用于治療帕金森病的新治療方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療帕金森病及相關障礙的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及靶向α-突觸核蛋白聚集網絡的帕金森病及相關障礙的新型組合療法。特別地，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其單獨或組合地可以有效地保護神經元細胞免于α-突觸核蛋白聚集。本發(fā)明還涉及生產用于治療帕金森病的藥物或藥物組合的方法以及治療帕金森病或相關障礙的方法。
【專利說明】用于治療帕金森病的新治療方法 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療帕金森病及相關障礙的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉 及帕金森病及相關障礙的新型組合療法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 帕金森綜合征或帕金森病癥是一類進行性、多中心神經退行性疾病，其主要特征 是休息時震顫、僵硬、運動徐緩和姿勢不穩(wěn)。帕金森?。≒D)是帕金森綜合征的最常見形式 并且是阿爾茨海默病之后的第二最常見神經退行性疾病。在發(fā)達國家，PD的患病率被估算 在總人口的大約〇. 3%，老年人是最危險的（據估算80以上的人群的4%受影響）。發(fā)作的 平均年齡為約60歲，盡管可能發(fā)生早期發(fā)作（年輕到20歲）（1)。
[0004] ro通常被歸類為運動障礙。休息性震顫是最常見且通常是最早發(fā)展的癥狀。運動 徐緩也通常出現在具有完成任務如書寫或穿衣的困難的早期階段。多動性運動障礙已被報 道為帕金森病的一些治療的副作用。在這方面，US5, 952, 389專利公開了阿坎酸用于減輕 左旋多巴-誘發(fā)的多動性運動障礙的用途。然而，藥物的限制第二作用是不同的并且遠離 治療疾病或相關癥狀。僵硬出現并且進展至僵硬和整個身體運動的抗性，降低運動的能力。 在后期階段，疾病進展為姿勢不穩(wěn)，導致受損平衡和經常跌倒。其他運動癥狀如步態(tài)或吞咽 障礙可能升高。如果不治療，則運動癥狀可能導致患者在平均十年后臥床不起（2, 3)。
[0005] 在疾病的后期階段，ro導致許多非運動癥狀，其個體地變化極大。失能然后通過 發(fā)展自主神經錯亂極大惡化。說話、認知、情緒、行為和/或思想的障礙將發(fā)展，最終導致癡 呆。其他常見癥狀包括感覺、睡眠和情緒問題。那些障礙降低受影響個體的預期壽命并且 死亡率為約沒有ro的人的兩倍（2-4)。
[0006] ro是特發(fā)病并且其病理生理學也保持很差的理解（4)。然而，至少5%的ro病例 可以歸屬于遺傳變異?；騼鹊耐蛔內鏢NCA(a-突觸核蛋白），PRKN(parkin)，LRRK2 (富 含亮氨酸重復激酶2)，PINKl(PTEN-誘導的公認激酶I)，DJ-I和ATP13A2以及i^一個基因 座位（PARK1-PARK11)已與家族性相關聯（5)。DJl被懷疑是普遍存在的氧化還原響 應的細胞保護蛋白，由此確認中的氧化應激的關鍵作用，這由缺氧誘導因子（Hypoxia InducibleFactor)在針對氧化應激、線粒體功能障礙和鐵穩(wěn)態(tài)擾動的黑質多巴胺能細胞 保護中的保護作用所證實（29)。除了遺傳因素，已經提出許多環(huán)境危險因素涉及ro的發(fā) 作，但都沒有確鑿的證據。最頻繁重復的危險因素是暴露于金屬、殺蟲劑或除草劑如落葉劑 (AgentOrange)。另一方面，抽煙和咖啡因消費看起來保護個體免于F1D(I)。
