專利名稱：包括基于脂肪酸的離子型液體作為活性成分的外用制劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括基于脂肪酸的離子型液體作為主要成分的外用制劑組合物。特別地，本發(fā)明涉及包含堿性藥物、酸性藥物、或其鹽的外用制劑組合物。本發(fā)明還涉及包含所述組合物的可經(jīng)皮吸收的外用制劑。
背景技術(shù)：
迄今為止已經(jīng)提議了用于形成具有提高的藥物經(jīng)皮吸收能力的可經(jīng)皮吸收制劑的多種方法。首先，已經(jīng)嘗試形成離子對(duì)來(lái)提高藥物本身的經(jīng)皮吸收能力。例如，一些這樣的嘗試記述在非專利文獻(xiàn)I和專利文獻(xiàn)I中。此外，一種包含雙氯芬酸(diclofenac)的輕乙基吡咯烷鹽的貼劑目前已經(jīng)作為Flector (注冊(cè)的商標(biāo))貼劑出現(xiàn)在美國(guó)市場(chǎng)上(專利文獻(xiàn)2)。還已經(jīng)嘗試通過(guò)設(shè)計(jì)一種用于溶解藥物的溶液來(lái)提高藥物的經(jīng)皮吸收能力作為提高藥物的經(jīng)皮吸收能力的備選方法。例如，已經(jīng)表明，動(dòng)物或植物油和脂肪、多元醇、和水的溶劑系統(tǒng)(專利文獻(xiàn)3)或具有16-20個(gè)碳原子的羧酸酯和具有2-5個(gè)碳原子的醇的溶劑系統(tǒng)(專利文獻(xiàn)4)提高堿性藥物等的經(jīng)皮吸收。非專利文獻(xiàn)2公開(kāi)了乳酸/乙醇/肉豆蘧酸異丙酯溶劑系統(tǒng)或三乙醇胺/乙醇/肉豆蘧酸異丙酯溶劑系統(tǒng)是用于加速堿性藥物或酸性藥物的經(jīng)皮吸收的有利的溶劑系統(tǒng)。然而，動(dòng)物 或植物脂肪和油以及多元醇的系統(tǒng)分成兩層，并且?guī)缀醪恍纬删鶆虻娜芤?。另一方面，在乙?肉豆蘧酸異丙酯溶劑系統(tǒng)中，其傾向于形成均勻的溶劑系統(tǒng)，由于易于揮發(fā)的乙醇，所述溶劑組成是可變化的，并且?guī)缀醪划a(chǎn)生穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收能力。另夕卜，專利文獻(xiàn)5(第0011段)表明低級(jí)醇和脂肪酸酯的系統(tǒng)不總是產(chǎn)生充分的加速吸收的作用。因此，需要加速藥物的經(jīng)皮吸收、具有穩(wěn)定的溶劑組成、并且抑制藥物分解的溶劑系統(tǒng)作為用于溶解藥物的溶劑系統(tǒng)來(lái)制備外用制劑。另一方面，還已經(jīng)嘗試通過(guò)加入經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑來(lái)提高藥物的經(jīng)皮吸收能力。例如，專利文獻(xiàn)6和8已經(jīng)報(bào)道了與堿性藥物一起加入有機(jī)酸鹽(例如，乙酸鈉)提高基質(zhì)型貼劑的經(jīng)皮吸收能力。此外，在專利文獻(xiàn)7中，已經(jīng)嘗試通過(guò)與酸性藥物一起加入銨鹽(例如，鹽酸二乙胺)來(lái)提高基質(zhì)制劑的經(jīng)皮吸收能力。然而，對(duì)于進(jìn)一步提高藥物的經(jīng)皮吸收能力，需要溶劑組成本身中更根本的改進(jìn)。專利文獻(xiàn)1:日本專利特開(kāi)(Laid-Open)號(hào)2005-82512專利文獻(xiàn)2:日本專利號(hào)3526887
專利文獻(xiàn)3:日本專利特開(kāi)號(hào)04-99716專利文獻(xiàn)4:日本專利特開(kāi)號(hào)06-40947專利文獻(xiàn)5:日本專利特開(kāi)號(hào)2007-8871專利文獻(xiàn)6:TO00/61120專利文獻(xiàn)7:W001/005381專利文獻(xiàn)8:W001/007018非專利文獻(xiàn)1:Kazuyoshi Kubo 和 Tadanori Mayumi, Fragrance Journal (芳香雜志)，1998-9,71-78(1998)非專利文獻(xiàn)2:Liang Fang 等，Biol.Pharm.Bull.(生物藥學(xué)公告)，25,1339-1344(2002)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)狀，并且提供一種溶劑組合物，所述溶劑組合物在溶劑組成不隨時(shí)間變化的條件下，穩(wěn)定地溶解藥物，并且提高該藥物的經(jīng)皮吸收能力。解決問(wèn)題的方式本發(fā)明人進(jìn)行了勤勉的研究，從而發(fā)現(xiàn)在非水性條件下使用離子型液體可以提高藥物在溶液中的穩(wěn)定性，并且使用具有5-20個(gè)碳原子的基于脂肪酸的離子型液體作為溶劑可以通過(guò)將藥物或其鹽溶解在該溶劑中形成簇離子組合物而提高該藥物的經(jīng)皮吸收能力。在這一作用過(guò)程中，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酸性和堿性藥物的經(jīng)皮吸收能力在基于脂肪酸的離子型液體中表現(xiàn)出下述趨向:[酸性藥物的經(jīng)皮吸收能力趨向]異硬脂酸> 癸酸 > 油酸 >乙酰丙酸[堿性藥物的經(jīng)皮吸收能力趨向]癸酸 > 油酸，乙酰丙酸 >異硬脂酸此外，當(dāng)使用酸性藥物時(shí)，在用在基于脂肪酸的離子型液體中的有機(jī)胺化合物之間的經(jīng)皮吸收能力中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著不同。然而，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用鹽酸化物化合物作為堿性藥物時(shí)，必須選擇堿度(PKa)高于藥物的堿度(pKa)的有機(jī)胺化合物用以提高經(jīng)皮吸收能力。