不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液及其制備方法，它包含氧氟沙星、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、清涼劑等，其制備方法是在無菌條件下配制藥液，并經(jīng)過濾、熱壓滅菌工藝，最后經(jīng)檢驗(yàn)合格后灌入單劑量藥液瓶中，本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，而且采用單劑量獨(dú)立包裝，從多方面保證了產(chǎn)品的無菌性，使產(chǎn)品對(duì)眼部刺激性降至最低，使產(chǎn)品更加安全、衛(wèi)生。
【專利說明】不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種滴眼液，特別是涉及一種不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，本發(fā)明還涉及這種滴眼液的制備方法。
技術(shù)背景
[0002]氧氟沙星滴眼液,適用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術(shù)后感染等外眼感染。上市的氧氟沙星滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝，多次重復(fù)使用，為了防止滴眼液在開封后容易被外界微生物二次污染，一般的滴眼液都添加了抑菌劑，《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》、《眼用制劑處方設(shè)計(jì)》中幾乎所有的滴眼液中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱防腐劑或保存劑，是抑制病原微生物生長與繁殖的化學(xué)藥品，在藥學(xué)實(shí)踐中的首要應(yīng)用就是防止藥品的微生物污染。
[0003]抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有一定的積極意義，但抑菌劑的不良反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識(shí)。據(jù)報(bào)道抑菌劑的存在對(duì)眼部的表面細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生刺激性(眼用制劑中抑菌劑的眼表損害.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22(6): 371-373.)。滴眼液中的抑菌劑可直接影響淚液成分，改變眼球表面的微環(huán)境，損害原本緊密連接的上皮細(xì)胞，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰爛，甚至溶解角膜、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越受到關(guān)注(眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007,42(23), 1836-1838.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液及其制備方法，避免滴眼劑中抑菌劑對(duì)眼睛引起的毒副作用和潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)采用單劑量獨(dú)立封裝，避免滴眼液在開封后，在長期、多 次使用同一瓶滴眼液的過程中引入外界微生物，造成二次污染。
[0005]不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，包含以下組分:
氧氟沙星2.7?3.3 g ；
等滲劑，等滲劑的用量以調(diào)節(jié)至滲透壓摩爾比為0.9?1.1為準(zhǔn)； pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑的用量以調(diào)節(jié)至PH為6.5?7.5為準(zhǔn)；
穩(wěn)定劑0.1?7g ;
增稠劑I?5g ;
清涼劑0.1?7g ;
加等滲劑水溶液定容至1000 mL。
[0006]滴眼液的滲透壓應(yīng)該與淚液等滲，如果滴眼液的滲透壓過高，會(huì)使眼內(nèi)角膜內(nèi)的水分失去，造成眼組織干燥而產(chǎn)生不適；如果過低則使角膜組織細(xì)胞膨脹帶來較大的刺激性。同時(shí)，這種滲透壓過高或過低的滴眼液會(huì)刺激眼部使淚液分泌增加，稀釋或吃席掉大部分藥物，影響藥效。所以滴眼液必須對(duì)溶液的滲透壓進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明所述等滲劑為氯化鈉、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、葡萄糖、醋酸鈉、甘油中的一種或多種。等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與眼液的滲透壓相等或相近，減少滴眼液的刺激性，提高療效，等滲劑用量以能夠調(diào)至滲透壓摩爾比為0.9-1.1為準(zhǔn)；
所述PH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸及其鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、酒石酸、醋酸、醋酸鈉、硼酸及其鹽、硼砂、檸檬酸、檸檬酸鈉中的一種或多種。PH調(diào)節(jié)劑能夠使滴眼液的酸堿度與眼液的滲透壓相等或相近，減少滴眼液的刺激性，提高療效，保證藥物的穩(wěn)定性，pH調(diào)節(jié)劑的用量以調(diào)節(jié)至pH為6.5-7.5為準(zhǔn)。
