倍半萜內(nèi)酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種倍半萜內(nèi)酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式（I）或（II）所示的結(jié)構(gòu)：本發(fā)明所提供的倍半萜內(nèi)酯類化合物，可用做治療人、動物的惡病質(zhì)的藥物，治療與多種疾病相關(guān)的惡病質(zhì)?？捎行p緩骨骼肌萎縮和脂肪降解萎縮導(dǎo)致的體重下降，明顯減輕腫瘤負荷，抑制蛋白降解，提高細胞因子TNF-a和IL-6的水平。
【專利說明】倍半萜內(nèi)酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種倍半萜內(nèi)酯類化合物，尤其涉及一種能夠用于治療、預(yù)防惡病質(zhì)的倍半萜內(nèi)酯類化合物、及其制備方法和應(yīng)用
【背景技術(shù)】
[0002]惡病質(zhì)是以體重下降、肌肉萎縮及脂肪組織消耗為特點的多器官綜合征，常伴發(fā)于各種慢性疾病，如腫瘤、結(jié)核、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、心力衰竭、傳染性疾病和獲得性免疫缺乏綜合癥，其進行性體重減輕和肌肉組織萎縮不能被常規(guī)營養(yǎng)支持逆轉(zhuǎn)，致使進行性的機體功能障礙；臨床表現(xiàn)為厭食、體重減輕、貧血和肌肉萎縮，這些導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降和生存期顯著縮短，并且干預(yù)了疾病的正常治療程序。流行病學(xué)調(diào)查顯示惡病質(zhì)在腫瘤群體中發(fā)病率在40%以上，其中胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等實體瘤發(fā)病率較高，晚期發(fā)病率甚至高達80% ;在獲得性免疫綜合征患者中發(fā)病率約35%，慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)病率約20%,腎衰竭患者發(fā)病率40%，關(guān)節(jié)炎患者發(fā)病率約10%，心衰患者發(fā)病率約20%。惡病質(zhì)高的發(fā)病率和致死率使得其臨床治療藥物研究備受關(guān)注。
[0003]目前研究表明腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生機理尚未完全闡明，一般認為惡病質(zhì)的發(fā)生與患者能量攝入不足、消耗增加、中間代謝紊亂、細胞因子增加等相關(guān)，其發(fā)生學(xué)說主要有細胞因子學(xué)說、肌肉抑制素學(xué)說、蛋白質(zhì)泛素化降解學(xué)說、脂肪降解學(xué)說等，患者味覺改變、食欲降低、下丘腦功能不良、食欲調(diào)節(jié)機制異常等容易厭食，造成能量攝入不足。同時患者在腫瘤等慢性消耗性疾病發(fā)展過程中，大量葡萄糖以糖酵解形式降解，乳酸增加，并且腫瘤患者胰島素beta細胞受體對葡萄糖的敏感性下降，如此惡性循環(huán)造成大量的能量消耗和葡萄糖的低效利用；甘油和脂肪酸的轉(zhuǎn)化率增加，消瘦的機體不能以正常速度氧化內(nèi)源性脂肪酸或血脂，在葡萄糖輸注時不能抑制脂肪的分解；機體蛋白合成速率下降，而蛋白分解增加，造成靜息能量消耗增加。同時代謝紊亂產(chǎn)生的中間物質(zhì)如乳酸等致使患者生理機能受到影響。細胞因子TNF-a、IL-1、IL-6、INF-r等早期參與機體對腫瘤細胞的免疫調(diào)節(jié)，但是隨著腫瘤病程的進展，這些物質(zhì)能產(chǎn)生顯著的食欲抑制作用，引發(fā)嚴重的機體不適反應(yīng)，并且TNF-a、INF-r等與蛋白、脂肪分解相關(guān)，其能抑制脂蛋白脂酶活性，激活泛素-蛋白酶體通路等蛋白質(zhì)分解代謝途徑引起蛋白質(zhì)水解，引起肌肉和脂肪組織的分解。
[0004]惡病質(zhì)中，通常采取營養(yǎng)治療及內(nèi)分泌療法，但是其不能有效逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)過程中肌肉萎縮和體重下降，尤其當惡病質(zhì)由惡性腫瘤引起時，惡病質(zhì)是很多化療藥物的禁忌癥，其結(jié)果是會使治療嚴重受阻，并且用于緩解惡病質(zhì)癥狀的任意的營養(yǎng)治療反而會惡化惡性腫瘤，有可能縮短患者壽命(Murphy KT, Lynch GS.Update on emerging drugs for cancercachexia.Expert Opin Emerg Drugs.2009，14(4):619-32)。而進入臨床的治療惡病質(zhì)藥物——孕激素如甲地孕酮和甲羥孕酮，雖然能有效刺激食欲和增加體重，但是其作用主要增加脂肪質(zhì)量和液體滯留而不是保存機體肌肉蛋白(Berenstein EG, Ortiz Z.Megestrolacetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome.Cochrane Database SystRev.2005.18; (2):CD004310.)。
[0005]因此需要提供一種可供選擇的預(yù)防、減輕和/或治療惡病質(zhì)的方法和藥物，特別是至少在某些方面比現(xiàn)有技術(shù)已知治療方法更好的方法和藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對目前缺乏良好的治療惡病質(zhì)的方法和藥物，本申請?zhí)峁┝艘环N倍半萜內(nèi)酯類化合物、及其在治療惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明第一個方面是提供一種倍半萜內(nèi)酯類化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(I )或(II)所示的結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種倍半萜內(nèi)酯類化合物，其特征在于，所述倍半萜內(nèi)酯類化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)或(II)所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的倍半萜內(nèi)酯類化合物，其特征在于，所述C1-C22的取代基選自支化的或直鏈的或環(huán)狀的、飽和或不飽和的脂肪烴基、芳香烴基、脂肪烴基取代芳香烴基、芳香烴基取代脂肪烴基、主鏈含雜原子的碳鏈、環(huán)骨架上含有雜原子的碳環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的倍半萜內(nèi)酯類化合物，其特征在于，所述C1-C22的取代基為C1-C15的取代基。
4.一種治療和/或預(yù)防惡病質(zhì)的藥物，其特征在于，包括具有結(jié)構(gòu)式(I)或(II)所示的結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、其前體藥物中的任意一種或幾種:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，所述倍半萜內(nèi)酯類化合物選自其外消旋混合物及非對映混合物和光學(xué)異構(gòu)體中的任意一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，還包括至少一種額外活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，還包括藥學(xué)上可接受的輔料。
8.一種倍半萜內(nèi)酯類化合物的制備方法，其特征在于，以木蘭科植物觀光木的莖和/或葉為原料，進行提取，得到如下結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述提取為在回流條件下用乙醇或乙醇水溶液提取。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，還包括對所提取的倍半萜內(nèi)酯化合物進行化學(xué)修飾以得到結(jié)構(gòu)式(I)或(II)所示的結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類化合物的步驟。
【文檔編號】A61P21/00GK103641841SQ201310674639
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】郭澄, 楊全軍, 萬麗麗, 余奇, 李顏 申請人:上海市第六人民醫(yī)院