苯達莫司汀的制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了利用設(shè)計成小容量靜脈內(nèi)施用的苯達莫司汀制劑的治療方法。與目前可用的制劑相比較而言，該方法方便地縮短了施用時間而活性成分不會從溶液中流出。該方法包括在實質(zhì)上連續(xù)的小于或等于約30分鐘的時間內(nèi)向有需求的受試者胃腸外施用容量約325ml或更少的液體組合物，該液體組合物包含：a)約0.05至約12.5mg/ml苯達莫司汀或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑，以及任選地c)胃腸外可接受的稀釋劑。
【專利說明】苯達莫司汀的制劑

【背景技術(shù)】
[0001] 苯達莫司汀用于治療多種癌癥，包括白血病、霍奇金病和多發(fā)性骨髓瘤。苯達莫司 ?。镠Cl鹽形式）是商品Treanda?的活性成分，該商品是用于重建的凍干粉末。當(dāng)前的 說明書要求需要將重建產(chǎn)品立即（30分鐘內(nèi)）稀釋到500毫升腸胃外可接受的稀釋劑例如 0. 9 %鹽水（生理鹽水）或2. 5 %葡萄糖/0. 45 %鹽水中，并作為靜脈內(nèi)輸注的一部分施用， 以100mg/m2遞送30分鐘或以120mg/m2遞送60分鐘。稀釋的混合物可在2-8°C下儲存高達 24小時或在室溫下（15-30°C)儲存3小時，并且由于受限于其在水溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性而 必須在此期間內(nèi)完成施用。
[0002] 當(dāng)前批準(zhǔn)的和/或可用的制劑在2_8°C下的溶解度局限性被認(rèn)為是阻止了目前制 劑以比最高約150ml更小更濃的輸注容量的施用，在容量小于150ml時，即使在25°C下其溶 解度仍不充分。與注射部位的外滲和局部紅斑、腫脹和疼痛相關(guān)的副作用也決定了輸注時 盡可能地稀釋。因此，需采取預(yù)防措施以避免外滲，包括在施用苯達莫司汀期間和之后監(jiān)測 靜脈內(nèi)輸注部位的發(fā)紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。然而，更大的輸注容量和更長的輸注時間 與許多缺點相關(guān)聯(lián)。例如，重建之后，當(dāng)前產(chǎn)品的穩(wěn)定期短，藥物從重建時刻起開始降解直 到整個大容量輸注被完全施用。因此，Treanda?的當(dāng)前說明書指示配制混合物的時間應(yīng)當(dāng) 與患者施用時間盡可能接近，并且Treanda?的施用必須在上面所指示的時間內(nèi)完成。從患 者舒適度和護理管理角度來看，更大的輸注容量和長的輸注時間容量是不希望的。更大的 輸注容量更可能與體重增加和水腫相關(guān)。更短的輸注時間和更小的輸注容量通過降低對患 者的總體"壓力"以及減少輸注門診所花的時間而使得患者的生活質(zhì)量更高。更短的輸注 時間（和更小的容量）還可以減少潛在的外滲（并且縮短了所需的患者監(jiān)測時間）。如果 可以更小的容量在更短的時間內(nèi)施用將是有利的。本發(fā)明解決了這些需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 在本發(fā)明的第一個方面，提供了治療或預(yù)防受試者例如人類的癌癥或惡性疾病的 方法。該方法包括在實質(zhì)上連續(xù)的小于或等于約30分鐘的時間內(nèi)向有此需求的受試者胃 腸外施用約325ml或更少的液體組合物，所述液體組合物包含：
[0004]a)約0. 05至約12. 5mg/ml苯達莫司汀或其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0005] b)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑；以及任選地
[0006] C)胃腸外可接受的稀釋劑。
[0007] 在本發(fā)明的可替代方面，提供了治療或預(yù)防受試者例如人的苯達莫司汀響應(yīng)性狀 況的方法。在第一個實施方案中，該方法包括在實質(zhì)上連續(xù)的小于或等于約30分鐘的時間 內(nèi)向有此需求的受試者施用小于或等于約325ml的液體組合物,所述液體組合物包含：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療或預(yù)防受試者的癌癥或惡性疾病的方法，包括在實質(zhì)上連續(xù)的小于或等于 約30分鐘的時間內(nèi)向有此需求的受試者胃腸外施用容量約325ml或更少的液體組合物，所 述液體組合物包含： a) 約0. 05至約12. 5mg/ml苯達莫司汀或其藥學(xué)上可接受的鹽； b) 包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑，聚乙二醇的存在量為約0. 3至約45體積％，丙二 醇的存在量為約0. 03至約5體積％ ;以及任選地 c) 胃腸外可接受的稀釋劑。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者是人。