另一方面，發(fā)現(xiàn)對(duì)于堿性藥物的脂肪酸鹽，優(yōu)選地選擇堿度低于藥物的堿度的有機(jī)胺化合物。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將藥物的鹽或處于離子型液體形式的藥物(室溫熔融鹽)溶解在具有5-20個(gè)碳原子的基于脂肪酸的離子型液體中形成簇離子組合物，然后將所述簇離子組合物溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(給質(zhì)子溶劑和受質(zhì)子溶劑的混合溶劑)中，藥物可以更容易地被經(jīng)皮吸收。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)加入少量百分比的脂肪酸作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑進(jìn)一步提高經(jīng)皮吸收。此外，本發(fā)明的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)是，基于脂肪酸的離子型液體，其為具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸和具有4-10個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物的鹽，如同表面活性劑一樣對(duì)促進(jìn)經(jīng)皮吸收的溶劑系統(tǒng)(例如，癸二酸二乙酯和丙二醇)起作用，所述促進(jìn)經(jīng)皮吸收的溶劑系統(tǒng)傾向于分成兩層。

結(jié)果，本發(fā)明的包含藥物的外用制劑組合物在結(jié)構(gòu)上是一種包含藥物的簇離子組合物，并且進(jìn)一步是一種包含溶解在有機(jī)溶劑中的簇離子組合物的溶液。此外，甚至當(dāng)將傾向于分成兩層的多種促進(jìn)經(jīng)皮吸收的溶劑用作有機(jī)溶劑時(shí)，本發(fā)明的外用制劑組合物依靠本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體的作用而成為均勻的溶液。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用這種均勻的溶液作為液體制劑可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮吸收能力?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。具體地,本發(fā)明總結(jié)如下:(I) 一種外用制劑組合物，其包括溶解在具有5-20個(gè)碳原子的基于脂肪酸的離子型液體中的藥物或其鹽。(2)根據(jù)⑴所述的外用制劑組合物，其中所述基于脂肪酸的離子型液體由具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸和具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物獲得。(3)根據(jù)(I)或(2)所述的外用制劑組合物，其中所述藥物是酸性藥物或堿性藥物。(4)根據(jù)(1)-(3)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述外用制劑組合物是非水性外用制劑組合物。(5)根據(jù)(1)-(4)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其還包括有機(jī)溶劑。(6)根據(jù)(5)所述的外用制劑組合物，其中所述外用制劑組合物是液體制劑。(7)根據(jù)(5)所述的外用制劑組合物，其中所述有機(jī)溶劑包括給質(zhì)子溶劑和受質(zhì)子溶劑的混合溶劑。(8)根據(jù)(1)-(7)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物是具有一個(gè)以上羥基的烷基胺化合物。(9)根據(jù)(1)-(8)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物是選自二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、和三異丙醇胺中的一種或多種。(10)根據(jù)(1)-(9)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述藥物鹽是采用離子型液體形式的鹽。(11)根據(jù)(10)所述的外用制劑組合物，其中所述采用離子型液體形式的鹽是酸性藥物和具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物的鹽，或是堿性藥物與具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸的鹽。(12)根據(jù)(I)-(Il)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸是選自乙酰丙酸、癸酸、異硬脂酸、和油酸中的一種或多種。(13)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其還包括有機(jī)酸。(14)根據(jù)(1)-(12)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其還包括吡咯烷酮衍生物。(15)根據(jù)(1)-(14)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述基于脂肪酸的離子型液體的含量為5-50 / %。(16)根據(jù)(1)-(14)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述基于脂肪酸的離子型液體的含量為5-25 / %.
