Smoothened多肽及使用方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種分離的或純化的多肽或肽模擬物，或其脂肪酸衍生物，所述多肽或肽模擬物包括Smoothened(SMO)蛋白一部分、其功能片段、或所述部分或所述功能片段的功能變體的氨基酸序列，其中所述部分包括SMO蛋白任一胞內(nèi)環(huán)的氨基酸序列，其中所述功能片段包括所述胞內(nèi)環(huán)的至少7個連續(xù)氨基酸，并且其中所述功能片段或功能變體抑制患病細胞的增殖。還提供了相關綴合物、核酸、重組表達載體、宿主細胞、和藥物組合物。本發(fā)明還提供抑制患病細胞增殖、治療或預防癌癥、治療腫瘤或銀屑病、和抑制參與Hedgehog信號傳導途徑的基因表達由此抑制Hedgehog信號傳導途徑的方法。
【專利說明】SMOOTHENED多肽及使用方法
[0001] 本申請是申請日為2007年10月30日、題為“SMOOTHENED多肽及使用方法”的中國專利申請N0.200780046085.5的分案申請。
_2] 相關申請的交叉參考
[0003]本專利申請要求于2006年10月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/855，422的利益，其通過引用結(jié)合于此。
_4] 通過引用結(jié)合的以電子形式提交的材料
[0005]計算機可讀的核苷酸/氨基酸序列表通過引用完全結(jié)合于此，其與本申請同時提交，并且標識如下:一個于2007年10月24日生成的名為“701943Sequence_ST25.TXT”的53，510字節(jié)ASCII (文本)文件。
[0006]發(fā)明背景
[0007]癌癥是由信號轉(zhuǎn)導途徑的調(diào)控不良引起的。一種這樣的途徑是Hedgehog(HH)信號轉(zhuǎn)導途徑，其包括Patch(Ptch)和Smoothened(SMO)蛋白。HH途徑是胚胎細胞生長必需的(Beachy等，自然(Nature),432:324-331 (2004))，并且發(fā)現(xiàn)其在一些癌癥中調(diào)控不良，所述癌癥包括乳腺癌(Katano 等，癌癥通信(Cancer Lett.)，227:99-104(2005))、前列腺癌(Sanchez 等，美國國家科學院學報(Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.), 101:12561-12566 (2004))、胃癌(Berman 等，自然(Nature) ,425:846-851 (2003))、結(jié)腸癌(Douard 等，手術(Surgery)，139:665-670(2006))、肝癌(Sicklick等，癌發(fā)生(Carcinogenesis), 27:748-757(2006))、黑素瘤(Pons等，Clin.Transl.Qncol.，8:466-474(2006))、基細胞癌(Lam等，癌基因(Oncogene), 18，833-836(1999))、和成神經(jīng)管細胞瘤(Berman 等，科學.(Science)，297，1559-1561 (2002)和 Romer 等，癌癥研究(CancerRes.)，65，4975-4978 (2005))。存在對在癌癥治療中使用的HH途徑的抑制劑的需求。
[0008]發(fā)明簡沭
[0009]本發(fā)明提供分離的或純化的多肽或肽模擬物(peptidomimetic)，及其脂肪酸衍生物。所述多肽或肽模擬物包括與SMO蛋白的一部分相對應的氨基酸序列，其中所述部分包括SEQ ID N0s:2-4中的任一氨基酸序列，其中每個序列通常與SMO蛋白的胞內(nèi)環(huán)相對應。所述多肽或肽模擬物可以是所述部分的功能片段，所述功能片段包括SEQ ID N0:2、3、或4的至少7個連續(xù)氨基酸。所述多肽或肽模擬物可以是所述部分或所述功能片段的功能變體。本發(fā)明的多肽和肽模擬物(包括其脂肪酸衍生物，功能片段和功能變體)抑制HH途徑和/或患病細胞的增殖。
[0010]本發(fā)明還提供包括任意本發(fā)明的多肽或肽模擬物、或其脂肪酸衍生物的綴合物。本發(fā)明還提供編碼本發(fā)明多肽的核酸，以及相關的重組表達載體和宿主細胞。此外，本發(fā)明提供包括任意本發(fā)明的多肽、肽模擬物、脂肪酸衍生物、綴合物、核酸、和重組表達載體的藥物組合物。
