一種四味清口含片中揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種四味清口含片中揮發(fā)油的β-CD包合方法，在特定的工藝條件下采用β-CD包合四味清口含片中廣陳皮、桂心、細(xì)辛的揮發(fā)油，實(shí)現(xiàn)在減少揮發(fā)油損失、掩蓋不良?xì)馕兜耐瑫r(shí)保證和增強(qiáng)藥效，提高口含片穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)證明，在本發(fā)明包合方法制得揮發(fā)油包合物的利用率大于68%，同時(shí)收率大于85%（RSD＜2％）。此外，本發(fā)明的包合方法操作簡單，設(shè)備要求不高，簡便易行，工藝穩(wěn)定，特別適合大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】—種四味清口含片中揮發(fā)油的A-環(huán)糊精包合方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種四味清口含片中揮發(fā)油的環(huán)糊精包合方法。
【背景技術(shù)】 [0002]四味清口含片處方源于《華佗神方》，由桂心、甘草、細(xì)辛、廣陳皮組成，該方理氣和胃，陽通胃氣和降，芳香化濁除臭，具有防治口臭等功效。
[0003]橘皮是蕓香科植物橘及其栽培變種干燥成熟果皮，具有理氣健脾、燥濕化痰作用。因古人認(rèn)為橘皮以色紅日久者佳，故名陳皮。在廣東省又稱廣陳皮、新會(huì)陳皮，為廣東三寶之一。主要成分為橙皮苷、新橙皮苷、對羥福林、黃酮化合物、揮發(fā)油等。廣陳皮揮發(fā)油的主要成分為檸檬烯、月桂烯等萜烯烴類，對某些革蘭氏陽性菌、真菌有較好的抑制作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，陳皮具有抗疲勞，提高應(yīng)激能力，影響消化系統(tǒng)等功能，其通過調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌功能，恢復(fù)胃腸道上部的正常運(yùn)動(dòng)，達(dá)到防治口臭目的。
[0004]桂心為肉桂加工過程中檢下的邊條除去栓皮者，主要含揮發(fā)油桂皮醛等成分。具有明顯或較強(qiáng)的抗?jié)冏饔?。桂皮醛能抑制胃腸平滑肌的痙攣而有解痙止痛功效；對減弱的胃腸功能有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，排除腹中脹氣，從而有芳香健胃作用。其水提物和桂皮酸能促進(jìn)膽汁流量，具有明顯的利膽作用；其揮發(fā)油有較強(qiáng)的殺菌功效，對革蘭陽性菌較陰性菌的抑制作用為強(qiáng)。甘草有抗炎活性，常用于慢性潰瘍和十二指腸潰瘍的治療；甘草中的黃酮具有消炎、解痙和抗酸等作用。細(xì)辛揮發(fā)油中主要成分為甲基丁香酚和黃樟醚，作用于病菌的細(xì)胞膜，引起內(nèi)容物外滲。其中黃樟醚對多種革蘭陽性菌、多種桿菌、多種真菌有一定的抑制作用，但起主要抗菌作用的是甲基丁香酚。
[0005]四味清口含片中的廣陳皮、桂心、細(xì)辛均含有揮發(fā)油，由于揮發(fā)油容易在常溫下?lián)]發(fā)，對空氣、日光及溫度又比較敏感，極易被氧化，在制劑及儲(chǔ)存過程中又容易散失，所以使用一般制劑方法難以對其進(jìn)行有效的控制，從而影響了藥物制劑的穩(wěn)定性。
[0006]采用本領(lǐng)域常規(guī)的藥物包合材料包合揮發(fā)油雖然能起到提高揮發(fā)油穩(wěn)定性的作用，但是同時(shí)也會(huì)阻礙藥物活性成分的溶出，使得藥物的生物利用度降低。因此，四味清口含片制備過程中亟待一種揮發(fā)油包合工藝在可以減少揮發(fā)油的損失、掩蓋不良?xì)馕兜耐瑫r(shí)保證口含片的藥效及提高藥片制劑穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，結(jié)合四味清藥物組成、性質(zhì)及疾病特點(diǎn)，提供一種四味清口含片中揮發(fā)油的盧-環(huán)糊精(盧-CD)包合方法，將劑型制成口含片，在口腔唾液中可釋放出揮發(fā)油而發(fā)揮藥物療效，在特定的工藝條件下采用盧-CD包合四味清口含片中廣陳皮、桂心、細(xì)辛的揮發(fā)油，實(shí)現(xiàn)在減少揮發(fā)油損失、掩蓋不良?xì)馕兜耐瑫r(shí)保證和增強(qiáng)藥效，提高口含片穩(wěn)定性。