(17)根據(jù)(1)-(16)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其還包括摩爾量是其中所包含的藥物或其鹽的量的至多2倍的有機(jī)酸或有機(jī)堿。(18)根據(jù)(1)-(17)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述酸性藥物是NSAID。
(19)根據(jù)(18)所述的外用制劑組合物，其中所述NSAID選自吲哚美辛(indomethacin),氟比洛芬(flurbiprofen),依托度酸(etodolac),布洛芬(ibuprofen),洛索洛芬(1xoprofen),酮洛芬(ketoprofen),和雙氯芬酸(diclofenac)。(20)根據(jù)(1)-(17)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述堿性藥物是局部麻醉藥、肌肉松弛藥、鎮(zhèn)痛藥、或阿片樣鎮(zhèn)痛藥。(21)根據(jù)(20)所述的外用制劑組合物，其中所述局部麻醉藥是利多卡因(Iidocaine)。(22)根據(jù)(20)所述的外用制劑組合物，其中所述肌肉松弛藥是乙哌立松(eperisone)。(23)根據(jù)(20)所述的外用制劑組合物，其中所述鎮(zhèn)痛藥是曲馬多(tramadol)。(24)根據(jù)(20)所述的外用制劑組合物，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥是嗎啡(morphine)。(25)根據(jù)(J)所述的外用制劑組合物，其中所述給質(zhì)子溶劑是醇溶劑。(26)根據(jù)(7)所述的外用制劑組合物，其中所述受質(zhì)子溶劑是脂肪酸酯。
··
(27)根據(jù)(25)所述的外用制劑組合物，其中所述醇溶劑選自乙醇、異丙醇、和丙二醇。(28)根據(jù)(26)所述的外用制劑組合物，其中所述脂肪酸酯是肉豆蘧酸異丙酯或
癸二酸二乙酯。(29)根據(jù)(13)所述的外用制劑組合物，其中所述有機(jī)酸選自乙酸、油酸和乙酰丙酸。(30)根據(jù)(1)-(29)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述藥物或其鹽的含量為 0.5-30w/w%。(31)根據(jù)(1)-(30)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述基于脂肪酸的離子型液體以所述藥物或其鹽的量的0.3-20倍的摩爾量存在。(32)根據(jù)(1)-(30)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物，其中所述基于脂肪酸的離子型液體以所述藥物或其鹽的量的3-20倍的摩爾量存在。(33)根據(jù)(17)所述的外用制劑組合物，其中所述有機(jī)堿選自二異丙醇胺、三異丙
醇胺、二乙醇胺、和三乙醇胺。(34)根據(jù)(14)所述的外用制劑組合物，其中所述吡咯烷酮衍生物為N-甲基-2-吡咯烷酮。(35)包括根據(jù)(1)-(34)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物的貼劑制劑，其用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物作為貼劑基質(zhì)而配制。(36)包括根據(jù)(1)-(34)中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物的軟膏制劑，其用Plastibase作為軟膏基質(zhì)而配制。(37)用于酸性藥物或堿性藥物或其鹽的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其包括基于脂肪酸的離子型液體作為活性成分，所述基于脂肪酸的離子型液體包括具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸和具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物。(38)根據(jù)(37)所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中所述具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物是具有一個(gè)以上羥基的烷基胺。
(39)根據(jù)(37)或(38)所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中所述脂肪酸是異硬脂酸。(40)根據(jù)(37)-(39)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中所述有機(jī)胺化合物是
二異丙醇胺或三異丙醇胺。(41)根據(jù)(37)所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其意欲提高酸性藥物或其鹽的經(jīng)皮吸收，其中所述基于脂肪酸的離子型液體是基于異硬脂酸的離子型液體。(42)根據(jù)(37)所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其意欲提高堿性藥物或其鹽的經(jīng)皮吸收，其中所述基于脂肪酸的離子型液體是基于癸酸的離子型液體。(43)異硬脂酸和具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物的等摩爾鹽。(44)根據(jù)(43)所述的等摩爾鹽，其中所述有機(jī)胺化合物是具有一個(gè)以上羥基的烷基胺化合物。(45)根據(jù)(43)或(44)所述的等摩爾鹽，其中所述有機(jī)胺化合物是二異丙醇胺或二乙醇胺。