[0011]本發(fā)明的藥物組合物有效用于抑制患病細胞增殖，以致本發(fā)明還提供一種抑制患病細胞增殖的方法。所述方法包括使所述患病細胞與有效抑制患病細胞增殖的量的本發(fā)明藥物組合物接觸。
[0012]本發(fā)明提供本發(fā)明藥物組合物的其它應用方法，包括在患者中治療或預防癌癥的方法，在患者中治療銀屑病的方法，在患者中治療腫瘤的方法，以及在患病細胞中抑制選自Gl1-1、Gl1-2、Gli_3、Ptch、Shh, Smo、或 NES 的基因的表達的方法。
[0013]數(shù)副附圖簡述
[0014]圖1描述按照本發(fā)明的一個實施方案，作為SM0il-l、SM0i2_l、和SM0i3_l脂化多肽濃度的函數(shù)的，在48小時處理時存活的MCF-7乳腺癌細胞(相對于對照)的％。
[0015]圖2描述在用0、5、或10 μ M(分別為白色、黑色、線條)環(huán)杷明(cyclopamine)、SM0i3-l、或SM0i2-l處理時，胃腺癌細胞的存活細胞量。
[0016]圖3描述按照本發(fā)明的一個實施方案，在用包括基于SMO蛋白第三個胞內(nèi)環(huán)的氨基酸序列的多肽處理48小時時，存活的MCF-7細胞(相對于對照)的％。
[0017]圖4描述按照本發(fā)明的一個實施方案,在用SM0i2_8或逆反(retroinverso)類似物即SM0i2-16和SM0i2-17處理48小時時，存活的SK_Mel2細胞的％。
[0018]圖5描述按照本發(fā)明的一個實施方案，在用環(huán)杷明、SM0i3_l、或SM0i2_l多肽處理48小時時，DU145細胞中HH途徑的基因的相對表達。
[0019]圖6描述按照本發(fā)明的一個實施方案，在用SM0i2_8或在SM0i2_8位置5處代替Trp殘基包含苯甲酰苯丙氨酸(BPA)殘基的多肽模擬物處理60小時時，存活的SK_Mel2細胞的％。
[0020]圖7描述按照本發(fā)明的一個實施方案,在暴露于肽化合物48小時后,在SK_Mel2黑素瘤細胞中通過MTT測定法確定的第二胞內(nèi)環(huán)衍生物(SM0i2-12(圓形)和SM0i2-17(方形))的毒性。
[0021]圖8描述按照本發(fā)明的一個實施方案，隨著增高SM0i2-8/WMC_77比對探針測量的熒光發(fā)射強度。
[0022]圖9描述按照本發(fā)明的一個實施方案，在暴露于SM0i2_12(菱形)或SM0i2_20(方形)時，對乳腺癌、黑素瘤、肝細胞瘤(heptaoma)、和胰腺癌細胞的生長抑制。
[0023]圖10描述SM0i2_8 (菱形)和SM0i2_16 (三角形)肽的圓二色性光譜。
[0024]發(fā)明詳沭
[0025]SMO蛋白是在Hedgehog(HH)信號轉(zhuǎn)導途徑中起作用的跨膜蛋白(參見，例如，Huangfu 和 Anderson,發(fā)育學(Development) 133:3-14 (2006))，如討論地,其與一些癌癥相關，例如，乳腺癌、前列腺癌、胃癌等。這些蛋白包括一個胞外結(jié)構(gòu)域、7個跨膜結(jié)構(gòu)域、3個胞內(nèi)環(huán)、和一個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。SMO蛋白在一般拓撲學方面與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)相似，但是似乎以與GPCRs不同的方式進行信號傳導。SMO蛋白的實例包括人SMO蛋白(例如，GenBank登記號NP_005622 (SEQ ID NO:1)),及其直向同源物，諸如小鼠SMO蛋白(例如，GenBank登記號NP_795970)、大鼠SMO蛋白(例如，GenBank登記號NP_036939)、果蠅SMO蛋白(例如，GenBank登記號NP_523443)、斑馬魚SMO蛋白(例如，GenBank登記號NP_571102)、雞SMO蛋白、(例如，GenBank登記號AAB84389)、非洲爪蟾SMO蛋白(例如，GenBank 登記號 AAK15464)。
[0026]本發(fā)明提供分離的或純化的多肽，其包括與SMO蛋白的一部分相對應的氨基酸序列，其中所述部分包括SEQ ID NOs: 2-4中的任一氨基酸序列，所述每一條序列與SMO蛋白的胞內(nèi)環(huán)相同或基本相同。例如，SEQID NO:2在SMO第二胞內(nèi)環(huán)的N-端包含一個額外的氨基酸(Leu)。[0027]當用于本文時，術語"多肽"是指通過一個或多個肽鍵連接的單鏈氨基酸。在這點上，該術語包括任何長度的肽、寡肽、和多肽，條件是存在至少一個肽鍵。為了本發(fā)明的目的，本發(fā)明的多肽包括至少6個肽鍵，例如，10個或更多個肽鍵。
