專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療帕金森病的包含mGluR調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及藥物組合產(chǎn)品，其包含作為代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(“mGluR調(diào)節(jié)劑”)的化合物以及以下至少一種:L-多巴、多巴胺調(diào)節(jié)劑(例如多巴胺激動(dòng)劑)、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，所述代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑包括代謝型谷氨酸受體拮抗劑(“mGluR拮抗劑”)。具體而言，本發(fā)明涉及含有代謝型谷氨酸5型受體拮抗劑(“mGluR5拮抗劑”)的新組合產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
W02005/079802、W02003/04758 1、W02004/0003 16、W02005/044265、W02005/044266、W02005/044267、W02006/114262 和 W02007/071358 公開(kāi)了 mGluR5 拮抗劑及它們作為藥物的用途。目前已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(例如下文定義的那些)與以下至少一種:L-多巴、多巴胺激動(dòng)劑、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的組合產(chǎn)品具有有益的作用，且可用于治療可通過(guò)調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受體而治療的障礙或病癥/障礙。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，諸如組合制劑或藥物組合物，其分別包含代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽以及以下至少一種:i) L-多巴，或ii)多巴脫羧酶抑制劑，或iii)兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑iv)多巴胺激動(dòng)劑或者在任何情況下其可藥用鹽。多巴脫羧酶抑制劑是例如卡比多巴或芐絲肼。兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是例如，托卡朋或恩他卡朋。多巴胺激動(dòng)劑是例如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲。所述組合產(chǎn)品優(yōu)選是藥物組合物或組合藥物制劑。在該藥物組合物中，組合搭檔即代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽與以下至少一種:i) L-多巴，或 )多巴脫羧酶抑制劑，或iii)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑iv)多巴胺激動(dòng)劑可以一起、相繼或分別以一種聯(lián)合的單位劑型或以?xún)煞N單獨(dú)的單位劑型施用。該單位劑型也可以是固定組合產(chǎn)品。用于本文的術(shù)語(yǔ)“組合產(chǎn)品”應(yīng)被理解為一種或多種可以一起、相繼或分別以一種聯(lián)合的單位劑型或以?xún)煞N單獨(dú)的單位劑型施用的物質(zhì)。劑型可以相互伴隨、同 時(shí)、部分-同時(shí)、分別地或依次施用。所述組合的各劑型不必是相同的劑型，且可包括以下一種或多種:經(jīng)腸:口服(膠囊劑、片劑、溶液劑)、經(jīng)直腸(栓劑)胃腸外:靜脈注射劑、皮下注射、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射、乳房?jī)?nèi)注射經(jīng)呼吸道:吸入、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)局部:經(jīng)粘膜施用、經(jīng)皮膚施用。此外，所述各藥物的釋放特性可能不同，例如組合產(chǎn)品的一種或多種組分可以是延長(zhǎng)釋放劑型。近來(lái)已發(fā)現(xiàn)具有mGluR調(diào)節(jié)活性、特別是拮抗活性的化合物，可用于帕金森病和與帕金森病相關(guān)的障礙的治療。具體而言，已發(fā)現(xiàn)mGluR調(diào)節(jié)劑可用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，這是一種與帕金森病及其治療相關(guān)的障礙。具體而言，已發(fā)現(xiàn)mGluR5調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5拮抗劑可用于治療帕金森病和相關(guān)障礙例如帕金森運(yùn)動(dòng)障礙，例如，帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的帕金森運(yùn)動(dòng)障礙。目前已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)包含代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(例如如下文所定義的那些)與至少一種選自L(fǎng)-多巴、多巴胺激動(dòng)劑、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物的組合產(chǎn)品具有有益的作用，且可用于治療可通過(guò)調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受體而治療的障礙或病癥/障礙，例如帕金森病和/或與此相關(guān)的障礙。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及mGluR調(diào)節(jié)劑與第二種活性劑組合用于帕金森病和/或與此相關(guān)的障礙的治療(無(wú)論是治療性的或預(yù)防性的)、預(yù)防和/或延緩其進(jìn)展的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及mGluR調(diào)節(jié)劑、例如拮抗劑與第二種活性劑組合用于帕金森運(yùn)動(dòng)障礙、例如帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(PD-LID)的治療、預(yù)防和/或延緩其進(jìn)展的應(yīng)用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中使用了特定的組合產(chǎn)品。所述組合產(chǎn)品包含:本發(fā)明的活性劑、尤其是mGluR5調(diào)節(jié)劑；和L-多巴；至少一種選自卡比多巴、芐絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲的活性劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中使用了特定的組合產(chǎn)品。所述組合產(chǎn)品包含:
本發(fā)明的活性劑、尤其是mGluR5調(diào)節(jié)劑；和至少一種選自L(fǎng)-多巴、卡比多巴、芐絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲的活性劑。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及需要所述治療的個(gè)體的帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展的方法，其包括向所述個(gè)體施用治療有效量的mGluR調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5調(diào)節(jié)劑以及第二種活性劑，所述第二種活性劑為例如至少一種選自L(fǎng)-多巴、多巴胺激動(dòng)劑、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于帕金森運(yùn)動(dòng)障礙、例如帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(PD-LID)的治療、預(yù)防和/或延緩其進(jìn)展。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及藥物組合物，其包含用于帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展的mGluR調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5調(diào)節(jié)劑、以及第二種活性齊U，所述第二種活性劑為例如至少一種選自L(fǎng)-多巴、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物用于帕金森運(yùn)動(dòng)障礙、例如帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(PD-LID)的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物用于帕金森病的治療、預(yù)防或延緩帕金森病的進(jìn)展。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及mGluR調(diào)節(jié)劑、例如mGluR調(diào)節(jié)劑與第二種活性劑在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展，所述第二種活性劑為例如至少一種選自L(fǎng)-多巴、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物 。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物用于帕金森運(yùn)動(dòng)障礙、例如帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(PD-LID)的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展。mGluR調(diào)節(jié)劑可以是mGluR5調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR拮抗劑、例如mGluR5拮抗劑。特別令人關(guān)注的是的障礙是由L-多巴誘導(dǎo)的帕金森運(yùn)動(dòng)障礙。本發(fā)明的活性劑、尤其是mGluR5受體的調(diào)節(jié)劑可用于帕金森運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森病L-多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展。帕金森運(yùn)動(dòng)障礙通常常作為使用左旋多巴(L-多巴)(一種多巴胺的前體)治療帕金森病的副作用而發(fā)生，盡管其并非僅僅由此而出現(xiàn)。帕金森運(yùn)動(dòng)障礙的特性包括運(yùn)動(dòng)功能損傷，例如緩慢與不協(xié)調(diào)的不自主運(yùn)動(dòng)、搖晃、僵直與行走困難的外觀表現(xiàn)。用L-多巴治療的患者帕金森病的癥狀通常減輕，但他們保持站立甚或坐立的困難度增加了。在長(zhǎng)期使用L-多巴后，大部分患者發(fā)生了運(yùn)動(dòng)障礙。在用L-多巴治療周期期間運(yùn)動(dòng)障礙可能在任何時(shí)間發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑如本文所述以組合的形式或單獨(dú)地用于在患者中L-多巴血漿峰濃度時(shí)發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑如本文所述以組合的形式或單獨(dú)地用于當(dāng)患者中L-多巴升高或下降時(shí)發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙(雙相型運(yùn)動(dòng)障礙)的治療。運(yùn)動(dòng)障礙亦可發(fā)生在未服用L-多巴的帕金森病患者中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物用于非L-多巴誘導(dǎo)的帕金森運(yùn)動(dòng)障礙的治療。使用本發(fā)明的活性劑與第二種活性劑組合治療可包括與帕金森運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)特性的減輕，包括例如但不限于不自主運(yùn)動(dòng)的幅度的降低、不自主運(yùn)動(dòng)次數(shù)的減少、進(jìn)行正常任務(wù)能力的改善、行走能力的改善、運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)作的間隔的延長(zhǎng)，所述第二種活性劑為例如至少一種選自L(fǎng)-多巴、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物。在預(yù)防性治療的情況下，本發(fā)明的活性劑、尤其是列表P中所定義的的活性劑可用于帕金森運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)作的延緩或預(yù)防。在本說(shuō)明書(shū)中，如果沒(méi)有給出特定其他定義，應(yīng)適用以下定義:“烷基”表示直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，優(yōu)選表示直鏈或支鏈C1J烷基，特別優(yōu)選表示直鏈或支鏈C^6烷基，例如甲基、乙基、正-或異-丙基、正_、異_、仲-或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正i^一烷基、正十二烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基和異丙基。“烷二基”表示直鏈或支鏈烷二基，通過(guò)兩個(gè)不同碳原子連接至分子，其優(yōu)選表示直鏈或支鏈CV12烷二基，特別優(yōu)選表示直鏈或支鏈Cp6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙燒二基(-CH2-CH2-)、1，1-乙燒二基((-CH (CH3)_)、I, 1_、I, 2-、1，3-丙燒二基和I, 1-、1，2-、1，3-、1，4-丁烷二基，特別優(yōu)選甲烷二基、1，1-乙烷二基、1,2-乙烷二基、I, 3-丙烷二基或1，4- 丁烷二基?！盁趸?、“燒氧基燒基”、“燒氧基擬基”、“燒氧基擬基燒基”和“齒素?zé)钡拿恳煌榛糠謶?yīng)具有如上述定義“烷基”中所述相同的含義?！版溝┗北硎局辨溁蛑ф滄溝┗瑑?yōu)選C2_6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙稀基、2_ 丁稀基、2-戍稀基、2_己稀基等，優(yōu)選表不C2_4鏈稀基。