發(fā)明優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明所述的包含藥物的外用 制劑組合物，其包括具有5-20個(gè)碳原子的基于脂肪酸的離子型液體作為主要成分，可以通過(guò)加入所述基于脂肪酸的離子型液體的作用而穩(wěn)定該藥物并且提高其經(jīng)皮吸收能力。所述外用制劑組合物可以通過(guò)在其中形成簇離子組合物，然后對(duì)其補(bǔ)充其它脂肪酸而進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮吸收能力。因此，本發(fā)明的外用制劑組合物可以通過(guò)將藥物溶解在基于脂肪酸的離子型液體中形成簇離子組合物，然后通過(guò)溶劑化等進(jìn)行控制，而獲得先前認(rèn)為具有極差經(jīng)皮吸收能力的藥物的極佳的經(jīng)皮吸收能力。從這些觀點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明的組合物可以應(yīng)用于各種外用制劑，如液體制劑，軟膏和貼劑。此外，還可以制備包括配制在其中的本發(fā)明的組合物的基質(zhì)型貼劑，以提供表現(xiàn)出有利的經(jīng)皮吸收能力的藥物產(chǎn)品。附圖簡(jiǎn)述

圖1是顯示對(duì)于本發(fā)明的外用制劑組合物的經(jīng)皮吸收能力評(píng)估檢測(cè)的結(jié)果的圖表;圖2是顯示測(cè)量異硬脂酸-二異丙醇胺等摩爾鹽的IR光譜的結(jié)果的圖表；和圖3是顯示測(cè)量異硬脂酸-三異丙醇胺等摩爾鹽的IR光譜的結(jié)果的圖表。實(shí)施發(fā)明的最佳方式-本發(fā)明的第一方面-本發(fā)明的第一方面涉及一種包括藥物或其鹽的外用制劑組合物。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“藥物”是指表現(xiàn)為酸性的藥物("酸性藥物")或表現(xiàn)為堿性的藥物("堿性藥物")。在本說(shuō)明書(shū)中，"酸性藥物"是作為官能團(tuán)具有羧酸并且作為化合物表現(xiàn)為酸性的藥物。所述酸性藥物是指，例如:非類固醇消炎藥(NSAIDs)，如吲哚美辛，酮洛芬，布洛芬，氟比洛芬，雙氯芬酸，依托度酸，和洛索洛芬；抗過(guò)敏藥，如曲尼司特(tranilast),色甘酸(cromoglycicacid),和卩比卩密司特(pemirolast);催眠鎮(zhèn)靜藥/抗焦慮藥,如異戍巴比妥(amobarbital),司可巴比妥(secobarbital),和苯巴比妥(phenobarbital);和肌肉松弛藥，如丹曲林(dantrolene)和mibacline。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括H引哚美辛,氟比洛芬,酮洛芬，依托度酸，布洛芬，洛索洛芬，和雙氯芬酸。
在本發(fā)明中，"堿性藥物"是作為官能團(tuán)具有伯胺、仲胺、或叔胺結(jié)構(gòu)且作為化合物表現(xiàn)出堿性的藥物。所述堿性藥物的實(shí)例可以包括:局部麻醉藥，如利多卡因，二丁卡因(dibucaine),布比卡因(bupivacaine),普魯卡因(procaine),甲喊卡因(mepivacaine),布比卡因(bupivacaine),和丁卡因(tetracaine);抗組胺藥，如苯海拉明(diphenhydramine);鎮(zhèn)痛藥，如曲馬多；鎮(zhèn)疫藥，如乙哌立松(eperisone);肌肉松弛藥，如托哌酮(tolperisone);止咳藥，如右美沙芬(dextromethorphan);乙酰膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊(donepezil);和阿片樣陣痛藥，如嗎啡，可待因(codeine),納洛酮(naloxone),和芬太尼(fentanyl)。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括利多卡因,托哌酮,布比卡因，乙哌立松，曲馬多，嗎啡，和多奈哌齊。在本說(shuō)明書(shū)中，“(藥物或)其鹽”是指使用在制藥學(xué)上可以用在外用制劑應(yīng)用中的堿由酸性藥物制備的鹽或使用在制藥學(xué)上可以用在外用制劑應(yīng)用中的酸由堿性藥物制備的鹽。此處所用的堿的實(shí)例可以包括:無(wú)機(jī)堿，如堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉和氫氧化鉀)；和有機(jī)堿，如線性或環(huán)化的烷基胺(例如，正辛胺，正己胺，哌嗪(piperazine)，哌唳(piperidine),和胡椒基胺(piperonylamine)),輕基取代的線性或支化或環(huán)化燒基胺化合物(例如，二乙醇胺，三乙醇胺，二異丙醇胺，三異丙醇胺，3-二甲基氨基-1-丙胺，和N-羥乙基吡咯烷)，和芳烷基胺(例如，芐胺)。此處所用的酸的實(shí)例可以包括:無(wú)機(jī)酸，如鹽酸和硫酸；和有機(jī)酸，如具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基羧酸(例如，乙酸和丙酸)，具有5-10個(gè)碳原子的中級(jí)脂肪酸(例如，癸酸，辛酸，和癸酸)，具有11-20個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的高級(jí)脂肪酸(例如，月桂酸，肉豆蘧酸，棕櫚酸，硬脂酸，異硬脂酸，和油酸)，和烷基磺酸(例如，甲烷磺酸和樟腦磺酸)。此外，可以使用酸性藥物和堿性藥物的鹽。藥物或其鹽的含量可以設(shè)定為適當(dāng)?shù)牧?如果需要,且優(yōu)選為0.5_30w/w%。含量的更優(yōu)選實(shí)例可以包括l_20w/w%。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"采用離子型液體形式的鹽"是指，在作為“其鹽”所示例的那些中，在室溫下為液體的鹽。