[0007] ro的病理生理學由四個特征表征（4):
[0008] (i)突觸核蛋白淡漠，特征在于a-突觸核蛋白蛋白質異常積累到腦中的稱為路 易斯小體的內含物中。路易斯小體在整個腦中的分布隨個體不同而變化但經常直接與臨床 癥狀的表達和程度相關。
[0009] (ii)谷氨酸鹽是哺乳動物神經系統(tǒng)中最豐富的興奮性神經遞質。在病理學條件 下，其在突觸間隙中的異常積累導致谷氨酸鹽受體過度活化。谷氨酸鹽在突觸間隙中的異 常積累導致谷氨酸鹽受體的過度活化，這導致病理學過程并且最后導致神經元細胞死亡。 這個過程，稱為興奮性中毒，通常在急性或慢性神經障礙期間在神經元組織中觀察到。變得 明顯的是，興奮性中毒涉及帕金森病的發(fā)病機理。
[0010] (iii)由于黑質（中腦的一個區(qū)域）中產生多巴胺的細胞死亡所致的多巴胺能活 性缺乏。這導致失去肌肉運動和音調控制，從而導致ro的運動癥狀。
[0011] (iv)NANC(非腎上腺素能，非膽堿能）、血清素能和膽堿能神經元的退化也發(fā)生在 疾病的后期，導致ro的非運動癥狀。
[0012] 由于沒有可用的生物學試驗，所以ro的診斷主要基于臨床癥狀的觀察和具有類 似臨床特征的其他障礙的排除（3)。對于明確診斷需要死后確認。通過神經成像的神經學 檢查可用用來檢測多巴胺能神經元的變化以及排除其他疾病的可能性。對左旋多巴的陽性 治療響應是另一個診斷標準。一旦形成診斷，則使用階段量表如統(tǒng)一的帕金森病評級量表 對疾病的進展和嚴重度進行評級。
[0013] 最廣泛使用的治療，尤其是在早期階段，是多巴胺前體左旋多巴（L-DOPA) (6)。 藥物將缺乏的神經遞質帶入多巴胺能神經元，由此降低運動癥狀。然而，大多數的藥物 在到達血腦屏障之前被代謝，引起各種副作用，尤其是胃腸道反應（如厭食癥、惡心或嘔 吐）、運動障礙和精神癥狀（7)。因此，為了防止運動障礙現象，L-DOPA通常聯合卡比多 巴（carbidopa)或節(jié)絲肼（benserazide)(外周多巴脫羧酶抑制劑）并且經常還聯合兒茶 酚-0-甲基轉移酶抑制劑如恩他卡朋（entacapone) -起給予。這些藥物旨在防止在到達 大腦之前的L-DOPA代謝作用，增強藥物的活性￠)。盡管在改善運動癥狀方面較不有效， 但是多巴胺激動劑如培高利特，卡麥角林，阿樸嗎啡或麥角乙脲以及單胺氧化酶-B抑制 劑（涉及多巴胺的代謝分解）如司來吉蘭或雷沙吉蘭通常在疾病的早期使用。盡管較不有 效，但是它們可能在延遲使用左旋多巴并因此延遲運動障礙的發(fā)作方面有用（7)。
[0014] 其他藥物如抗膽堿能類和煙堿乙?；憠A受體激動劑可以是有用的但它們對于 ro的效力有待確認（7)。目前的研究還集中在神經保護性治療，但是都沒有提供改善的退 化的證據。它們瞄準細胞凋亡（omigapil，CEP-1347)、谷氨酸受體、腺苷A2A受體、鈣通道 (伊拉地平（isradipine))、生長因子（GDNF)、a-突觸核蛋白和炎癥（8)。
[0015] 進行的藥物研究已經顯示出對基因治療和神經移植越來越大的興趣（8)。
[0016] W02009/133128,W02009/133141,W02009/133142,W02011/054759,W02009/068668 ,W02009/153291披露了對于多種神經變性疾病（在其中，PD)的潛在治療。
