙核配合物；(2)硫氰根橋聯(lián)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅釕異雙核配合物；(3)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物；(4)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物；(5)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿釕鉬異雙核配合物；所述疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅鉬異雙核配合物的合成步驟為: 步驟A:將40mmol(4.28g) 2-比啶甲醛用IOmL無水乙醇稀釋，緩慢滴加到溶解有40mmol (7.56g)昆布氨酸的40mL乙醇溶液中；滴加完畢后溫度緩慢升至70°C，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)；蒸發(fā)溶液至余下約5mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得白色目標(biāo)產(chǎn)物即為昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿； 步驟B:將40mmol (7.56g) CuCl2.3H20用IOmL無水乙醇稀釋，緩慢滴加到溶解有40mmol (11.08g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿的40mL乙醇溶液中；滴加完畢后溫度緩慢升至70°C,繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)；蒸發(fā)溶液至余下約IOmL,加入冰乙醇20mL,有大量沉淀生成；將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得藍(lán)色目標(biāo)產(chǎn)物，昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物配體； 步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替； 步驟D:40mmol (2.60g)NaN3用IOmL無水乙醇稀釋，滴加到40mL溶解有40mmol (14.98g)昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿銅單核配合物和40mmol (21.88g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿鉬單核配合物的無水乙醇溶液中；滴加完畢后溫度緩慢升至70°C，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)；蒸發(fā)溶液至余下約10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得灰藍(lán)色目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，其特征在于:所述硫氰根橋聯(lián)昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿銅釕異雙核配合物的合成步驟為: 步驟A:按權(quán)利要求1步驟A所示方法合成昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿； 步驟B:按權(quán)利要求1步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物配體: 步驟C:按權(quán)利要求1步 驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-比啶甲醛希夫堿釕單核配合物配體，將CuCl2.3H20用RuCl2代替，獲得預(yù)期產(chǎn)物； 步驟D:40mmol (3.24g) NaSCN用IOmL無水乙醇稀釋，滴加到40mL溶解有40mmol (14.98g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿銅單核配合物和40mmol (18.04g)昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿釕單核配合物的無水乙醇溶液中；滴加完畢后溫度緩慢升至70°C，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)；蒸發(fā)溶液至余下約10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成；將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得黑色目標(biāo)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，其特征在于:所述疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物的合成步驟為: 步驟A:按權(quán)利要求1步驟A所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿，將2-吡啶甲醛用3，5-二溴水楊醛代替； 步驟B:按權(quán)利要求1步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅單核配合物配體； 步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮2-吡啶甲醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替； 步驟D:按權(quán)利要求1步驟D所示方法合成疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，其特征在于:所述草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅鉬異雙核配合物的合成步驟為: 步驟A:按權(quán)利要求1步驟A所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿，將2-吡啶甲醛用3，5- 二溴水楊醛代替； 步驟B:按權(quán)利要求1步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅單核配合物配體； 步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替； 步驟D:按制備方法I步驟D所示方法合成草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅異雙核配合 物，將疊氮化鈉用草酸鈉代替。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿異雙核配合物的合成及其藥物組合物，其特征在于:所述草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿釕鉬異雙核配合物的合成步驟為: 步驟A:按權(quán)利要求1步驟A所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿，將2-吡啶甲醛用3，5- 二溴水楊醛代替； 步驟B:按權(quán)利要求1步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅單核配合物配體； 步驟C:按步驟B所示方法合成昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿鉬單核配合物配體，CuCl2.3H20 用 K2PtCl4 代替； 步驟D:按權(quán)利要求1步驟D所示方法合成草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5- 二溴水楊醛希夫堿銅異雙核配合物，將疊氮化鈉用草酸鈉代替。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103788139SQ201410060411
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月17日
【發(fā)明者】李群, 李子超, 李曉雯, 趙昔慧, 王越, 倪偲 申請(qǐng)人:青島大學(xué)