其對(duì)于酸性藥物的實(shí)例可以包括下述:a)吲哚美辛的離子型液體:二丁卡因鹽，苯海拉明鹽，曲馬多鹽，乙哌立松鹽，托哌酮鹽，右美沙芬鹽，多奈哌齊鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二異丙醇胺鹽，三異丙醇胺鹽，和3- 二甲基氨基-1-丙胺鹽，b)酮洛芬 的離子型液體:利多卡因鹽，二丁卡因鹽，苯海拉明鹽，曲馬多鹽，乙哌立松鹽，托哌酮鹽，右美沙芬鹽，多奈哌齊鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二異丙醇胺鹽，三異丙醇胺鹽，和3- 二甲基氨基_1_丙胺鹽，c)氟比洛芬的離子型液體:利多卡因鹽，二丁卡因鹽，苯海拉明鹽，曲馬多鹽，乙哌立松鹽，托哌酮鹽，右美沙芬鹽，多奈哌齊鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二異丙醇胺鹽，三異丙醇胺鹽，和3- 二甲基氨基_1_丙胺鹽，d)雙氯芬酸的離子型液體:二丁卡因鹽，苯海拉明鹽，乙哌立松鹽，托哌酮鹽,右美沙芬鹽,多奈哌齊鹽,二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二異丙醇胺鹽，三異丙醇胺鹽，和3- 二甲基氨基-1-丙胺鹽，e)依托度酸的離子型液體:利多卡因鹽，二丁卡因鹽，苯海拉明鹽，曲馬多鹽，乙哌立松鹽，托哌酮鹽，右美沙芬鹽，多奈哌齊鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二異丙醇胺鹽，三異丙醇胺鹽，和3- 二甲基氨基_1_丙胺鹽，和f)洛索洛芬的離子型液體:二丁卡因鹽，二丁卡因鹽，布比卡因鹽，苯海拉明鹽，曲馬多鹽，乙哌立松鹽，托哌酮鹽，右美沙芬鹽，多奈哌齊鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二異丙醇胺鹽，三異丙醇胺鹽，和3- 二甲基氨基-1-丙胺鹽。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"具有5-20個(gè)碳原子的基于脂肪酸的離子型液體"通過(guò)具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸和有機(jī)胺化合物之間的反應(yīng)獲得，并且指脂肪酸和有機(jī)胺化合物的鹽和/或平衡混合物。具有5-20的碳原子的脂肪酸的實(shí)例可以包括:具有5-10個(gè)碳原子的中級(jí)脂肪酸，如癸酸，辛酸，和癸酸；和具有11-20個(gè)碳原子的飽和的或不飽和高級(jí)脂肪酸，如月桂酸，肉豆蘧酸，棕櫚酸，硬脂酸，異硬脂酸，和油酸。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括癸酸，肉豆蘧酸，異硬脂酸，和油酸。此外，可以適當(dāng)?shù)厥褂眠@些酸中的多種來(lái)制備本發(fā)明的離子型液體。本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體的含量還與所用的藥物或其鹽的量有關(guān)。因此，當(dāng)所用的藥物量很少時(shí)，所述基于脂肪酸的離子型液體僅以少量使用。在本發(fā)明中，所述含量的實(shí)例可以包 括5-50w/w%。所述含量的更優(yōu)選的實(shí)例可以包括5-25w/w%。與所用的藥物或其鹽的量相比，所述基于脂肪酸的離子型液體優(yōu)選以所述藥物或其鹽的量的0.3-20倍的摩爾量存在。所述量之間的比例的更優(yōu)選的實(shí)例可以包括3-20-倍摩爾。在本說(shuō)明書(shū)中，"有機(jī)胺化合物"是通過(guò)與具有5個(gè)以上碳原子的脂肪酸反應(yīng)形成所述基于脂肪酸的離子型液體的有機(jī)堿。在這一情形中，所述有機(jī)堿的實(shí)例可以包括:取代的或未取代的線性或支化烷基胺化合物，烷基胺化合物，如正辛胺，正己胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二異丙醇胺，三異丙醇胺，3- 二甲基氨基-1-丙胺，2-氨基-2-甲基-1-丙醇，和2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇；取代的或未取代的環(huán)化烷基胺化合物，諸如哌嗪，哌啶，胡椒基胺，和N-羥乙基吡咯烷；取代的或未取代的芳烷基胺化合物，如芐胺；和取代的或未取代的雜芳香胺化合物，如1-乙基-3-甲基-咪唑?？梢允褂昧u基、鹵素原子(例如，氯或溴)、或可以被羥基或鹵素原子取代的具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基作為取代基。有機(jī)堿的優(yōu)選實(shí)例可以包括羥基-取代的線性或支化烷基胺化合物。其更優(yōu)選的實(shí)例可以包括二乙醇胺，三乙醇胺，二異丙醇胺，和三異丙醇胺。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物"是指，在上文示例的有機(jī)胺化合物中，具有4-12個(gè)碳原子的那些。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括羥基-取代的線性或支化烷基胺化合物。其更優(yōu)選的實(shí)例可以包括二乙醇胺，三乙醇胺，二異丙醇胺，和三異丙醇胺，如上所述。本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體意指脂肪酸和有機(jī)胺化合物的鹽和/或等摩爾的混合物，如上所述。從IR光譜來(lái)看，脂肪酸和有機(jī)胺化合物的等摩爾反應(yīng)產(chǎn)物是鹽還是平衡混合物受所述脂肪酸和所述有機(jī)胺化合物之間的PKa差別的影響。從IR光譜看來(lái)，對(duì)于形成脂肪酸和有機(jī)胺化合物的等摩爾鹽，脂肪酸和有機(jī)胺化合物之間的PKa差別優(yōu)選約為4。當(dāng)pKa差別近似約為3時(shí)，獲得平衡混合物，其中所用的脂肪酸中的一半量形成鹽。