一種抗真菌的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗真菌的藥物組合物。本發(fā)明公開(kāi)的組合物由A和B組成；所述A為如下物質(zhì)中任意一種：大環(huán)內(nèi)脂類抗生素及其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽；所述B為如下物質(zhì)中任意一種：三唑類化合物及其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽。體外抗菌試驗(yàn)證明，將酮康唑和多殺菌素聯(lián)合應(yīng)用，可以表現(xiàn)出很強(qiáng)的協(xié)同活性。本發(fā)明公開(kāi)的組合物對(duì)于具有難治性，侵入性的真菌感染是有效的，并且可以降低酮康唑的用藥劑量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減輕酮康唑的毒性反應(yīng)，有效降低真菌耐藥性的發(fā)展。
【專利說(shuō)明】一種抗真菌的藥物組合物【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗真菌的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]真菌感染，尤其是免疫力低下患者機(jī)會(huì)性真菌感染的發(fā)病率不斷上升使真菌感染的治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。雖然有一些真菌藥物相繼問(wèn)世，給真菌感染治療帶來(lái)了新的轉(zhuǎn)機(jī)，但同時(shí)有關(guān)藥物治療的耐藥報(bào)道也逐漸增多。因此需要發(fā)展新的抗真菌治療方法。
[0003]酮康唑可用于治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染等，以及由白色念珠菌、類球孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。但酮康唑的使用會(huì)引起一系列不良反應(yīng)如具肝毒性，引發(fā)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，還可發(fā)生藥疹、瘙癢、頭暈、頭痛、腹痛、嗜睡、畏光、感覺(jué)異常、白細(xì)胞和血小板減少癥、貧血、脫發(fā)、過(guò)敏等。因此針對(duì)真菌感染亟需找到更好的治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種抗真菌的藥物組合物。
[0005]本發(fā)明提供的一種抗真 菌藥物組合物，由A和B組成；
[0006]所述A為如下物質(zhì)中任意一種:
[0007]大環(huán)內(nèi)脂類抗生素或其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽；
[0008]所述B為如下物質(zhì)中任意一種:
[0009]三唑類化合物或其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽。
[0010]上述藥物組合物中，所述大環(huán)內(nèi)脂類抗生素為多殺菌素。
[0011]和/ 或，
[0012]所述三唑類化合物為酮康唑。
[0013]上述任一所述的藥物組合物中，所述多殺菌素與所述酮康唑的質(zhì)量比為195:1-6250:1 ；
[0014]在使用上述藥物時(shí)，可將藥物配成溶液的形式后使用，其中所述多殺菌素在含有所述藥物組合物的溶液中的濃度最高為50ug/ml ;所述酮康唑在含有所述藥物組合物的溶液中的濃度最高為0.016ug/mL.[0015]上述任一所述的藥物組合物中，所述多殺菌素與所述酮康唑的質(zhì)量比為195:1或6250:lo
[0016]一種抗真菌藥物組合物也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，由上述任一所述的藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體組成；
[0017]所述載體具體為藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤(rùn)滑劑。
[0018]上述任一所述的藥物組合物中，所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
[0019]上述任一所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療真菌引起的疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0020]上述應(yīng)用中，所述疾病為真菌引起的感染。
[0021]上述任一所述的藥物組合物在制備用于抑制真菌生長(zhǎng)和/或繁殖的產(chǎn)品中的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0022]上述任一所述的應(yīng)用中，所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
[0023]本發(fā)明提供的組合物提供藥物的聯(lián)合治療，對(duì)于具有難治性，侵入性的真菌感染是有效的，并且可以因此降低酮康唑的用藥劑量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減輕酮康唑的毒性反應(yīng)，有效降低真菌耐藥性的發(fā)展。 【具體實(shí)施方式】