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其中苯達莫司汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為約0. 1至 約 6. Omg/ml。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其中苯達莫司汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為約0. 05至 約 3. 2mg/ml。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，其中苯達莫司汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度為約0. 5至 約 5. 6mg/ml 〇
6. 權(quán)利要求1所述的方法，其中增溶劑的量為約0. 5至約26. 5體積％。
7. 權(quán)利要求1所述的方法，其中增溶劑的量為約0. 2至約5體積％。
8. 權(quán)利要求1所述的方法，其中增溶劑的量為約0. 2至約22. 4體積％。
9. 權(quán)利要求1所述的方法，其中聚乙二醇是PEG400。
10. 權(quán)利要求1所述的方法，其中聚乙二醇與丙二醇的重量比為約90:10。
11. 權(quán)利要求5所述的方法，其中聚乙二醇與丙二醇的重量比為約85:15。
12. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所施用的體積為約250、100、50、30或15ml。
13. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物還包含抗氧劑。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中所述抗氧劑是硫代甘油。
15. 權(quán)利要求10所述的方法，其中所施用的體積為約50ml+/-15%或更少并且所述組 合物在約10分鐘或更短的時間內(nèi)施用。
16. 權(quán)利要求10所述的方法，其中所施用的體積為約100ml+/-15%或更少并且所述組 合物在約15分鐘或更短的時間內(nèi)施用。
17. 權(quán)利要求11所述的方法，其中所施用的體積為約250ml+/-15%或更少并且所述組 合物在約30分鐘或更短的時間內(nèi)施用。
18. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述胃腸外可接受的稀釋劑選自注射用水、0. 9%鹽 水（生理鹽水）、〇· 45 %鹽水（半生理鹽水）和2. 5葡萄糖/0· 45 %鹽水所組成的組。
19. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥或惡性疾病為慢性淋巴細(xì)胞白血病。
20. 權(quán)利要求15所述的方法，其中所述組合物在28天周期的第1天和第2天以小于約 10分鐘的時間靜脈內(nèi)施用。
21. 權(quán)利要求15所述的方法，其中所述組合物在28天周期的第1天和第2天以小于約 20分鐘的時間靜脈內(nèi)施用。
22. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物最多施用6個周期。
23. 權(quán)利要求15所述的方法，其中施用給受試者的所述組合物的體積提供的苯達莫司 汀劑量范圍為約25mg/m2至約100mg/m 2。
24. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥或惡性疾病為惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。
25. 權(quán)利要求19所述的方法，其中所述組合物在21天周期的第1天和第2天以小于約 20分鐘的時間靜脈內(nèi)施用。
26. 權(quán)利要求20所述的方法，其中所述組合物最多施用8個周期。
27. 權(quán)利要求19所述的方法，其中施用給受試者的所述組合物的體積提供的苯達莫司 汀劑量范圍為約60mg/m2至約120mg/m 2。
28. -種治療或預(yù)防受試者的苯達莫司汀響應(yīng)性狀況的方法，該方法包括在實質(zhì)上連 續(xù)的小于或等于約30分鐘的時間內(nèi)向有需求的受試者施用小于或等于325ml的液體組合 物，該液體組合物包含：
29. 一種治療或預(yù)防受試者的苯達莫司汀響應(yīng)性狀況的方法，該方法包括在實質(zhì)上連 續(xù)的小于或等于約30分鐘的時間內(nèi)向有需求的受試者施用小于或等于325ml的液體組合 物，該液體組合物包含：
30. 權(quán)利要求1-29中任何一項所述的方法，其中苯達莫司汀以鹽酸鹽形式存在。
【文檔編號】A61K31/4184GK104302291SQ201380023657
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月20日
【發(fā)明者】斯瑞坎斯·孫達拉姆 申請人:鷹制藥股份有限公司