聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法為：將小分子藥物和有機(jī)溶劑的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液；將所述混合溶液進(jìn)行第一次攪拌的同時(shí)滴加超純水，繼續(xù)第二次攪拌后，透析除去有機(jī)溶劑并凍干得到載藥納米膠束。該方法制備聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，生成的納米膠束粒子能夠呈現(xiàn)很好的單分散狀態(tài)，而且該方法制備的納米膠束內(nèi)核可以包裹水溶性差的小分子藥物，并大大提高藥物的包封率與溶解性，所得的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，粒徑小，且易于保存。
【專(zhuān)利說(shuō)明】聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高分子領(lǐng)域，特別涉及聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]高分子載體藥物是隨著藥物學(xué)研究、生物材料科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展而新興的給藥技術(shù)。低分子藥物具有療效高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也存在很大副作用。通常，低分子藥物通過(guò)口服或注射進(jìn)入人體內(nèi)，代謝速度快，半衰期短，缺乏選擇性。高分子載體藥物是指本身沒(méi)有藥理作用、也不與藥物發(fā)生反應(yīng)的高分子作為藥物的載體，依靠與藥物之間微弱的氫鍵結(jié)合形成，或者通過(guò)縮聚反應(yīng)將低分子藥物連接到聚合物主鏈上而得到的一類(lèi)藥物。其中高分子化合物充當(dāng)?shù)头肿铀幬锏膫鬟f系統(tǒng)。
[0003]用高分子材料作為小分子藥物的載體可以增加藥物的作用時(shí)間，提高藥物的選擇性，降低小分子藥物的毒性，定位準(zhǔn)確。近期迅速發(fā)展起來(lái)的是微米和納米尺度的高分子載體，如:納米膠束、囊泡和納米顆粒等，這類(lèi)高分子載體可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放。
[0004]其中，納米膠束可以包裹住藥物分子，納米膠束的穩(wěn)定性能直接影響載藥膠束的性能。目前，納米膠束的制備方法主要有:自組裝法、透析法、化學(xué)結(jié)合法及靜電作用法等，但是這些方法都存在缺點(diǎn)。自組裝法制備的納米膠束，材料層與層之間僅僅依靠范德華力、氫鍵或靜電力等非共價(jià)鍵連接，因此納米膠束的力學(xué)穩(wěn)定性差，效率低?；瘜W(xué)結(jié)合法需要合適的官能團(tuán)才能進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)于高分子材料與小分子藥物的選擇較為嚴(yán)格。透析法和靜電作用法，不適用于大范圍生產(chǎn)。
[0005]因此，載藥膠束的制`備方法也受到一定的限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法，操作簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化，得到的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束包封率高，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。
[0007]本發(fā)明公開(kāi)了一種聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法，包括以下步驟:
[0008](A)將小分子藥物和有機(jī)溶劑的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液；
[0009]( B )將所述混合溶液進(jìn)行第一次攪拌的同時(shí)滴加超純水，繼續(xù)第二次攪拌后，透析除去有機(jī)溶劑并凍干得到載藥納米膠束；
[0010]所述聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物如式(I)所示，
[0011][0013]m為聚合度，10≤m≤250 ；n為聚合度，10≤η≤220。
[0014]優(yōu)選的，所述步驟(A)中，所述小分子藥物為甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜樹(shù)堿類(lèi)或紫杉類(lèi)。
[0015]優(yōu)選的，所述步驟(A)中，所述小分子藥物在有機(jī)溶劑中的濃度為0.1~10mg/mL。
[0016]優(yōu)選的，所述步驟(A)中，所述小分子藥物與聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物的質(zhì)量比為0.01~I。
[0017]優(yōu)選的，所述第一次攪拌的速度為100~2000rpm。
[0018]優(yōu)選的，所述滴加超純水的速度為0.05~5mL/min。
[0019]優(yōu)選的，所述超純水的用量與有機(jī)溶劑用量的體積比為0.01~20。
[0020]優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、二甲基亞砜或N，N- 二甲基甲酰胺。
[0021]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用納米沉降法制備了聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥的納米膠束。即將小分子藥物和有機(jī)溶劑的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，攪拌，得到混合溶液，將所述混合溶液進(jìn)行攪拌的同時(shí)滴加超純水，繼續(xù)第二次攪拌，透析除去有機(jī)溶劑并凍干得到載藥納米膠束后得到載藥納米膠束。該方法制備聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，生成的納米膠束粒子能夠呈現(xiàn)很好的單分散狀態(tài)，而且該方法制備的納米膠束內(nèi)核可以包裹水溶性差的小分子藥物，并大大提高藥物的包封率與溶解性，所得的載藥納米膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，粒徑小，且易于保存。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為實(shí)施例9得到的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物在氯仿中的核磁共振圖譜；
[0023]圖2為實(shí)施例19得到的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物在氯仿中的核磁共振圖譜；
[0024]圖3為實(shí)施例37~39、62及84得到的納米膠束粒徑分布圖；
[0025]圖4為實(shí)施例43~45制備的得到的納米膠束粒徑分布圖；
[0026]圖5為50~52制備的不同濃度的納米膠束的粒徑分布圖；
[0027]圖6為實(shí)施例62制備的納米膠束的透射電鏡圖；
[0028]圖7為實(shí)施例47、57和79得到的納米膠束對(duì)MCF-7細(xì)胞存活率的影響曲線圖；
[0029]圖8為實(shí)施例87~89制備的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的粒徑分布圖；
[0030]圖9為實(shí)施例87~89制備的聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束在3個(gè)星期內(nèi)的粒徑分布圖。
【具體實(shí)施方式】[0031]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
[0032]本發(fā)明實(shí)施例公開(kāi)了一種聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法，包括以下步驟:
[0033](A)將小分子藥物和有機(jī)溶劑的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液；
[0034]( B )將所述混合溶液進(jìn)行第一次攪拌的同時(shí)滴加超純水，繼續(xù)第二次攪拌后，透析除去有機(jī)溶劑并凍干得到載藥納米膠束；
[0035]所述聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物如式(I)所示，
[0036]
【權(quán)利要求】
1.一種聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物載藥納米膠束的制備方法，包括以下步驟: (A)將小分子藥物和有機(jī)溶劑的混合物滴加到聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物中，得到混合溶液； (B)將所述混合溶液進(jìn)行第一次攪拌的同時(shí)滴加超純水，繼續(xù)第二次攪拌后，透析除去有機(jī)溶劑并凍干得到載藥納米膠束； 所述聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物如式(I)所示，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(A)中，所述小分子藥物為甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜樹(shù)堿類(lèi)或紫杉類(lèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(A)中，所述小分子藥物在有機(jī)溶劑中的濃度為0.1~10mg/mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(A)中，所述小分子藥物與聚乙二醇-聚酯三嵌段共聚物的質(zhì)量比為0.01~I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一次攪拌的速度為100~2000rpmo
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述滴加超純水的速度為0.05~5mT ,/mi η η
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述超純水的用量與有機(jī)溶劑用量的體積比為0.01~20。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK103479598SQ201310319370
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月26日
【發(fā)明者】丁建勛, 劉東紅, 陳學(xué)思, 莊秀麗 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所