[0008]本發(fā)明的上述目的通過如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):一種四味清口含片中揮發(fā)油的環(huán)糊精包合方法，包括如下步驟:
51.提取質(zhì)量比為1: 1: 1的廣陳皮、桂心和細(xì)辛混合粉末的揮發(fā)油，并溶于無水乙醇中，制得揮發(fā)油與乙醇體積比為1: 1的揮發(fā)油無水乙醇溶液；
52.制備⑶飽和水溶液；
53.將揮發(fā)油無水乙醇溶液與β-⑶飽和水溶液于恒溫50 1:下混合，控制攪拌速度為100 r/min包合3 h，混合時(shí)揮發(fā)油與⑶的體積質(zhì)量比為1 mL: 4 g ;
54.將步驟S3包合后的混合物冷卻至室溫，冷藏，抽慮，洗滌，真空干燥得揮發(fā)油包合物。
[0009]步驟S1采用本領(lǐng)域常規(guī)操作提取揮發(fā)油，如參考《中國藥典》2010年版一部附錄XD揮發(fā)油測定項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定進(jìn)行提取，作為一種實(shí)施方案，精密稱取粉碎后過50目篩的廣陳皮、桂心和細(xì)辛粉末混合，加水浸泡1 h，連接揮發(fā)油提取裝置，加熱煮沸至油量不再增加時(shí)停止加熱，放置30 min，讀取揮發(fā)油量，揮發(fā)油用無水硫酸鈉干燥，備用。
[0010]所述加水浸泡的加水質(zhì)量為廣陳皮、桂心和細(xì)辛混合粉末質(zhì)量的6倍。
[0011]步驟S2制備⑶飽和水溶液的步驟為精密稱?、牵尤脒m量蒸餾水，水浴加熱使溶解，最后降溫至50 °C恒溫保藏。
[0012]所述冷藏為于3 V °C下冷藏12 h~36 h，目的在于促進(jìn)揮發(fā)油包裹到盧-⑶形成的空腔結(jié)構(gòu)中。因?yàn)楸R-CD在水中的溶解度隨溫度升高而增大，用飽和水溶液法制備包合物時(shí)，加水量要根據(jù)實(shí)驗(yàn)溫度下β -CD的溶解度計(jì)算而得，以保證使用β -CD的飽和水溶液進(jìn)行包合，反應(yīng)后宜低溫放置，以減少母液中溶解的包合物，提高包合物的收率。
[0013]所述洗滌為采用石油醚沖洗3飛次，每次用量8 mL~12 mL,目的在于溶解除去未包合的揮發(fā)性成分。
[0014]所述真空干燥的時(shí)間為3 h~6 h。
[0015]本發(fā)明在制備盧-CD飽和水溶液時(shí)，-CD在水中的溶解度隨溫度升高而增大，用飽和水溶液法制備包合物時(shí)，加水量要根據(jù)實(shí)驗(yàn)溫度下⑶的溶解度計(jì)算而得，以保證使用盧-CD的飽和水溶液進(jìn)行包合,反應(yīng)后宜低溫放置，以減少母液中溶解的包合物，提高包合物的收率，大量制備時(shí)應(yīng)注意回收未被包合的揮發(fā)油。
[0016]本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)確定了揮發(fā)油與⑶的體積質(zhì)量比存在一個(gè)最佳比為1: 4，如果揮發(fā)油用量過多，盧-CD的包合不完全，揮發(fā)油利用率低，包合效果差；如果β -CD用量過多，會(huì)影響藥物的藥效，有效成分難以溶出發(fā)揮作用。
[0017]本發(fā)明包合時(shí)，包合溫度不能過高。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)溫度過高，超過60 V時(shí)，水分蒸發(fā)較快，飽和水溶液中結(jié)晶析出較多，揮發(fā)油損失較多，影響包合結(jié)果。此外，包合時(shí)間也需要精確控制，如果包合時(shí)間過短，揮發(fā)油包合不完全，對揮發(fā)油的保護(hù)效果不完全；如果包合時(shí)間過長，由于水分蒸發(fā)，影響盧-CD的包合。