[0017] 至今ro仍是不可治愈的基本并且還沒有發(fā)現有效的疾病修飾治療。因此，當前的 治療旨在緩解癥狀和減輕疾病的緩慢進展。


【發(fā)明內容】

[0018] 本發(fā)明涉及用于治療帕金森綜合征的新的治療方法和組合物。本發(fā)明尤其源于藥 物組合的鑒別，該藥物組合對具有帕金森綜合征病癥的對象，特別是具有帕金森病的對象 提供改善的治療效果和臨床益處。
[0019] 更特別地，本發(fā)明的一個目的涉及用于治療帕金森綜合征，特別是帕金森病的組 合物，其包含選自以下的一種，優(yōu)選至少兩種的藥物：阿坎酸，巴氯芬，西那卡塞特，美西 律，磺胺異噁唑和托拉塞米，或其鹽，前藥，任何化學純度的衍生物，或緩釋制劑。
[0020] 本發(fā)明的另一個目的是一種用于治療有需要的對象的帕金森綜合征，特別是帕金 森病的的方法，包括向所述對象施用選自以下的至少兩種藥物：阿坎酸，巴氯芬，西那卡塞 特，美西律，磺胺異噁唑和托拉塞米，或其鹽，前藥，任何化學純度的衍生物，或緩釋制 劑。
[0021] 用于本發(fā)明的藥物組合的優(yōu)選實例包括，例如，巴氯芬和阿坎酸，巴氯芬和西那 卡塞特，美西律和西那卡塞特，托拉塞米和巴氯芬，或托拉塞米和磺胺異噁唑。在一個特 別的實施方式中，所述組合物和方法還包括左旋多巴。
[0022] 本發(fā)明中的組合物可以進一步包含一種或多種藥用載體或賦形劑，并且它們可以 重復地施用至對象。優(yōu)選的組合物經口施用。此外，藥物可以一起、單獨或依次配制或施用。
[0023] 本發(fā)明適用于治療處于疾病的任何階段的任何哺乳動物對象，特別是人對象中的 帕金森綜合征。本發(fā)明可以例如用于減慢疾病的發(fā)展，減少、延遲或防止震顫、運動功能減 退（例如，運動徐緩，運動不能，僵硬）姿勢不穩(wěn)，和/或疼痛，和/或增加存活。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0024] 圖1:西那卡塞特和美西律聯合治療對于神經元皮層細胞上的谷氨酸毒性的作 用。谷氨酸鹽中毒通過西那卡塞特（64pM)和美西律（25. 6pM)的組合被顯著防止，而在那 些濃度下，單獨的西那卡塞特和美西律對中毒沒有顯著效果。*:P〈〇. 〇〇1，顯著不同于谷氨 酸鹽中毒；(ANOVA+Dunnett事后檢驗）。
[0025] 圖2:磺胺異噁唑和托拉塞米聯合治療對于神經元皮層細胞上的谷氨酸毒性的作 用。谷氨酸鹽中毒通過磺胺異噁唑（6. 8nM)和托拉塞米（400nM)的組合被顯著防止，而在 那些濃度下，單獨的磺胺異噁唑和托拉塞米對中毒沒有顯著效果。*:P〈〇. 001，顯著不同于 谷氨酸鹽中毒；(ANOVA+Dunnett事后檢驗）。
[0026] 圖3:巴氯芬和阿坎酸聯合治療對于神經元皮層細胞上的谷氨酸毒性的作用。谷 氨酸鹽中毒通過巴氯芬（400nM)和阿坎酸（1.6nM)的組合被顯著防止，而在那些濃度下， 單獨的巴氯芬和阿坎酸對中毒沒有顯著效果。*:P〈〇. 001，顯著不同于谷氨酸鹽中毒； (ANOVA+Dunnett事后檢驗）。
[0027] 圖4:巴氯芬和阿坎酸組合對于缺血性損傷的保護作用。雖然當巴氯芬（SOnM)或 阿坎酸（〇.32nM)單獨使用時沒有獲得顯著保護作用，但在相同濃度下對于兩種藥物的組 合觀察到顯著的保護作用（*:P〈〇. 0001)。