“烯二基”表示直鏈或支鏈烯二基，通過(guò)兩個(gè)不同碳原子連接至分子，其優(yōu)選表示直鏈或支鏈 C2_6 烯二基；例如-CH=CH-、-CH=C (CH3) -、-CH=CH-CH2'-C (CH3) =CH-CH2'-CH=C (CH3) -CH2-、-CH=CH-C (CH3) H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3) =CH-CH=CH-、-CH=C (CH3) -CH=CH-,特別優(yōu)選-CH=CH-CH2' -CH=CH-CH=CH-O“炔基”表示直鏈或支鏈炔基，優(yōu)選C2_6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、異丙烯基、1-(2-或3) 丁塊基、1-(2-或3)戍烯基、1-(2-或3)己烯基等，優(yōu)選表不C2_4塊基,特別優(yōu)選表不乙塊基?！胺蓟北硎痉甲鍩N基，優(yōu)選C6_1(l芳族烴基；例如苯基、萘基，尤其是苯基?！胺纪榛北硎窘Y(jié)合于“烷基”的“芳基”(均如上所定義)，代表例如芐基、α-甲基芐基、2-苯基乙基、α，α-二甲基芐基，尤其是芐基?！半s環(huán)”表示飽和、部分飽和或芳族環(huán)系，其含有至少一個(gè)雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)由3至11個(gè)環(huán)原子組成，其中1-3個(gè)環(huán)原子是雜原子。雜環(huán)可以作為單環(huán)系或作為雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系存在，優(yōu)選作為單環(huán)環(huán)系或作為苯并稠和環(huán)系。雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系可以通過(guò)稠和兩個(gè)或多個(gè)環(huán)、通過(guò)橋連原子、例如氧、硫、氮或通過(guò)橋連基團(tuán)如烷二基或烯二基而形成。雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代:氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、齒素烷基、芳基、芳氧基和芳基烷基。雜環(huán)部分的實(shí)例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡噸烷、咪唑、咪唑啉、
咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(口€ 二唑)、二氧戊
環(huán)、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩g唑、唑啉、W惡唑烷、異51唑、異鳴唑啉、異g唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑 、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、噠嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、批喃、四氫卩比喃、噻喃、四氫噻喃、$惡嗪、噻嗪、二 g烯、嗎啉、嘌
呤、蝶呤和相應(yīng)的苯并稠和的雜環(huán)，例如剛哚、異剛哚、香豆素、cumaronecinoiine、異喹啉(isochinoline)、口曾啉等?！半s原子”是不是碳和氫的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(0)或硫⑶?！胞u素”表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選表示氟、氯或溴，特別優(yōu)選表示氯。各種具有mGluR、特別mGluR5調(diào)節(jié)活性的化合物在本文描述。當(dāng)說(shuō)明書(shū)提及本發(fā)明的化合物、活性劑或活性成分時(shí)，通常意指具有mGluR調(diào)節(jié)活性的化合物，除非另外說(shuō)明。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。當(dāng)本說(shuō)明書(shū)提及mGluR拮抗劑時(shí)，一般指包括能夠與mGluR相互作用以抑制例如mGluR天然配體的作用的化合物,例如因此mGluR表達(dá)細(xì)胞的響應(yīng)通路是未受激發(fā)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑可存在游離或酸加成鹽形式。在本說(shuō)明書(shū)中，除外另外指出，對(duì)“本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑”的稱(chēng)謂應(yīng)理解為包括化合物的任意形式，例如游離堿或酸加成鹽形式。也包括不適合藥用但可用于例如分離或純化游離的本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑的鹽，如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對(duì)于治療用途，僅應(yīng)用可藥用的鹽或游離化合物(適合時(shí)以藥物制劑形式)，因此是優(yōu)選的。應(yīng)該理解，方法的任意討論或?qū)钚猿煞值姆Q(chēng)謂還包括可藥用的鹽。如果這些活性成分具有例如至少一 個(gè)堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成相應(yīng)的具有另外的堿性中心的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如C00H)的活性成分也可以與堿形成鹽?；钚猿煞只蚱淇?藥用的鹽也可以以水合物形式使用或可包括其他用于結(jié)晶的溶劑。mGluR5調(diào)節(jié)劑、例如拮抗劑的實(shí)例和它們的制備是已知的，例如W003/047581和W02006/114262，其并入本文作為參考。由于可能存在于本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑及其鹽中的不對(duì)稱(chēng)碳原子，化合物可以存在旋光活性形式或光學(xué)異構(gòu)體混合物形式，例如外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)混合物形式。所有光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物、包括外消旋混合物是本發(fā)明的一部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物:
權(quán)利要求
1.mGluR調(diào)節(jié)劑與以下至少一種化合物或在任何情況下其可藥用鹽組合用于帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展的應(yīng)用: i)L-多巴，或 ii)多巴脫羧酶抑制劑，或 iii)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑， iv)多巴胺激動(dòng)劑。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是mGluR5調(diào)節(jié)劑。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是mGluR拮抗劑。