由于認(rèn)為脂肪酸具有約4.5-4.9的幾乎是恒定的pKa，從IR光譜看來(lái)，脂肪酸和有機(jī)胺化合物的等摩爾反應(yīng)產(chǎn)物是鹽還是平衡混合物，可能主要根據(jù)有機(jī)胺化合物的PKa來(lái)確定。因此，當(dāng)使用PKa為約8.5以上的有機(jī)胺化合物(例如，二異丙醇胺或二乙醇胺)時(shí)，形成鹽，如圖2所示。相反，當(dāng)使用pKa為約8.5以下的有機(jī)胺化合物(例如，三異丙醇胺或三乙醇胺)時(shí)，形成平衡混合物，如圖3所示。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"非水性外用制劑組合物"是指不添加水的外用制劑組合物。具體地，所述非水性外用制劑組合物是指包括非水性化合物如藥物、基于脂肪酸的離子型液體、和有機(jī)溶劑的組合物。因此，忽略(或不考慮)附著在或吸附在所述藥物、所述基于脂肪酸的離子型液 體、所述有機(jī)溶劑等上的水分。通常，所述酸性藥物或所述堿性藥物通常以無(wú)機(jī)鹽形式存在，并且因此在非水性有機(jī)溶劑中溶解性極差。因此，為了溶解并且配制其無(wú)機(jī)鹽，通常使用其無(wú)機(jī)鹽易于溶解在其中的含水制劑。然而，在使用該含水制劑的情形中，不能避免藥物的水解。所述含水制劑極大地影響藥物的穩(wěn)定性。因此，在使用非水性藥物制劑的情形中，該制劑可以有利于提高藥物的穩(wěn)定性。在本發(fā)明中，通過(guò)使用具有5個(gè)以上碳原子的基于脂肪酸的離子型液體，甚至可以溶解在有機(jī)溶劑中溶解性極差的藥物或其鹽。因此，可以容易地制備具有非水性制劑的外用制劑。結(jié)果，歸因于所述非水性制劑，藥物的穩(wěn)定性得以提高。另外，藥物在非水性溶液中進(jìn)一步形成簇離子組合物，并且因此提高了經(jīng)皮吸收能力。因此，非水性藥物制劑對(duì)于使用本發(fā)明的基于脂肪酸的離子型液體配制藥物制劑是優(yōu)選的。在本說(shuō)明書(shū)中，"有機(jī)溶劑"是指作用于溶解和溶劑化由藥物和基于脂肪酸的離子型液體形成的簇離子組合物的那些。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑影響皮膚表面，從而提高經(jīng)皮吸收能力。例如，作用于溶解和溶劑化簇離子組合物的所述有機(jī)溶劑優(yōu)選是給質(zhì)子溶劑和受質(zhì)子溶劑的組合，其可以基于氫鍵建立溶劑化作用(solvation)。在本說(shuō)明書(shū)中，"給質(zhì)子溶劑"是指傾向于貢獻(xiàn)質(zhì)子從而可以建立氫鍵的溶劑。其實(shí)例可以包括有機(jī)酸和醇溶劑。醇溶劑的實(shí)例可以包括:高級(jí)醇，如苯甲醇，月桂醇，十四醇，十六醇，十八醇，十六醇十八醇混合物，和2-辛基十二醇；具有1-10個(gè)碳原子的低級(jí)醇，如乙醇，丙醇，異丙醇，正丁醇，戊醇，辛醇，和十二醇；和多元醇，如乙二醇，甘油，丙二醇，和1，3_亞丁基醇(1,3-butylenealcohol)。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括乙醇，異丙醇，乙二醇，和丙二醇。有機(jī)酸的實(shí)例可以包括:一元羧酸，如乳酸，丙酸，癸酸，山梨酸，水楊酸，掊酸，乙酸，丁酸，戊酸，乙酰丙酸，癸酸，月桂酸，肉豆蘧酸，硬脂酸，異硬脂酸，和油酸；二羧酸，如己二酸，馬來(lái)酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，苯二甲酸，間苯二酸，對(duì)苯二酸，蘋(píng)果酸，和癸二酸；以及三羧酸，如檸檬酸。可以使用其它藥用有機(jī)酸。有機(jī)酸的優(yōu)選實(shí)例可以包括乙酸，油酸，乙酰丙酸，癸酸，肉豆蘧酸，和山梨酸。在本說(shuō)明書(shū)中，"受質(zhì)子溶劑"是指傾向于接受質(zhì)子從而可以建立氫鍵的溶齊U。其實(shí)例可以包括:醚，如THF，丁醚，和聚乙二醇甲醚；酮，如甲基異丁酮；低級(jí)烷基羧酸酯，如乙酸乙酯，乙酸丙酯，和丁酸乙酯；脂肪酸酯，如癸二酸二乙酯，肉豆蘧酸異丙酯，己二酸二異丙酯，棕櫚酸肉豆蘧酯，硬脂酸十八酯，肉豆蘧酸十四酯，油酸甘油三酯，二十四酸臘酯(ceryllignocerate),臘酸紫膠臘酯(lacceryl cerotate),和紫膠臘酸三十二酯(lacceryl Iaccerate);碳酸酯,如異丙二醇碳酸酯；和植物油，如橄欖油和椰子油。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括:脂肪酸酯，如肉豆蘧酸異丙酯和癸二酸二乙酯；和植物油，如椰子油和橄欖油。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"吡咯烷酮衍生物"是指具有吡咯烷酮骨架的化合物，如2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，5-甲基-2-吡咯烷酮，1，5-二甲基-2-吡咯烷酮，和1-乙基-2-吡咯烷酮。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括N-甲基-2-吡咯烷酮。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"有機(jī)酸"的實(shí)例可以包括:一元羧酸，如乳酸，丙酸，癸酸，山梨酸，水楊酸，掊酸，乙酸，丁酸，戊酸，乙酰丙酸，癸酸，月桂酸，肉豆蘧酸，硬脂酸，異硬脂酸，和油酸；二羧酸，如己二酸，馬來(lái)酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，苯二甲酸，間苯二酸，對(duì)苯二酸，蘋(píng)果酸，和癸二酸；以及三羧酸，如檸檬酸?？梢允褂闷渌幱糜袡C(jī)酸。有機(jī)酸的優(yōu)選實(shí)例可以包括乙酰丙酸，癸酸，肉豆蘧酸，和山梨酸。所用的有機(jī)酸的量為總量的1-10重量％,優(yōu)選1-5重量％。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"有機(jī)堿"指與上述示例的有機(jī)胺化合物相同。