[0028] 圖5:西那卡塞特和美西律組合對于缺血性損傷的保護作用。雖然當西那卡塞特 (64pM)或美西律（25. 6pM)單獨使用時沒有觀察到顯著保護作用，但在相同濃度下對于兩 種藥物的組合觀察到顯著的保護作用（*:P〈〇. 0001)。
[0029] 圖6:托拉塞米和磺胺異噁唑組合對于缺血性損傷的保護作用?；前樊悋f唑 (1.36nM)和托拉塞米（SOnM)的組合誘導顯著的保護作用（*:p〈0. 0001)，比單獨使用托拉 塞米獲得的保護作用高110%，而當單獨使用磺胺異噁唑時沒有獲得保護作用。
[0030] 圖7:巴氯芬和阿坎酸聯合治療對于多巴胺能神經元細胞上的60HDA損傷的作 用。保護作用關聯地隨混合物濃度增加。觀察到顯著保護作用，其中TH神經元存活在劑量 1(分別為16nM和64pM)下增加34%，在劑量2(80nM和144pM)下增加46%，以及在劑量 3(400nM和 1600pM)下增加 51% (*#:p〈0.0001 ;*:p〈0.001:顯著不同于 60HDA中毒的細 胞（ANOVA+Dunnett檢驗））。
[0031] 圖8:巴氯芬和托拉塞米聯合治療對于多巴胺能神經元細胞上的60HDA損傷的作 用。觀察到顯著的保護作用，其中TH神經元存活在低劑量1 (分別為SOnM和16nM)下增加 50%，在中間劑量2(240nM和48nM)下增加62%以及在高劑量3(720nM和144nM)下增加 58% (*#:p〈0. 0001:顯著不同于 60HDA中毒的細胞（ANOVA+Dunnett檢驗））。
[0032] 圖9:西那卡塞特和美西律聯合治療對于多巴胺能神經元細胞上的60HDA損傷的 作用。所有測試的濃度對于60HDA提供顯著的保護作用。事實上，觀察到顯著的保護作用， 其中TH神經元存活在劑量1 (分別為64pM和5pM)下增加36 %，在劑量2 (64pM和26pM)下 增加38%以及在劑量3(160(^]\1和64口]\〇下增加48%(*#3〈0.0001 ;*3〈0.001:顯著不 同于60HDA中度的細胞（ANOVA+Dunnett檢驗））。
[0033] 圖10:起始時間試驗，巴氯芬和阿坎酸聯合治療對于左側黑質致密部中的60HDA 立體定向病變的作用。左爪：沒有顯著變化。右爪：作為左側黑質中的神經元死亡的結果， 60HDA注射強烈地延遲起始時間。巴氯芬-阿坎酸治療有力地保護免于60HDA誘導的運動 不能并且這來自最弱劑量1 (分別地，巴氯芬-阿坎酸劑量1: 〇. 6mg/kg/bid和0. 04mg/kg/ bid;劑量 2:1. 5mg/kg/bid和 0?lmg/kg/bid;劑量 3:3. 75mg/kg/bid和 0? 25mg/kg/bid; ***:p〈0. 0001 ;#:p〈0. 001 ;*:p〈0. 05:顯著不同于 60HDA中毒的細胞（ANOVA+Dunnett檢 驗））。
[0034] 圖11:反應時間試驗，巴氯芬和阿坎酸聯合治療對于左側黑質致密部中的60HDA 立體定向病變的作用。左爪：沒有顯著變化。右爪：作為左側黑質中的神經元死亡的結果， 60HDA注射強烈地延遲反應時間。巴氯芬-阿坎酸治療有力地保護免于60HDA誘導的運動 不能并且這來自最弱劑量1、劑量2和3,幾乎完全減輕60HDA誘導的運動不能（巴氯芬-阿 坎酸劑量 1 :〇? 6mg/kg/bid和 0? 04mg/kg/bid;劑量 2:1. 5mg/kg/bid和 0?lmg/kg/bid;劑 量 3:3. 75mg/kg/bid和 0? 25mg/kg/bid;***:p〈0. 0001 ;**:p〈0. 001 ;*:p〈0. 05:顯著不同 于60HDA中毒的細胞（ANOVA+Dunnett檢驗））。