[0024]下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[0025]下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0026]白色念珠菌Candida albicans SC5314購(gòu)自美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心(AmericanType Culture Collection)，保藏號(hào)為 ATCC MYA-2876。
[0027]多殺菌素購(gòu)自SIGMA ALDRICH公司，產(chǎn)品目錄號(hào)為456136。
[0028]酮康唑購(gòu)自SIGMA ALDRICH公司，產(chǎn)品目錄號(hào)為33706。
[0029]實(shí)施例1、多殺菌素和酮康唑的互動(dòng)抗真菌活性測(cè)試
[0030]應(yīng)用棋盤法對(duì)多殺菌素和酮康唑的互動(dòng)抗真菌(白色念珠菌，CandidaalbicansSC5314)活性進(jìn)行測(cè)試。
[0031]一、將白色念珠菌 Candida albicans SC5314 在 RPMI1640 培養(yǎng)基中，35°C，濕度為80%，5%C02的條件下孵育。
[0032]二、將多殺菌素和酮康唑分別溶于DMSO中，至濃度均為lmg/mL，于冰箱中貯存待用。
[0033]三、測(cè)定最小抑菌濃度(MIC)
[0034](一)參照美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)M-27A方案，即“酵母菌液體培養(yǎng)基稀釋法抗真菌藥物敏感試驗(yàn)方案”。用液體培養(yǎng)基(RPMI1640培養(yǎng)基)將貯存的Img/mL的多殺菌素和酮康唑溶液配制成一系列稀釋濃度的多殺菌素和酮康唑藥液。
[0035](二)將白色念珠菌細(xì)胞接種到96孔板中，每孔78 μ I (約I X IO4個(gè)細(xì)胞)，加入2μ I多殺菌素和酮康唑藥液，藥液的組合方法如下:
[0036]第一個(gè)藥物酮康唑在96孔板上按稀釋濃度從上到下縱向排布(每一橫排的酮康唑濃度相同)，每孔Iul，第二個(gè)藥物多殺菌素按稀釋濃度從左到右橫向排布(每一縱排的多殺菌素濃度相同)，每孔lul，記錄每一個(gè)孔的多殺菌素和酮康唑濃度，同時(shí)設(shè)單獨(dú)加入梯度稀釋的多殺菌素或酮康唑藥液每孔Iul的組，以及不加任何藥物的空白對(duì)照組，做三個(gè)平行的96孔板，結(jié)果取平均值。
[0037](三)將96孔板于35°C孵育18小時(shí)后600nm測(cè)試OD值。
[0038](四)MIC值定義為能100%抑制真菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。各藥物組合的孔通過(guò)與空白對(duì)照的OD值進(jìn)行比較來(lái)確定MIC值。
[0039]此處設(shè)如下定義:通過(guò)抑制濃度系數(shù)FICI來(lái)判斷兩個(gè)藥物A和B之間是協(xié)同、相加還是拮抗作用。[0040]其中，F(xiàn)ICI= (MIC藥物組合中的A/MICA單獨(dú))+ (MIC藥物組合中的B/MICB單獨(dú))，如果FICI值〈0.50，則表明藥物A和B之間存在協(xié)同作用，若FICI值在0.5-4.0之間，則表明藥物A和B的活性相加，若FICI值>4.0，則表明藥物A和B之間存在拮抗作用。
[0041]通過(guò)以上定義檢測(cè)多殺菌素和酮康唑的相互作用，結(jié)果如表1所示。
[0042]表1抗真菌活性測(cè)試結(jié)果
[0043]
【權(quán)利要求】
1.一種抗真菌藥物組合物，由A和B組成； 所述A為如下物質(zhì)中任意一種: 大環(huán)內(nèi)脂類抗生素或其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽； 所述B為如下物質(zhì)中任意一種: 三唑類化合物或其類 似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述大環(huán)內(nèi)脂類抗生素為多殺菌素； 和/或， 所述三唑類化合物為酮康唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于:所述多殺菌素與所述酮康唑的質(zhì)量比為195 =1-6250:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述多殺菌素與所述酮康唑的質(zhì)量比為195:1或6250:1。
5.一種抗真菌藥物組合物，由權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體組成； 所述載體具體為藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤(rùn)滑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
7.權(quán)利要求1-6任一所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療真菌引起的疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于:所述疾病為真菌引起的感染。
9.權(quán)利要求1-6任一所述的藥物組合物在制備用于抑制真菌生長(zhǎng)和/或繁殖的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任一所述的應(yīng)用，其特征在于:所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
【文檔編號(hào)】A61K31/496GK103536613SQ201310478768
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】張立新, 白超弦, 任彪, 劉梅 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院微生物研究所