一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種α-細(xì)辛腦注射劑，其以α-細(xì)辛腦為活性成分，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（簡(jiǎn)稱HS15）作為增溶劑，乙醇和丙二醇作為助溶劑，并加入亞硫酸鈉0.5‰（W/V）作為抗氧劑、EDTA-2Na0.1‰（W/V）作為金屬離子絡(luò)合劑、磷酸鹽緩沖劑等藥用輔料制成細(xì)辛腦注射劑。按照本發(fā)明處方以及制備工藝不僅能制備獲得符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)辛腦注射劑，因其采用安全性較吐溫80更高的藥用輔料HS15，極大提高了細(xì)辛腦注射劑的安全性，而且能大大降低因加入吐溫80引起的大量泡沫，提高患者用藥的依從性。本發(fā)明制備的細(xì)辛腦注射劑，質(zhì)量可控、穩(wěn)定性好、安全性高，制備工藝簡(jiǎn)單。
【專利說明】一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其是涉及一種注射制劑，特別涉及一種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]α -細(xì)辛腦化學(xué)名為2，4，5_三甲氧基_1_丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分之一，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利膽、抗癌等多種藥理作用；同時(shí)對(duì)于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長(zhǎng)有不同程度的抑制作用。在臨床上，細(xì)辛腦已經(jīng)廣泛用于治療呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、COPD)急性發(fā)作的治療具有顯著效果。1982年國(guó)內(nèi)首次人工成功合成α-細(xì)辛腦，并制成片劑和膠囊劑投放市場(chǎng)。
[0004]目前上市銷售的細(xì)辛腦制劑有片劑、膠囊劑和注射劑。由于細(xì)辛腦是脂溶性極強(qiáng)的化合物，熔點(diǎn)低，所以細(xì)辛腦片劑和膠囊劑的絕對(duì)生物利用度很低，要提高血藥濃度，達(dá)到治療疾病的效果，便需要增減用藥劑量，這樣毒副作用加強(qiáng)，給臨床用藥帶來了安全隱患。
[0005]由于細(xì)辛腦難溶于水，臨床上使用的注射液一般采用吐溫、PEG400、乙醇等助溶劑助溶。專利CN1657071A細(xì)辛腦注射劑及其制備方法，專利CN1698590A—種注射用細(xì)辛腦制劑及制備方法，專利CN101647774A —種細(xì)辛腦注射劑及其制備方法，專利CN102232931A —種注射用細(xì)辛腦處方及制備方法，加入了大量的助溶劑來解決細(xì)辛腦的溶解性問題。目前上市的細(xì)辛腦注射液中也含有大量的吐溫-80，在臨床應(yīng)用上會(huì)產(chǎn)生溶血、過敏等副作用，給細(xì)辛腦在臨床上的應(yīng)用帶來了不安全因素。
[0006]細(xì)辛腦作為親脂性極強(qiáng)而親水性極差的化合物，目前上市的細(xì)辛腦的片劑和膠囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散和溶出，與體液接觸時(shí)有效比表面積小，例如普通口服制劑生物利用度僅為2-5%，根本無法實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療效果。現(xiàn)有技術(shù)采用多種方式制備細(xì)辛腦的注射劑，但存在多種缺陷，例如CN1290495C公開了采用α -細(xì)辛腦，加上油、乳化劑、注射用水制成脂微球制劑，工藝復(fù)雜，成本高，長(zhǎng)期存儲(chǔ)脂微球的包裹容易破裂產(chǎn)生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有機(jī)溶劑溶解細(xì)辛腦，制成凍干制劑，凍干粉注射前復(fù)溶效果差，產(chǎn)生渾濁，影響使用。
[0007] 細(xì)辛腦又名α-細(xì)辛醚，是中藥石菖蒲揮發(fā)油中的主要成分之一，其化學(xué)名稱為: 2，4，5-三甲基-1-丙烯基苯，分子式:C12H1603,分子量208.26，結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種細(xì)辛腦注射劑，其特征在于包括以下成分:α-細(xì)辛腦I~15重量份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯I~7重量份，乙醇15重量份，丙二醇20~40重量份，抗氧劑在注射液中的含量為亞硫酸鈉0.5%o W/V、金屬離子絡(luò)合劑在注射液中的含量為EDTA-2Na0.1 %。W/V，酸堿緩沖鹽調(diào)節(jié)劑在注射劑中的含量為磷酸氫二鈉2.5%o W/V和磷酸二氫鈉8.25%off/V0
2.如權(quán)利要求1所述的該細(xì)辛腦注射劑的制備方法如下: 步驟1:取聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯I~7重量份，加入20重量份的注射用水中攪拌溶解后，再加入30重量份丙二醇攪拌溶解，靜置10分鐘后，再攪拌10分鐘，過濾，得溶液a ； 步驟2:取亞硫酸鈉0.5%。、EDTA-2Na 0.1%。W/V、磷酸氫二鈉2.5%。W/V、磷酸二氫鈉8.25%。W/V加入到100重量份注射用水中攪拌溶解，得溶液b ； 步驟3:取α -細(xì)辛腦I~15重量份，加入乙醇15體積份溶解后，加入溶液I中，攪拌均勻，得溶液c ; 步驟4:將溶液b和溶液c混合，加注射用水至1000重量份，攪拌20分鐘，過濾，灌封，高壓105°C滅菌3~10分鐘，即得細(xì)辛腦注射液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于:選取聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8~12重量份作為增溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于:采用磷酸鹽緩沖液作為PH調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于:采用亞硫酸鈉0.2%。~l.0XaW/V作為抗氧劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于:采用EDTA_2Na0.05%。~0.2%o W/V作為金屬離子絡(luò)合劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于:所述聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯為3重量份，作為亞硫酸鈉0.75%。W/V作為抗氧劑，EDTA-2Na0.15%。W/V作為金屬離子絡(luò)合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6所述的α-細(xì)辛腦注射劑，其特征在于:其在治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作、肺炎、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/09GK103877013SQ201310715382
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2013年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月23日
【發(fā)明者】楊建國(guó), 苑志勇, 滕丕合 申請(qǐng)人:廣西南寧科冠醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司, 武漢冠童醫(yī)藥有限公司