【具體實施方式】
[0035] 本發(fā)明的目的是提供用于治療帕金森綜合征，更具體是帕金森病的新的治療方 式。更特別地，本發(fā)明公開了藥物和藥物組合的新用途及方法，其允許有效校正這樣的疾病 并且可以用于任何哺乳動物對象。
[0036] 帕金森綜合征定義一類進行性神經退行性疾病，其特征在于休息性震顫和/或運 動徐緩，相關于僵硬、姿勢不穩(wěn)、喪失姿勢反射（posturalreflexes)、彎曲姿勢和/或凍結 現象（當腳短暫地"粘接"至地面時）。帕金森綜合征病癥的實例包括帕金森病、進行性核上 麻搏（progressivesupranuclearpalsy)、多系統(tǒng)萎縮癥（multiplesystematrophy)、皮 質基底節(jié)變性（cortical-basalganglionicdegeneration)、彌漫性Lewy體疾?。╠iffuse Lewybodydisease)、帕金森-癡呆（Parkinson_dementia)、X連鎖肌張力障礙（X-linked dystonia)-帕金森綜合征和二次帕金森綜合征（由于環(huán)境病因，例如毒素、藥物、腦炎后、 腦腫瘤、頭部創(chuàng)傷、正常壓力腦積水所致）。
[0037] 帕金森病是帕金森綜合征的最常見形式。帕金森?。?ro"）是這樣的神經退行性 疾病，其導致運動和非運動表現并且特征在于黑質紋狀體系統(tǒng)中的多巴胺能神經元的廣泛 變性。PD的運動表現可歸因于黑質內的多巴胺能神經元的退化。它們包括震顫，運動功能 減退（例如，運動徐緩，運動不能，僵硬）姿勢不穩(wěn)，步態(tài)異常和吞咽障礙。非運動癥狀 包括自主神經和神經精神障礙如嗅覺喪失，或睡眠異常。本發(fā)明上下文中，術語ro包括上 述疾病表現的任一種。
[0038] 如本文使用的，"治療"包括由帕金森綜合征，優(yōu)選帕金森病的病因觸發(fā)的癥狀或 其癥狀的治療、防止、預防、延緩和減少。術語治療還表示震顫的延緩或延遲發(fā)作，疼痛減 少，運動徐緩、運動不能、僵硬、姿勢不穩(wěn)、步態(tài)異常、嗅覺喪失和/或睡眠異常的降低或減 少，和/或存戶增加。術語治療尤其包括控制疾病進展及相關的運動和非運動癥狀。術語 治療特別包括：在治療對象中，i)針對由a-突觸核蛋白引起的毒性的保護，或所述毒性的 減少或延緩，和/或ii)針對由異常谷氨酸積累、氧化性應激、線粒體功能障礙或神經炎癥 所致的毒性的多巴胺能神經元的保護，或所述毒性的減少或延緩。
[0039] 在本發(fā)明的上下文中，特異性藥物或化合物的名稱意指不僅包括具體指明的分 子，而且包括任何化學純度的其任何藥用鹽、水合物、衍生物、異構體、外消旋物、軛合物、前 藥或衍生物。
[0040] 術語"組合或聯合治療/療法"表示這樣的治療，其中至少兩種以上藥物共同施用 至對象以引起生物學作用。在根據本發(fā)明的聯合治療中，至少兩種藥物可以一起或單獨地、 在同時或依次地施用。而且，至少兩種藥物可以通過不同途徑和方案施用。因此，盡管他們 可以一起配制，但是組合的藥物也可以單獨配制。
[0041] 若干生物學過程如氧化性應激、線粒體功能障礙和神經炎癥伴隨聚集的a-突觸 核蛋白的積累，這導致多巴胺能神經元的退化。在另一方面，谷氨酸在突觸間隙中的異常積 累導致谷氨酸受體的過度活化，這導致病理過程并且最終導致神經元細胞死亡。稱為興奮 性中毒的這個過程現在被識別為設計帕金森病發(fā)展的重要病因。