[0018]本發(fā)明包合時(shí)，攪拌速度不能過快。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在飽和水溶液法制備揮發(fā)油包合物過程中，揮發(fā)油加入盧-CD飽和水溶液后攪拌速度過快會(huì)產(chǎn)生大量的白色泡沫，該現(xiàn)象可能與油中所含的具有表面活性作用的物質(zhì)有關(guān)，使攪拌、過濾等帶來一些困難；攪拌速度太慢時(shí)，不利于揮發(fā)油分子進(jìn)入盧-CD的空腔結(jié)構(gòu)中。本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)確定了最優(yōu)的攪拌速度為100 r/min。
[0019]在四味清口含片的制備工藝當(dāng)中發(fā)油與⑶的體積質(zhì)量比、攪拌速度、包合溫度和包合時(shí)間是最重要的4個(gè)工藝參數(shù)，本發(fā)明通過精確控制揮發(fā)油與盧-CD的體積質(zhì)量t匕、攪拌速度、包合溫度和包合時(shí)間，可以保證揮發(fā)油包合物產(chǎn)品中揮發(fā)油利用率和包合物率達(dá)最優(yōu)值，通過實(shí)驗(yàn)可知，在揮發(fā)油與⑶的體積質(zhì)量比為1: 4、攪拌速度為100 r/min、包合溫度為50 °C、包合時(shí)間為3 h的條件下制得揮發(fā)油包合物的利用率大于68 %，同時(shí)收率大于85 % (.RSD < 2 %)。揮發(fā)油利用率是衡量包合效果的重要指標(biāo)，揮發(fā)油利用率越高，包合效果越好。
[0020]本發(fā)明經(jīng)薄層色譜和UV-Vis光譜檢測結(jié)果可以確定包合物中揮發(fā)油被包合進(jìn)入盧-CD分子內(nèi)部，形成包合物而非混合物，且包合并不會(huì)對揮發(fā)油的性質(zhì)產(chǎn)生影響。揮發(fā)油經(jīng)盧-CD包合后，呈白色粉末狀包合物，其抗氧化性及熱穩(wěn)定性均明顯提高，能較好保留揮發(fā)性成分，保證藥效。采用盧-CD包合技術(shù)，使揮發(fā)油包裹到-CD形成的空腔結(jié)構(gòu)中，從而減少了油的揮發(fā)，使液體揮發(fā)油粉末化，并增加藥物的溶解度和溶出度，提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性，便于制成各種劑型。對于透皮給藥系統(tǒng)，揮發(fā)油經(jīng)⑶包合后入藥具有緩釋效應(yīng)。
[0021]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
本發(fā)明提供一種 四味清口含片中揮發(fā)油的盧-CD包合方法，在特定的工藝條件下采用β -CD包合四味清口含片中廣陳皮、桂心、細(xì)辛的揮發(fā)油，實(shí)現(xiàn)在減少揮發(fā)油損失、掩蓋不良?xì)馕兜耐瑫r(shí)保證和增強(qiáng)藥效，提高口含片穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)證明，在本發(fā)明包合方法制得揮發(fā)油包合物的利用率大于68 %，同時(shí)收率大于85 % (.RSD < 2 %)。此外，本發(fā)明的包合方法操作簡單，設(shè)備要求不高，簡便易行，工藝穩(wěn)定，特別適合大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋說明，但具體實(shí)施例并不對本發(fā)明作任何限定。除非特別說明，實(shí)施例中所涉及的試劑、方法均為本領(lǐng)域常用的試劑和方法。
[0023]本發(fā)明揮發(fā)油空白回收率的測定方法為:精密吸取桂心、細(xì)辛、廣陳皮揮發(fā)油2.00 mL置500 mL圓底燒瓶中，加蒸餾水200 mL，按《中國藥典》2010年版一部附錄X D揮發(fā)油測定法之甲法提取揮發(fā)油。重復(fù)3次，測得平均回收油量1.82 mL，計(jì)算空白回收率為91 %?？瞻谆厥章?實(shí)際收油量/加入揮發(fā)油量X 100 %。
[0024]本發(fā)明揮發(fā)油利用率與包合物收率得測定方法為:將所得包合物精密稱取質(zhì)量，置于500 mL圓底燒瓶中，加蒸餾水200 mL，連接揮發(fā)油提取裝置，按《中國藥典》2010年版一部附錄D揮發(fā)油測定項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定進(jìn)行提取。加熱煮沸至油量不再增加時(shí)停止加熱，放置30 min，讀取揮發(fā)油量，按下列公式計(jì)算揮發(fā)油利用率和包合物收率:
(1)揮發(fā)油利用率=包合物中實(shí)際揮發(fā)油量(mL)/[揮發(fā)油加入量(mL)X空白回收率]X 100 % ；
(2)包合物收率=包合物質(zhì)量(g)/[⑶量(g) +揮發(fā)油加入量(g)]X100 %。
[0025]實(shí)施例1
(1)提取揮發(fā)油:精密稱取粉碎后過50目篩的廣陳皮、桂心和細(xì)辛粉末(質(zhì)量比1:1: 1)混合，加入6倍質(zhì)量的水，浸泡1 h，連接揮發(fā)油提取裝置，加熱煮沸至油量不再增加時(shí)停止加熱，放置30 min，讀取揮發(fā)油量，揮發(fā)油用無水硫酸鈉干燥，并溶于無水乙醇中，制得揮發(fā)油與乙醇體積比為1: 1的揮發(fā)油無水乙醇溶液；
(2)制備-⑶飽和水溶液:精密稱取β-⑶，加入適量蒸餾水，水浴加熱使溶解，最后降溫至50 °C恒溫保藏；
(3)將揮發(fā)油無水乙醇溶液與⑶飽和水溶液于恒溫50°C下混合，控制攪拌速度為100 r/min包合3 h,混合時(shí)揮發(fā)油的體積為1 mL,盧-⑶的質(zhì)量比為4 g ；
(4)將包合后的混合物冷卻至室溫，置于冰箱中5°C冷藏24 h，取出，抽慮，包合物用石油醚沖洗3次，每次10 mL,40 1:真空干燥4 h即得揮發(fā)油包合物。
[0026]本實(shí)施例共進(jìn)行3次平行實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證結(jié)果如表1所示iRSD=Q.77 %)。
[0027]表1
【權(quán)利要求】
1.一種四味清口含片中揮發(fā)油的環(huán)糊精包合方法，其特征在于，包括如下步驟:51.提取質(zhì)量比為1: 1: 1的廣陳皮、桂心和細(xì)辛混合粉末的揮發(fā)油，并溶于無水乙醇中，制得揮發(fā)油與乙醇體積比為1: 1的揮發(fā)油無水乙醇溶液；52.制備⑶飽和水溶液；53.將揮發(fā)油無水乙醇溶液與β-⑶飽和水溶液于恒溫50 1:下混合，控制攪拌速度為100 r/min包合3 h，混合時(shí)揮發(fā)油與⑶的體積質(zhì)量比為1 mL: 4 g ;54.將步驟S3包合后的混合物冷卻至室溫，冷藏，抽慮，洗滌，真空干燥得揮發(fā)油包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述包合方法，其特征在于，所述冷藏的溫度為3°C~8 °C，冷藏時(shí)間為12 h~36 ho
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述包合方法，其特征在于，所述洗滌為采用石油醚沖洗3飛次，每次用量8 mL~12 mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述包合方法，其特征在于，所述真空干燥的時(shí)間為3h~6 h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述包合方法，其特征在于，步驟S2所述β-⑶飽和水溶液制備完成后降溫至50 °C恒溫保藏。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述包合方法，其特征在于，步驟S1的具體步驟為稱取粉碎后過50目篩的廣陳皮、桂心和細(xì)辛粉末混合，加水浸泡1 h，連接揮發(fā)油提取裝置，加熱煮沸至油量不再增加時(shí)停止加熱，放置30 min，加入無水硫酸鈉干燥，備用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述包合方法，其特征在于，所述加水浸泡的加水質(zhì)量為廣陳皮、桂心和細(xì)辛混合粉末質(zhì)量的6倍。
【文檔編號】A61K47/48GK103638167SQ201310715504
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月23日
【發(fā)明者】張麗珍, 周之榮 申請人:廣東藥學(xué)院