根據(jù)目的，可以使用與所述有機(jī)胺化合物不同的那些。-本發(fā)明的第二方面-本發(fā)明的第二方面涉及一種包含本發(fā)明的組合物的外用制劑。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"基質(zhì)"指在除了制劑中的活性成分之外的添加劑中的用于形成所述制劑的基質(zhì)添加劑。用于軟膏的基質(zhì)的實(shí)例包括凡士林、液體石臘和Plastibase。用于乳膏的基質(zhì)的實(shí)例包括含油乳劑(例如，角鯊?fù)?，液體石蠟，凡士林，羊毛脂，固體石蠟，和蜂蠟)，水，表面活性劑，濕潤(rùn)劑等。用于液體制劑的基質(zhì)的實(shí)例包括醇(例如，異丙醇，乙醇，丙二醇，和甘油)、脂肪和油(例如，橄欖油和大豆油)、以及水的混合溶液。在貼劑中使用粘合劑作為基質(zhì)。此處所述的粘合劑主要由高彈體和增粘劑、軟化齊U、填充劑、抗氧化劑等的組成。特別地，如果需要，軟化劑、填充劑、和抗氧化劑可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少或省略。高彈體的實(shí)例可以包括:合成橡膠，如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段(以下，稱為SIS)共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-乙烯-丁二烯橡膠-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯橡膠，聚異戊二烯，聚異丁烯，聚丁烯，丁基橡膠，和硅橡膠；丙烯酸樹(shù)脂，如聚丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸甲酯；以及天然橡膠。其優(yōu)選的實(shí)例包括包含橡膠聚合物的那些，如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯橡膠，聚丁烯，聚異戊二烯，丁基橡膠，和天然橡膠作為基質(zhì)的那些。這些高彈體可以單獨(dú)使用或以它們中的兩種以上組合使用。此外，樹(shù)脂膜可以單獨(dú)使用或者作為它們中的兩種以上的層使用。增粘劑是指脂環(huán)烴樹(shù)脂，多萜樹(shù)脂，脂族烴樹(shù)脂，聚苯乙烯樹(shù)脂，松香，氫化松香，等等。其優(yōu)選的實(shí)例可以包括脂環(huán)烴樹(shù)脂。

軟化劑的實(shí)例可以包括:石油軟化劑，如加工油和低分子聚丁烯；和脂肪油軟化齊U，如蓖麻油和椰子油；和純化的羊毛脂。填充劑的實(shí)例可以包括氧化鋅，氧化鈦，碳酸鈣，和硅酸?？寡趸瘎┑膶?shí)例可以包括二丁基輕基甲苯(dibutylhydroxytoluene)(以下，稱為 BHT)，4,4- 二氧二苯(4,4-dioxydiphenyl)，和 EDTA_2Na。本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收外用制劑可以作為各種劑型的外用制劑經(jīng)皮應(yīng)用。外用制劑的所述劑型的實(shí)例可以包括液體制劑，凝膠，軟膏，乳膏，洗液，搽劑，貼劑，和貯藏庫(kù)型貼齊U。這些劑型可以通過(guò)采用通常所用的制藥方式生產(chǎn)。-本發(fā)明的第三方面_本發(fā)明的第三方面涉及基于脂肪酸的離子型液體作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用。所述基于脂肪酸的離子型液體可能作為表面活性劑起作用，其獲得分成兩層的有機(jī)溶劑的均勻性，并且與酸性藥物或堿性藥物相互作用從而在溶液中形成簇離子組合物。此外，這一簇離子組合物可能起作用提高皮膚的滲透性。結(jié)果，所述基于脂肪酸的離子型液體起酸性藥物或堿性藥物的新型經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的作用。為了增強(qiáng)其作為表面活性劑的功能，所述基于脂肪酸的離子型液體優(yōu)選包含具有10個(gè)以上碳原子的脂肪酸。所述脂肪酸的實(shí)例可以包括癸酸，肉豆蘧酸，和異硬脂酸。為了增強(qiáng)作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的功能，在酸性藥物的情形中，例如，優(yōu)選地分別使用高級(jí)脂肪酸(例如，異硬脂酸或油酸)和具有羥基的烷基胺化合物作為脂肪酸和有機(jī)胺化合物。在游離的堿性藥物的情形中，所述脂肪酸優(yōu)選為具有約10個(gè)碳原子的中級(jí)脂肪酸，并且所述有機(jī)胺化合物優(yōu)選地具有等于或弱于所述堿性藥物的PKa的堿度。這樣的有機(jī)胺化合物的實(shí)例可以包括叔胺化合物，如三異丙醇胺和三乙醇胺。-發(fā)明的第四方面-
·
本發(fā)明的第四方面涉及異硬脂酸的等摩爾鹽。由于異硬脂酸具有約為4.9的pKa，所以必須使用PKa近似約為8.9以上的有機(jī)胺化合物來(lái)形成其等摩爾鹽。因此，所述有機(jī)胺化合物的優(yōu)選實(shí)例可以包括伯胺和仲胺化合物。其更優(yōu)選的實(shí)例可以包括二異丙醇胺和
二乙醇胺。
實(shí)施例以下，將參考實(shí)施例和檢測(cè)實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明絕不意欲限于其。實(shí)施例1:包含酸性藥物(吲哚美辛)的外用制劑組合物(I)吲哚美辛和其鹽的組合物以及其經(jīng)皮吸收能力稱取100mg(0.28mM)吲哚美辛，并且在制備其鹽的情形中，向其中加入等摩爾量的有機(jī)堿等。此外，向其中加入作為基于脂肪酸的離子型液體的異硬脂酸/二異丙醇胺(SDE/PG)，從而調(diào)整總量至lg。直接使用該樣品。備選地，將樣品用溶劑稀釋4倍，以制備4ml的溶液(吲哚美辛濃度:2.5% )。量取100 溶劑-稀釋的溶液，并且使用Franz-池(Franz-cells)按照檢測(cè)實(shí)施例1進(jìn)行皮膚滲透性檢測(cè)。如下表I所示，使用有機(jī)堿和堿性藥物制備了吲哚美辛的鹽。以這種方式，以下表I的組成(數(shù)值表示w/w% )制備包含溶解在基于脂肪酸的離子型液體中的吲哚美辛或吲哚美辛等摩爾鹽的外用制劑組合物，并且評(píng)估其經(jīng)皮吸收能力?；谠跈z測(cè)開(kāi)始后6小時(shí)滲透的累積量評(píng)估經(jīng)皮吸收能力。結(jié)果也顯示在下表I中。[表I]