[0042] 本發(fā)明的發(fā)明人能夠建立在a-突觸核蛋白聚集下潛在的網絡，其是帕金森病中 受影響的主要功能網絡。本發(fā)明的發(fā)明人已鑒別了在a-突觸核蛋白聚集網絡內的由若干 靶蛋白質構成的功能分子。這樣的蛋白質與帕金森病和帕金森綜合征的起源和控制功能性 地相關，并且代表對于治療并且特別是聯合治療的有價值的靶標。
[0043] 因此，本發(fā)明涉及特定藥物，單獨或優(yōu)先組合地，調節(jié)治療帕金森綜合征，特別是 帕金森病的上述路徑的用途。
[0044] 在一個特別的實施方式中，本發(fā)明更具體地設計使用藥物組合的組合物和方法， 該藥物組合物抑制在a-突觸核蛋白聚集網絡中涉及的至少兩種不同蛋白質的活性。本發(fā) 明的治療方式有效保護神經元細胞，特別是有效保護中腦并且更特別地黑質中的多巴胺能 神經元。
[0045] 更特別地，本發(fā)明涉及用于治療帕金森綜合征，特別是帕金森病（PD)的組合物， 其包含選自以下中的至少兩種藥物：阿坎酸，巴氯芬，西那卡塞特，美西律，磺胺異噁唑 和托拉塞米，或其鹽或前藥或任何純度的衍生物或緩釋制劑。
[0046] 事實上，本發(fā)明的發(fā)明人已令人驚訝地發(fā)現，這些化合物對于谷氨酸毒性表現出 保護活性，谷氨酸毒性是一種已知的帕金森病和帕金森綜合征中神經元死亡的原因。本發(fā) 明的化合物和組合治療還對于缺血性應激表現出保護活性，其與帕金森病共享共同的生理 特征（尤其是線粒體功能障礙和氧化性應激）。更特別地，本發(fā)明的化合物對于氧化性應激 在體內外特別有效，其是對于多巴胺能神經元的a-突觸核蛋白毒性的一個組分。
[0047] 本發(fā)明還涉及一種用于治療帕金森綜合征，特別是帕金森?。≒D)的方法，包括向 需要其的對象施用選自以下的至少兩種化合物：阿坎酸，巴氯芬，西那卡塞特，美西律， 磺胺異噁唑和托拉塞米，或其鹽或前藥或任何純度的衍生物或緩釋制劑。
[0048] 如本文使用的，術語"前藥"是指本發(fā)明化合物的任何功能性衍生物（或前體）， 其在施用至生物系統(tǒng)時，作為例如自發(fā)性化學反應、酶催化的化學反應、和/或代謝化學反 應的結果而產生所述化合物。前藥通常是無活性或比所得藥物更低活性的，并且可以用來 例如改善藥物的物理化學性質、將藥物靶向特定組織、改善藥物的藥動學和藥效學性質和/ 或減少不期望的副作用。順從前藥設計的一些常見官能團包括但不限于羧基、羥基、胺基、 磷酸/膦酸基和羰基。經由這些基團改性產生的前藥通常包括但不限于酯類、碳酸酯類、氨 基甲酸酯類、酰胺類和磷酸酯類。用于選擇合適前藥的具體計數指南是通用常識（29-33)。 此外，前藥的制備可以通過本領域計數人員已知的常規(guī)方法進行。可以用來合成其他前藥 的方法描述于大量關于該主題的綜述（9 ;14-20)。例如，阿巴氯芬placarbil列于ChemID+ 高級數據庫（網址：chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)并且阿巴氯芬placarbil是一 種熟知的巴氯芬的前藥（21-22)。巴氯芬的前藥的具體實例提供于Hanafi等，2011(26)，特 別是巴氯芬酯和巴氯芬酯氨基甲酸酯，其對于CNS靶向是特別關注的。因此，這樣的前藥特 別適合于本發(fā)明的組合物。如前面體積的阿巴氯芬placarbil是一種熟知的前藥并因此可 以使用代替本命佛組合物的巴氯芬。巴氯芬的其他前藥發(fā)現于以下專利申請：W020101020 71,US2009197958,W02009096985,W02009061934,W02008086492,US2009216037,W02005066 122,US2011021571,W02003077902 和W02010120370。