[0007]穩(wěn)定劑用來增加氧氟沙星穩(wěn)定性，本發(fā)明所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、依地酸二鈉、甘油、甘露醇中的一種或多種。
[0008]所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、甘油、聚乙二醇、丙二醇、卡波姆、殼聚糖、β環(huán)糊精、聚乙烯醇中的一種或多種，增稠劑可以延長滴眼液在眼內(nèi)滯留的時(shí)間，提高療效，同時(shí)減輕制劑對(duì)眼部粘膜的刺激。
[0009]所述清涼劑為薄荷、桉油、樟腦、冰片、玻璃酸鈉中的一種或多種，使眼睛更好地適應(yīng)滴眼液。
[0010]不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液的制備方法，包括以下步驟:
(1)藥液配制:在靜態(tài)無菌潔凈環(huán)境下精密稱取氧氟沙星、穩(wěn)定劑、增稠劑和清涼劑，加入注射用水溶解，加PH調(diào)節(jié)劑調(diào)至pH為6.5-7.5，加等滲劑調(diào)至滲透壓摩爾比為0.9-
1.1，用等滲劑的水溶液定容至1000 mL,即得藥液；
(2)過濾:藥液用過濾器過濾，除去藥液中的微粒和細(xì)菌，即得產(chǎn)品；
(3)滅菌:將步驟(2)的產(chǎn)品經(jīng)110-130°C，30-60分鐘熱壓滅菌；
(4)燈檢:將步驟(3)已滅菌的產(chǎn)品在照度為2000-3000LX的傘棚燈檢臺(tái)下進(jìn)行可見異物檢驗(yàn)，以檢查不到可見異物為合格；
(5)封裝:在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下清洗單劑量藥液瓶，把步驟(4)檢驗(yàn)合格的藥液經(jīng)正壓灌裝進(jìn)單劑量藥液瓶中，在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下封口。
[0011]所述單劑量藥液瓶指容積為0.1-2 mL的可擠壓塑料瓶。
[0012]本發(fā)明的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液的制備方法是在無菌環(huán)境下配制、過濾和封裝，做到從生產(chǎn)到封裝全程無菌，而且通過高溫、長時(shí)間的熱壓滅菌，保證了藥品的無菌，符合《中國藥典》的規(guī)定。
[0013]而且本發(fā)明的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液采用單劑量獨(dú)立封裝，保證在使用過程中不易引入外界微生物，造成二次污染，從另一個(gè)角度保證了滴眼液無菌。
【具體實(shí)施方式】
[0014]以下通過給出的實(shí)施例可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明。但它們不是對(duì)本發(fā)明的限定。
[0015]實(shí)施例1:
本發(fā)明的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，包含以下組分:
氧氟沙星3.0 g ;
氯化鈉適量；朽1檬酸適量；
朽1檬酸鈉適量；
甘油8 g ；
冰片3 g ；
氯化鈉水溶液定容至1000 mL。
[0016]其制備方法包括以下步驟:
(1)藥液配制:在靜態(tài)無菌潔凈環(huán)境下精密稱取氧氟沙星3.0 g、甘油8 g、冰片3 g，加水300 mL溶解，用檸檬酸和檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值6.5?7.5，用氯化鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾比為為0.9?1.1、用氯化鈉水溶液定容至1000 mL ；
(2)過濾:藥液先經(jīng)0.45 μ m折疊式微孔過濾器過濾，除去藥液中的微粒，再經(jīng)過
0.22 μ m折疊式過濾器進(jìn)行除菌；
(3)滅菌:將步驟(2)的產(chǎn)品經(jīng)110?130°C，30?60分鐘熱壓滅菌；
(4)燈檢:將步驟(3)滅菌的產(chǎn)品在照度為2000-3000LX的傘棚燈檢臺(tái)下進(jìn)行可見異物檢查；
(5)封裝:在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下清洗單劑量藥液瓶，把步驟(4)燈檢合格的藥液經(jīng)正壓灌裝進(jìn)0.1?2 mL的可擠壓塑料瓶藥液瓶中，在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下加塞封口。
[0017]實(shí)施例2:
本發(fā)明的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，包含以下組分:
氧氟沙星2.7 g ;
醋酸適量；
枸櫞酸適量；
枸櫞酸鈉適量；
甘油10 g ； β-環(huán)糊精2 g；
玻璃酸鈉0.5 g ;
醋酸水溶液定容至1000 mL。
[0018]其制備方法包括以下步驟:
(1)藥液配制:在靜態(tài)無菌潔凈環(huán)境下精密稱取氧氟沙星2.7 g、甘油10 g、i3-環(huán)糊精2 g、玻璃酸鈉0.5 g，加水200 mL溶解，用枸櫞酸和枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值6.5?7.5，用醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾比為0.9?1.1，用醋酸水溶液定容至1000 mL ；