4.依據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。
5.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物:
6.依據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式(II)化合物，其中式(II)化合物是其中的Q、V和W中的至少一個(gè)是N的式⑴化合物。
7.依據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式(IV)或式(V)化合物:
8.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述障礙是帕金森病相關(guān)的左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。
9.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述障礙是帕金森病非L-多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。
10.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中多巴脫羧酶抑制劑是卡比多巴或芐絲肼。
11.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是托卡朋或恩他卡朋。
12.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中多巴胺激動(dòng)劑是溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲。
13.需要所述治療的個(gè)體的帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展的方法，其包括向所述個(gè)體施用治療有效量的mGluR調(diào)節(jié)劑。
14.依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項(xiàng)中所定義。
15.依據(jù)權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的方法，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5調(diào)節(jié)劑。
16.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。
17.依據(jù)權(quán)利要求13至16中任意一項(xiàng)的方法，其中所述障礙如在權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中所定義。
18.組合產(chǎn)品，其包含mGluR調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽以及以下至少一種: i)L-多巴，或 ii)多巴脫羧酶抑制劑，或 iii)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 iv)多巴胺激動(dòng)劑 或者在任何情況下其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求15的組合產(chǎn)品，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項(xiàng)中所定義。
20.權(quán)利要求15或16的組合產(chǎn)品，其中多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和多巴胺激動(dòng)劑如在權(quán)利要求10、11和12中所定義。
21.用于帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展的藥物組合物，其包含mGluR調(diào)節(jié)劑與以下至少一種: i)L-多巴，或 ii)多巴脫羧酶抑制劑，或 iii)兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑， iv)多巴胺激動(dòng)劑。
22.依據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項(xiàng)中所定義。
23.依據(jù)權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的組合物，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5調(diào)節(jié)劑。
24.依據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的組合物，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。
25.依據(jù)權(quán)利要求16至18中任意一項(xiàng)的組合物，其中所述障礙如在權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中所定義。
26.依據(jù)權(quán)利要求16至18中任意一項(xiàng)的組合物，其用于帕金森病的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展。
27.藥盒，其包含: (a)以第一種單位劑型存在的一定量的mGluR調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽； (b)一定量的至少一種活性成分，其選自:L-多巴或多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或多巴胺激動(dòng)劑或當(dāng)適用時(shí)其各自的可藥用鹽；和(C)用于裝載所述第一種、第二種等單位劑型的容器；和 (d)在帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進(jìn)展中使用所述調(diào)節(jié)劑的說(shuō)明書(shū)。
28.依據(jù)權(quán)利要求27的藥盒，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項(xiàng)中所定義，且其中所述障礙 如在權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中所定義。
全文摘要
本發(fā)明用于治療帕金森病的包含mGluR調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)品。換言之，本發(fā)明涉及mGluR調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5調(diào)節(jié)劑與以下至少一種L-多巴、多巴胺調(diào)節(jié)劑(例如多巴胺激動(dòng)劑)、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的組合產(chǎn)品，其用于治療帕金森病和相關(guān)障礙。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK103212078SQ201310148589
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日
發(fā)明者B·戈麥斯-曼西利亞, F·加斯帕里尼 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司