[0049] 阿坎酸的有用前藥，如阿坎酸的泛解酸酯新戊基磺?；ァ⑿挛旎酋；デ?藥或掩蔽羧酸酯新戊基磺酰基酯前藥尤其列于W02009033069，W02009033061，W0200903 3054W02009052191,W02009033079,US2009/0099253,US2009/0069419,US2009/0082464, US2009/0082440 和US2009/0076147。
[0050] 可以使用如上所述的前藥代替本文中公開的本發(fā)明的化合物。
[0051] 術語化合物的"衍生物"包括與所述化合物功能和結構相關的任何分子，如這樣 的化合物的酸、酰胺、酯、醚、乙?；凅w、羥基化變體或烷基化（C1-C6)變體。術語衍生物 還包括失去如上所列的一個或多個取代基的結構相關化合物。例如，高牛磺酸是阿坎酸 的脫乙?；苌??；衔锏膬?yōu)選衍生物是與所述化合物具有顯著相似度的分子，如通 過已知的方法確定的。連同其與親本分子的相似性指數的類似化合物可以發(fā)現于大量數 據庫如PubChem(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/)或藥物庫（http://www. drugbank.ca/)。在一個更優(yōu)選的實施方式中，衍生物具有的與親本藥物的Tanimoto相似 性指數應大于0. 4,優(yōu)選大于0. 5,更優(yōu)選地大于0. 6,甚至更優(yōu)選地大于0. 7。Tanimoto相 似性指數廣泛用于測量兩個分子之間的結構相似度。Tanimoto相似性指數可以通過軟件如 可在線（http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)獲得的小分子子探測器 (SmallMoleculeSubgraphDetector)計算（23-24)。優(yōu)選的衍生物應是結構和功能與親 本化合物相關的，即，它們還應保留親本藥物的至少部分活性，更優(yōu)選地它們應對多巴胺能 神經元具有保護活性以免于60HDA-誘導的應激和/或谷氨酸毒性和/或缺血性應激（如 在實驗部分例示的）。
[0052] 術語衍生物還包括藥物的代謝物，例如，由在施用至有機體后所述藥物的（生物 化學）改性或加工產生的分子，通常通過?；赶到y(tǒng)，并且其展示或保留藥物的生物學活 性。代謝物已被公開作為負責親本藥物的許多治療作用。在一個【具體實施方式】中，如本文使 用的，"代謝物"是指保留親本藥物的至少一部分活性的改性或加工藥物，優(yōu)選對多巴胺能 神經元具有保護活性以免于60HDA-誘導的應激和/或谷氨酸毒性和/或缺血性應激。代 謝物的實例包括由于藥物的肝代謝產生的托拉塞米的羥基化形式（27)。
[0053] 術語"鹽"是指本發(fā)明的化合物的藥用和相關無毒的、無機或有機酸加成鹽。藥物 鹽形成包括使酸性、堿性或兩性藥物分子與相反離子成對以產生藥物的鹽形式。各種各樣 的化學物質可以在中和反應中使用。本發(fā)明的藥用鹽因此包括通過使充當堿的主要化合 物與無機或有機酸反應以形成鹽而獲得的那些，例如，乙酸、硝酸、酒石酸、氫氯酸、硫酸、磷 酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸或檸檬酸的鹽。本發(fā)明的藥用鹽還包括其中主 要化合物充當酸并且與適當堿反應以形成例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或膽堿鹽的那 些。盡管指定活性成分的大多數鹽是生物等效物，但是一些可能尤其具有增加的溶解性或 生物利用度性質。鹽選擇現在在藥物開發(fā)工藝中是常見的標準操作，如由aStahl和C.G Wermuth在其手冊中教導的（25)。