(2)過濾:藥液先經(jīng)0.45 μ m折疊式微孔過濾器過濾，除去藥液中的微粒，再經(jīng)過
0.22 μ m折疊式過濾器進(jìn)行除菌；
(3)滅菌:將步驟(2)的產(chǎn)品經(jīng)110?130°C，30?60分鐘熱壓滅菌；
(4)燈檢:將步驟(3)滅菌的產(chǎn)品在照度為2000-3000LX的傘棚燈檢臺(tái)下進(jìn)行可見異物檢查；
(5)封裝:在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下清洗單劑量藥液瓶，把步驟(4)燈檢合格的藥液經(jīng)正壓灌裝進(jìn)0.1?2 mL的可擠壓塑料瓶藥液瓶中，在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下加塞封口。
[0019]實(shí)施例3:
本發(fā)明的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，包含以下組分:氧氟沙星3.3 g ;
聚乙二醇適量；
磷酸二氫鈉適量；
磷酸氫二鈉適量；
甘露醇13 g ；
薄荷1.3 g ;
聚乙二醇水溶液定容至1000 mL。
[0020]其制備方法包括以下步驟:
(1)藥液配制:在靜態(tài)無菌潔凈環(huán)境下精密稱取氧氟沙星3.3 g、甘露醇13 g、薄荷1.3g，加水350 mL溶解，用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)pH值6.5?7.5，用聚乙二醇調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾比為0.9?1.1，用聚乙二醇水溶液定容至1000 mL ；
(2)過濾:藥液先經(jīng)0.45 μ m折疊式微孔過濾器過濾，除去藥液中的微粒，再經(jīng)過
0.22 μ m折疊式過濾器進(jìn)行除菌；
(3)滅菌:將步驟(2)的產(chǎn)品經(jīng)110?130°C，30?60分鐘熱壓滅菌；
(4)燈檢:將步驟(3)滅菌的產(chǎn)品在照度為2000-3000LX的傘棚燈檢臺(tái)下進(jìn)行可見異物檢查；
(5)封裝:在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下清洗單劑量藥液瓶，把步驟(4)燈檢合格的藥液經(jīng)正壓灌裝進(jìn)0.1?2 mL的可擠壓塑料瓶藥液瓶中，在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下加塞封口。
[0021]實(shí)施例4:
本發(fā)明的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，包含以下組分:
氧氟沙星3.3 g ;
葡萄糖適量；
硼酸適量；
硼砂鈉適量；
丙二醇10 g ；
桉油7 g ;
加葡萄糖水溶液定容至1000 mL。
[0022]其制備方法包括以下步驟:
(1)藥液配制:在靜態(tài)無菌潔凈環(huán)境下精密稱取氧氟沙星3.3 g、丙二醇10 g、桉油7g，加水300 mL溶解，用硼酸和硼砂調(diào)節(jié)pH值6.5?7.5，用葡萄糖調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾比為0.9?1.1，用葡萄糖水溶液定容至1000 mL ；
(2)過濾:藥液先經(jīng)0.45 μ m折疊式微孔過濾器過濾，除去藥液中的微粒，再經(jīng)過
0.22 μ m折疊式過濾器進(jìn)行除菌；
(3)滅菌:將步驟(2)的產(chǎn)品經(jīng)110?130°C，30?60分鐘熱壓滅菌；
(4)燈檢:將步驟(3)滅菌的產(chǎn)品在照度為2000-3000LX的傘棚燈檢臺(tái)下進(jìn)行可見異物檢查；
(5)封裝:在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下清洗單劑量藥液瓶，把步驟(4)燈檢合格的藥液經(jīng)正壓灌裝進(jìn)0.1?2 mL的可擠壓塑料瓶藥液瓶中，在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下加塞封口。
[0023]實(shí)施例5:本發(fā)明的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，包含以下組分:
氧氟沙星2.7 g ;
醋酸適量；
醋酸鈉適量；
甘油10 g ；
羥甲基纖維素2 g；
冰片3 g ；
加醋酸水溶液定容至1000 mL。
[0024]其制備方法包括以下步驟:
(O藥液配制:在靜態(tài)無菌潔凈環(huán)境下精密稱取氧氟沙星2.7 g、甘油10 g、羥甲基纖維素2 g、冰片3 g，加水200 mL溶解，用醋酸和醋酸鈉調(diào)節(jié)pH值6.5?7.5，用醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾比為0.9?1.1，用醋酸水溶液定容至1000 mL ；
(2)過濾:藥液先經(jīng)0.45 μ m折疊式微孔過濾器過濾，除去藥液中的微粒，再經(jīng)過
0.22 μ m折疊式過濾器進(jìn)行除菌； (3)滅菌:將步驟(2)的產(chǎn)品經(jīng)110?130°C，30?60分鐘熱壓滅菌；
(4)燈檢:將步驟(3)滅菌的產(chǎn)品在照度為2000-3000LX的傘棚燈檢臺(tái)下進(jìn)行可見異物檢查；