[0028]本發(fā)明多肽包括SMO蛋白的一部分的氨基酸序列。即，本發(fā)明的多肽不包括任何全長的、野生型SMO蛋白，例如，SEQ ID NO:1。在這一方面，本發(fā)明多肽包括野生型SMO蛋白的少于約780個氨基酸。例如，本發(fā)明多肽包括野生型SMO蛋白的少于約500個氨基酸。最優(yōu)選地，本發(fā)明多肽包括野生型SMO蛋白的少于約75個，例如，約50個氨基酸。本發(fā)明的多肽包括約10-約12個氨基酸(排除任何CPP，如本文所討論)也是優(yōu)選的。
[0029]按照本發(fā)明的一個實施方案，SMO蛋白的所述部分包括SEQ ID NOs: 2-4中的任一氨基酸序列。在這一點上，本發(fā)明的多肽可以包括、基本由、或由SEQ ID N0:2、3、或4的氨基酸序列組成。
[0030]備選地，SMO蛋白的所述部分包括SEQ ID NOs: 5-8中的任一氨基酸序列。在這一點上，本發(fā)明的多肽可以包括、基本由、或由SEQ ID N0:5、6、7、或8的氨基酸序列組成。
[0031]本文所述的本發(fā)明多肽的功能片段包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。當參照本發(fā)明的多肽使用時，術語"功能片段"是指本發(fā)明多肽的任何部分(part)或部分(portion)，所述部分(part)或部分(portion)保留其作為一部分的多肽(親本多肽)的生物學活性。所述功能片段可以是包括其作為一部分的多肽的連續(xù)氨基酸的任何片段，條件是所述功能片段抑制患病細胞的增殖。功能片段包括，例如，本發(fā)明多肽的那些部分，所述那些部分保留與親本多肽以相似程度、相同程度、或更高程度抑制增殖、或治療或預防疾病(例如，癌癥、腫瘤、銀屑病)的能力。參照親本多肽，所述功能片段可以包括，例如，親本多肽的約10%、25%、30%、50%、68%、80%、90%、95%,、或更多。
[0032]所述功能片段可以在氨基或羧基端、或兩端包括額外的氨基酸，例如，在親本多肽的氨基酸序列中不存在的氨基酸。理想地，所述額外的氨基酸不妨礙所述功能片段的生物學功能，例如，抑制增殖 、或治療或預防疾病(例如，癌癥，腫瘤，銀屑病)。更理想地，當與所述親本多肽的生物學活性相比較時，所述額外的氨基酸增強生物學活性。
[0033]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述功能片段包括SEQ ID N0:2、3、或4的至少5個連續(xù)的氨基酸，并且抑制患病細胞的增殖。在本發(fā)明的一個更優(yōu)選實施方案中，所述功能片段包括SEQ ID N0:2、3、或4的至少7個連續(xù)的氨基酸。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，所述功能片段包括SEQ ID N0:2、3、或4的至少4個連續(xù)的氨基酸并且抑制患病細胞的增殖。所述功能片段可以，例如，包括選自由SEQ ID NOs:5-8組成的組的一個氨基酸序列。例如，所述功能片段可以包括選自由SEQ ID NOs:9-33組成的組的一個氨基酸序列。此外，本發(fā)明的功能片段可以基本由或由SEQ ID NOs:9-33中任一的氨基酸序列組成。
[0034]本發(fā)明多肽的功能變體、以及本文所述的本發(fā)明功能片段的功能變體也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。當用于本文時，術語"功能變體"是指與親本多肽或親本功能片段具有基本的或顯著的序列同一性或相似性的多肽，所述功能變體保留其作為變體的多肽或功能片段的生物學活性。功能變體包括，例如，本文所述的本發(fā)明多肽(親本多肽)的那些變體和本文所述的功能片段(親本功能片段)的那些變體，所述變體保留以與所述親本多肽或親本功能片段相似的程度、相同的程度、或更高的程度抑制患病細胞增殖的能力。參照所述親本多肽或親本功能片段，所述功能變體可以，例如，與所述親本多肽或親本功能片段的氨基酸序列有至少約30%、50%、75%、80%、90%、98%或更多的同一性。