[0054] 在一個優(yōu)選實施方式中，化合物的名稱意思是指化合物本身，及其任何藥用鹽、水 合物、異構體、外消旋物。
[0055] 下表I提供了用于本發(fā)明的化合物以及這些化合物的鹽、衍生物、代謝物和/或前 藥的CAS編號的非限制性實例。
[0056]表1
[0057]

【權利要求】
1. 一種在治療帕金森綜合征中使用的組合物，包含選自以下中的至少兩種化合物：阿 坎酸，巴氯芬，西那卡塞特，美西律，磺胺異噁唑和托拉塞米，或其鹽，前藥，任何化學 純度的衍生物或緩釋制劑。
2. 根據權利要求1使用的所述組合物，包含以下藥物組合中的至少一種： -巴氯芬和阿坎酸， -巴氯芬和西那卡塞特， -美西律和西那卡塞特， -托拉塞米和巴氯芬， -托拉塞米和磺胺異tl惡唑， -巴氯芬和西那卡塞特和美西律， -西那卡塞特和阿坎酸和美西律， -巴氯芬和阿坎酸和西那卡塞特， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米， -巴氯芬和阿坎酸和美西律，或 -托拉塞米和巴氯芬和西那卡塞特。
3. 根據權利要求1或2使用的所述組合物，其用于治療帕金森病。
4. 根據權利要求3使用的所述組合物，進一步包含左旋多巴，或其鹽，前藥，任何純 度的衍生物或緩釋制劑。
5. 根據前述權利要求中任一項使用的所述組合物，其進一步包含藥用載體或賦形劑。
6. 根據前述權利要求中任一項使用的所述組合物，其中所述化合物一起、單獨或順序 遞配制或施用。
7. 根據前述權利要求中任一項使用的所述組合物，其中所述組合物重復施用至對象。
8. 根據前述權利要求中任一項使用的所述組合物，其中所述組合物經口施用。
9. 根據權利要求1至7中任一項使用的所述組合物，其中當存在時，阿坎酸以小于 50mg/天，更優(yōu)選地小于10mg/天的劑量施用。
10. 根據權利要求1至8中任一項使用的所述組合物，其中當存在時，巴氯芬以小于 30mg/天的劑量施用。
11. 根據權利要求1至10中任一項使用的所述組合物，其用于保護黑質紋狀體系統(tǒng)的 多巴胺能神經元免于變性。
12. 根據權利要求1至10中任一項使用的所述組合物，其用于治療運動徐緩或運動不 能。
13. -種治療有需要的哺乳動物對象中的帕金森綜合征的方法，所述方法包括向所述 對象同時、單獨或順序地施用有效量的前述權利要求中任一項的組合物。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中所述有需要的對象還用底丘腦核或蒼白球內的 深部腦刺激進行治療。
15. 前述權利要求中任一項所述的組合物或方法，其用于有需要和處于帕金森綜合征 風險的對象中的預防性治療。
【文檔編號】A61K31/195GK104487062SQ201380011335
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權日:2012年3月1日
【發(fā)明者】丹尼爾·科恩, 謝爾蓋·納伯羅金, 伊利亞·丘馬科夫, 魯道夫·哈加 申請人:法耐斯特公司