(5)封裝:在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下清洗單劑量藥液瓶，把步驟(4)燈檢合格的藥液經(jīng)正壓灌裝進(jìn)0.1?2 mL的可擠壓塑料瓶藥液瓶中，在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下加塞封口。
[0025]下面以實(shí)施例3的滴眼液為例，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證本發(fā)明不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液無眼刺激反應(yīng)。
[0026]取健康家兔24只，雌雄各半，體重2.5 kg左右，分為試驗(yàn)樣品組(不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液)、陰性對(duì)照(生理鹽水)和陽性對(duì)照組(市售氧氟沙星滴眼液)，實(shí)驗(yàn)樣品組、陰性對(duì)照組合陽性對(duì)照組都為4只此兔和4只雄兔，試驗(yàn)樣品組滴加不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，每次一滴，每天三次，連續(xù)7天；陰性對(duì)照組滴加生理鹽水，每次一滴，每天三次，連續(xù)7天；陽性對(duì)照組滴加市售的含有抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，每次一滴，每天三次，連續(xù)7天。最后一次給藥后24 h，48 h和72 h觀察動(dòng)物雙眼。試驗(yàn)樣品組家兔眼角膜無充血、水腫、潰瘍和混濁等不良反應(yīng)，虹膜，結(jié)膜和分泌物均正常，與生理鹽水相比無明顯差異，該滴眼液無眼刺激反應(yīng)，陰性對(duì)照組家兔眼角膜有稍微充血，眼部分泌物稍微增多，說明市售氧氟沙星滴眼液有輕微的眼刺激反應(yīng)。
【權(quán)利要求】
1.不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液，包含以下組分: 氧氟沙星2.7?3.3 g ； 等滲劑，等滲劑的用量以調(diào)節(jié)至滲透壓摩爾比為0.9?1.1為準(zhǔn)； pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑的用量以調(diào)節(jié)至PH為6.5?7.5為準(zhǔn)； 穩(wěn)定劑0.1?7g ; 增稠劑I?5g ; 清涼劑0.1?7g ; 加等滲劑水溶液定容至1000 mL ； 所述等滲劑為氯化鈉、丙二醇、聚乙二醇、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、葡萄糖、醋酸鈉、甘油中的一種或多種； 所述PH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸及其鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、酒石酸、醋酸、醋酸鈉、硼酸及其鹽、硼砂、檸檬酸、檸檬酸鈉中的一種或多種； 所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、依地酸二鈉、甘油、甘露醇中的一種或多種； 所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、甘油、聚乙二醇、丙二醇、卡波姆、殼聚糖、β環(huán)糊精、聚乙烯醇中的一種或多種； 所述清涼劑為薄荷、桉油、樟`腦、冰片、玻璃酸鈉中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)藥液配制:在靜態(tài)無菌潔凈環(huán)境下精密稱取氧氟沙星、穩(wěn)定劑、增稠劑和清涼劑，力口入注射用水溶解，加PH調(diào)節(jié)劑調(diào)至pH為6.5?7.5，加等滲劑調(diào)至滲透壓摩爾比為0.9?1.1，用等滲劑的水溶液定容至1000 mL,即得藥液； (2)過濾:藥液用過濾器過濾，除去藥液中的微粒和細(xì)菌，即得產(chǎn)品； (3)滅菌:將步驟(2)的產(chǎn)品進(jìn)行熱壓滅菌； (4)燈檢:將步驟(3)滅菌后的產(chǎn)品在傘棚燈檢臺(tái)下進(jìn)行可見異物檢驗(yàn)； (5)封裝:在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下清洗單劑量藥液瓶，把步驟(4)檢驗(yàn)合格的藥液裝進(jìn)單劑量藥液瓶中，在動(dòng)態(tài)無菌潔凈環(huán)境下封口。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液的方法，其特征在于:步驟(3)熱壓滅菌溫度為110?130 °C，時(shí)間為30?60分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備不含抑菌劑的氧氟沙星滴眼液的方法，其特征在于:步驟(5)所述單劑量藥液瓶指容積為0.1?2 mL的可擠壓塑料瓶。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103432069SQ201310414579
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】朱兆友 申請(qǐng)人:安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司