[0035]所述功能變體可以，例如，包括具有至少一個保守氨基酸置換的親本多肽或親本功能片段氨基酸序列。在這一點上，所述功能變體可以包括具有2個、3個、4個、5個、或更多個保守氨基酸置換的親本多肽或親本功能片段的氨基酸序列。備選地或另外地，所述功能變體可以包括具有至少一個非保守氨基酸置換的親本多肽或親本功能片段的氨基酸序列。在這一點上，所述功能變體可以包括具有2個、3個、4個、5個、或更多個非保守氨基酸置換的親本多肽或親本功能片段的氨基酸序列。在這種情形中，對于所述非保守氨基酸置換，優(yōu)選不妨礙或抑制所述功能變體的生物學活性。優(yōu)選地，所述非保守氨基酸置換提高所述功能變體的生物學活性，以致當與所述親本多肽或親本功能片段相比較時，所述功能變體的生物學活性提高。
[0036]所述功能變體優(yōu)選地包括一個或多個保守氨基酸置換。在本領域內(nèi)，保守氨基酸置換是已知的，并且包括這樣的氨基酸置換，即，其中一個具有某種物理和/或化學特性的氨基酸被換為另一個具有相同化學或物理特性的氨基酸。例如，保守氨基酸置換可以是用酸性氨基酸置換另一個酸性氨基酸(例如，Asp或Glu)，用具有非極性側(cè)鏈的氨基酸置換另一個具有非極性側(cè)鏈的氨基酸(例如，Ala, Gly, Val, He, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val,等)，用堿性氨基酸置換另一個堿性氨基酸(Lys，Arg，等)，用具有極性側(cè)鏈的氨基酸置換另一個具有極性側(cè)鏈的氨基酸(Asn, Cys, Gin, Ser, Thr, Tyr,等)，用芳香氨基酸(Trp, Phe, Tyr,等)置換另一個芳香氨基酸，等。
[0037]理想地，本發(fā)明的功能變體包括SEQ ID NO: 2、3、或4的至少4個連續(xù)氨基酸，與所述親本多肽或親本功能片段具有至少75%的序列同一性(例如，80%, 85%, 90%, 95%的序列同一性)，并且抑制患病細胞增殖。
[0038]例如，所述功能變體可以是SEQ ID NOs: 17-21和23_33中任一序列的功能變體。在這一點上，所述功能變體可以包括SEQ ID NOs:38-54和57-59中任一氨基酸序列，其中Xaa選自由Tyr、Phe、或BPA.組成的組。
[0039]此外，例如，所述功能變體可以是SM0i2_8(SEQ ID NO:23)的功能變體，其包括在位置1_7、9、11、和12處的氨基酸之一被Ala置換的SM0i2_8氨基酸序列。
[0040]備選地，所述功能變體可以包括本文所述的任意本發(fā)明多肽或功能片段的逆反類似物。術語"逆反類似物"是指包括反轉(zhuǎn)的親本多肽氨基酸序列的多肽，以致所述逆反類似物的氨基酸序列(當從N端向C端讀取時)與當從C端向N端讀取時的親本多肽的氨基酸序列相同。此外，關于逆反類似物，每一個氨基酸是該氨基酸的D異構(gòu)體，D異構(gòu)體與L異構(gòu)體相反。例如，三肽Val-Ala-Gly的逆反類似物具有氨基酸序列Gly-Ala-Val，其中每個氨基酸是D異構(gòu)體。關于本發(fā)明，所述功能變體優(yōu)選包括SEQ ID N0:23、26、或33的逆反類似物。在這一點上，所述功能變體包括SEQ ID NOs:34-37中的任一氨基酸序列。
[0041]本發(fā)明的多肽(包括功能片段和功能變體)可以通過本領域已知的方法獲得。合適的從頭合成多肽的方法記述在參考文獻中，諸如Chan等，F(xiàn)moc固相肽合成(FmocSolid Phase Peptide Synthesis),牛津大學出版社(Oxford University Press),牛津，英國，2005;妝和蛋白藥物分析(Peptide and Protein Drug Analysis), Reid, R.編，Marcel Dekker 公司，2000;表位繪圖(Epitope Mapping)，Westwoood 等編，牛津大學出版社(Oxford University Press),牛津，英國，2000;和美國專利號5，449，752。此外，可以使用本文所述的核酸用標準重組方法重組生產(chǎn)多肽。參見，例如，Sambrook等，分子克隆:實驗室手冊(Molecular Cloning:A Laboratory Manual),第3版.，冷泉港出版社(Cold Spring Harbor Press),冷泉港，紐約2001;和Ausubel等，現(xiàn)代分子生物學方法(Current Protocols in Molecular Biology),格林和 John Wiley & Sons 出版協(xié)會(Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons),紐約，1994。此外，本發(fā)明的一些多肽(包括其功能片段和功能變體)可以從這樣的來源如植物、細菌、昆蟲、哺乳動物如大鼠、人等分離和/或純化。分離和純化的方法在本領域內(nèi)是公知的。備選地，本文所述的多肽(包括其功能片段和功能變體)可以合成或從公司如Synpep (Dublin, CA),肽技術公司(Peptide Technologies Corp.) (Gaithersburg, MD),和多妝系統(tǒng)(Multiple PeptideSystems)(圣地亞哥，CA)商購獲得。在這一方面，本發(fā)明多肽可以是合成的、重組的、分離的、和/或純化的。