權(quán)利要求
1.一種非水性外用制劑組合物，其包括溶解在作為溶劑的基于脂肪酸的離子型液體中的藥物或其鹽，其中所述藥物是堿性藥物，并且其中所述基于脂肪酸的離子型液體是具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸和具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物的等摩爾鹽或等摩爾鹽的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用制劑組合物，其中所述具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸是選自乙酰丙酸、癸酸、異硬脂酸和油酸中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用制劑組合物，其中所述具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物是選自二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺和三異丙醇胺中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用制劑組合物，其中所述基于脂肪酸的離子型液體包含選自下列各項(xiàng)的至少一種:癸酸與二乙醇胺的組合；癸酸與三乙醇胺的組合；癸酸與二異丙醇胺的組合；乙酰丙酸與二乙醇胺的組合；乙酰丙酸與三乙醇胺的組合；和乙酰丙酸與二異丙醇胺的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用制劑組合物，除了所述基于脂肪酸的離子型液體之外，其還包含具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用制劑組合物，其中所述堿性藥物是具有選自伯氨基、仲氨基和叔氨基中的至少一種的藥物成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用制劑組合物，其中所述堿性藥物是局部麻醉藥、肌肉松弛藥、鎮(zhèn)痛藥或阿片樣鎮(zhèn)痛藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的外用制劑組合物，其中所述局部麻醉藥是利多卡因。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的外用制劑組合物，其中所述肌肉松弛藥是乙哌立松。
10.根據(jù)權(quán)利要 求6所述的外用制劑組合物，其中所述鎮(zhèn)痛藥是曲馬多。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的外用制劑組合物，其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛藥是嗎啡。
12.包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的外用制劑組合物的非水性膠帶制劑，其是用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物作為貼劑基質(zhì)而配制的。
13.用于堿性藥物或其鹽的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其包括基于脂肪酸的離子型液體作為活性成分，所述基于脂肪酸的離子型液體是具有5-20個(gè)碳原子的脂肪酸和具有4-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺化合物的等摩爾鹽或等摩爾鹽的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于堿性藥物或其鹽的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中所述基于脂肪酸的離子型液體是選自乙酰丙酸、癸酸、異硬脂酸和油酸的至少一種脂肪酸和選自二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺和三異丙醇胺的至少一種有機(jī)胺化合物的等摩爾鹽或等摩爾鹽的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的用于堿性藥物或其鹽的外用制劑組合物，其中所述基于脂肪酸的離子型液體是基于癸酸的離子型液體。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括基于脂肪酸的離子型液體作為活性成分的外用制劑組合物。本發(fā)明公開(kāi)一種具有良好的經(jīng)皮吸收能力的外用制劑組合物?？梢酝ㄟ^(guò)將藥物物質(zhì)或其鹽溶解在基于脂肪酸的離子型液體中形成所述藥物物質(zhì)的復(fù)合離子型組合物而生產(chǎn)具有極佳的經(jīng)皮吸收能力的外用制劑組合物。所述外用制劑組合物可以作為液體制劑、軟膏、乳膏、硬膏等而使用，并且能夠提供具有極佳的經(jīng)皮吸收能力的制劑。
文檔編號(hào)A61K45/00GK103239721SQ20131014306
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日
發(fā)明者山口俊和, 河井健太, 山中勝弘, 辰巳升 申請(qǐng)人:美德阿利克斯株式會(huì)社