[0042]本發(fā)明還提供任意本文所述本發(fā)明多肽(包括功能片段和功能變體)的肽模擬物。當用于本文時，術語"肽模擬物"是指具有與相對應多肽基本相同的通用結(jié)構(gòu)具有增加其穩(wěn)定性或生物學功能的修飾的化合物。肽模擬物包括，例如，包括相對應多肽的相同氨基酸序列的那些化合物，所述相對應多肽在兩個或更多個氨基酸之間具有改變的主鏈。另外，所述肽模擬物可以包括合成的或非天然存在的氨基酸來代替天然存在的氨基酸。
[0043]在一個優(yōu)選的實施方案中，所述肽模擬物是擬肽。當用于本文時，術語"擬肽"是指這樣的肽模擬物，其中每個氨基酸的側(cè)鏈粘附在氨基酸的氮原子上而不是α碳上。例如，擬肽可以被視為N-置換的甘氨酸，其具有NRCH2CO通用結(jié)構(gòu)的重復單位，并且其具有與相對應的多肽相同或基本相同的氨基酸序列。
[0044]在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述肽模擬物包括改變的主鏈，其中在每個氨基酸之間的鍵是甲基化的。在這一點上，所述肽模擬物可以包括下述結(jié)構(gòu)的甲基化肽主鏈:
[0045]
【權利要求】
1.分離的或純化的多肽、肽模擬物，或所述多肽或肽模擬物的脂肪酸衍生物，所述多肽或肽模擬物包括Smoothened(SMO)蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分、其功能片段、或者所述部分或所述功能片段的功能變體的氨基酸序列，其中所述部分包括SEQ ID N0:2至4中的任一氨基酸序列，其中所述功能變體包括與SEQ ID NO: 2、3、或4具有至少90%序列同一性的氨基酸序列，其中所述多肽或肽模擬物長度小于或等于50個氨基酸，其中所述功能片段包括SEQ ID N0:2、3、或4的至少7個連續(xù)氨基酸，并且其中所述功能片段或功能變體抑制患病細胞的增殖。
2.權利要求1的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述肽模擬物是擬肽。
3.權利要求1或2的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述功能片段包括SEQ ID N0:5至8中的任一氨基酸序列。
4.權利要求1或2中任一項的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述功能片段包括選自由SEQ ID NO:9至33組成的組中的一個氨基酸序列。
5.權利要求1或2的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述功能變體包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列，其中在SEQ ID NO:23的位置1_7、9、11和12中的任一位置具有一個氨基酸置換，其中在所述位置的氨基酸被Ala置換。
6.權利要求1或2的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述功能變體包括SEQ ID N0:23、26、或33的逆反類似物。
7.權利要求6的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述逆反類似物包括SEQ ID N0:34-37、84、和92-94中的任一氨基酸序列。
8.權利要求6的分離的或純化的多肽或肽模擬物，其包括下示通用結(jié)構(gòu):
序列X-連接體1-Ν?—(CH2)、

JCh-CO-Y-脂肪.序列X-連接體2 -NH -(CH2)111 其中序列X選自由以下組成的組:Ac-LAKFSTHWAYTL(全是_D) (SEQ ID NO:85)；Ac-AKFSTHWAYTL(全是-D) (SEQ ID NO:86);和 Ac-KFSTHWAYTL(全是 _D) (SEQ ID NO:87)；其中連接體I和連接體2每一個是任選地存在，并且每一個獨立地是Gly、β -Ala、氨基丙酸、Y-氛基丁酸、氛基己酸(aminocaproic acid)、或氛基己酸(aminohexanoic acid);其中η和m為0-6 ;其中Y是K、C、高Cys、Orn、二氨基丙酸(DPA)、二氨基丁酸(DBA);并且其中所述脂肪酸是硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蘧酸、月桂酸、癸酸或辛酸。
9.權利要求1或2的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述功能變體包括SEQ ID NO:38至59中的任一氨基酸序列。
10.權利要求1或2的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述脂肪酸衍生物在氨基(N-)端，羧基(C-)端，或N-和C-端兩端包括脂肪酸分子，所述脂肪酸分子任選地包含至少一個氨基基團。
11.權利要求10的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中，當脂肪酸分子位于C端時，所述脂肪酸分子通過選自由以下組成的組的一個氨基酸附著到所述多肽或肽模擬物上:Lys、Cys、高半胱氨酸、Orn、α , Y - 二氨基丁酸、和α，β - 二氨基丙酸。
12.權利要求11的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述氨基酸是 Lys。
13.權利要求10的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中，當脂肪酸分子位于C端時，所述脂肪酸分子是式I或式II的分子，其中式I是NH2 (CH2)nCOOH,并且式II 是 CH3(CH2)CH(NH2)COOH,其中每一個 η 和 m 是 1-24。
14.權利要求1或2的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其還包括細胞-穿透肽(CPP)。
15.權利要求1或2的分離的或純化的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其中所述肽模擬物包括具有下示結(jié)構(gòu)的甲基化肽主鏈:
16.一種綴合物，其包括(i)多肽或肽模擬物，或其脂肪酸衍生物，所述多肽或肽模擬物包括Smoothened(SMO)蛋白(SEQ ID NO:1)的一部分、其功能片段、或者所述部分或所述功能片段的功能變體的氨基酸序列，其中所述部分包括SEQ ID N0:2至4中的任一氨基酸序列，其中所述功能片段包括SEQ ID N0:2、3、或4的至少7個連續(xù)氨基酸，并且其中所述功能片段或功能變體抑制患病細胞的增殖，和(ii)靶向部分。
17.編碼多肽的分離的或純化的核酸，所述多肽包括Smoothened(SMO)蛋白(SEQIDNO:1)的一部分、其功能片段、或者所述部分或所述功能片段的功能變體的氨基酸序列，其中所述部分包括SEQ ID N0:2至4中的任一氨基酸序列，其中所述功能片段包括SEQ IDNO: 2、3、或4的至少7個連續(xù)氨基酸，并且其中所述功能片段或功能變體抑制患病細胞的增殖。
18.藥物組合物，其包括:權利要求1或2的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物、權利要求16的綴合物、或權利要求17的核酸，以及任選地脂質(zhì)，和藥用載體。
19.分離的或純化的多肽或肽模擬物，其包括Smoothened(SMO)蛋白(SEQID NO:1)的一部分或其功能變體的氨基酸序列，其中所述部分包括SEQ ID N0:5至8中的任一氨基酸序列，其中所述多肽或肽模擬物長度小于約50個氨基酸，其中所述功能變體包括SEQ IDNO:80的氨基酸序列。
20.權利要求1、2或19的多肽或肽模擬物或脂肪酸衍生物，其用于在宿主中治療或預防癌癥、治療銀屑病或治療腫瘤。
【文檔編號】A61P17/06GK103435694SQ201310334389
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2007年10月30日 優(yōu)先權日:2006年10月31日
【發(fā)明者】娜佳·塔拉索瓦, 邁克爾·迪安, 樓宏 申請人:美國政府衛(wèi)生與公共服務部