專利名稱：依托泊苷凍干粉針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及一種依托泊苷凍干粉針。
背景技術(shù)：
依托泊苷(etoposide)為一半合成鬼白毒素衍生物，具有廣譜抗腫瘤活性，臨床用于治療急性白血病、睪丸癌及小細胞肺癌。但依托泊苷口服制劑的絕對生物利用度只有25% 75%。依托泊苷的水溶性差及在酸性介質(zhì)中分解為無活性產(chǎn)物是造成其口服制劑生物利用度低的主要原因。

發(fā)明內(nèi)容
本申請的目的在于提供一種新型依托泊苷凍干粉針，能夠克服上述依托泊苷的缺陷，提高依托泊苷生物利用度，使用方便，吸收快，發(fā)揮作用迅速。本發(fā)明通過對依托泊苷凍干粉針處方的篩選，發(fā)現(xiàn)使用特定的賦形劑，并且同時使用抗氧化劑和螯合劑，得到的注射用依托泊苷凍干粉針制劑成品的穩(wěn)定性高，雜質(zhì)少，副作用小，安全性更高，具有方便儲存和使用，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。本發(fā)明所述依托泊苷凍干粉針，包括藥物活性成分依托泊苷，賦形劑，抗氧化劑，螯合劑，pH調(diào)節(jié)劑。其中所述賦形劑是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖的一種或多種；抗氧化劑是精氨酸、鹽酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一種或多種；螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉；PH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸氫鈉。申請人:意外地發(fā)現(xiàn)，使 用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的組合物作為賦形劑，且三者的重量比例為1:3:1 ;并且抗氧化劑選用精氨酸和鹽酸半胱氨酸的組合物，且二者重量比例為1:4;并且同時使用螯合劑乙二胺四乙酸二鈉。制備得到的依托泊苷凍干粉針劑穩(wěn)定性聞，有關(guān)物質(zhì)含量低。本發(fā)明技術(shù)方案為(重量含量):
依托泊ff 4-90%
賦形劑 7-95%
抗氣化劑0.1-5%
螯合劑 0.1-5%pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.0-6.5制備方法:分別稱取處方量的依托泊苷、賦形劑、抗氧化劑和螯合劑，加入注射用水中，充分攪拌使溶解，加入活性炭，吸附，脫碳過濾。調(diào)節(jié)PH值至5.0-6.5。用0.22μπι濾膜過濾后，灌裝至已經(jīng)洗凈烘干滅菌的西林瓶中，每只裝3mL，半壓蓋，開啟凍干機，降溫至-40°C，凍干，軋蓋，檢查，包裝。優(yōu)選地，本發(fā)明技術(shù)方案為:依托泊苷80g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的組合物(三者的重量比例為1:3:1) 200g精氨酸和鹽酸半胱氨酸的組合物(二者重量比例為1:4) 5g乙二胺四乙酸二鈉IOg鹽酸溶液(0.111101/1)適量調(diào)節(jié)？!1至6.5注射用水加至IOOOml實施例1:依托泊苷8 0g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的組合物(三者的重量比例為1:3:1) 200g精氨酸和鹽酸半胱氨酸的組合物(二者重量比例為1:4) 5g乙二胺四乙酸二鈉IOg鹽酸溶液(0.lmol/1)適量調(diào)節(jié)pH至6.5注射用水加至IOOOml制備方法:分別稱取處方量的依托泊苷、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、精氨酸、鹽酸半胱氨酸和乙二胺四乙酸二鈉，加入注射用水中，充分攪拌使溶解，加入活性炭，吸附，脫碳過濾。鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5。用0.22 μ m濾膜過濾后，灌裝至已經(jīng)洗凈烘干滅菌的西林瓶中，每支裝3mL,半壓蓋，開啟凍干機，降溫至_40°C，凍干，軋蓋，檢查，包裝。實施例2依托泊苷90g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的組合物(三者的重量比例為1:3:1) 300g精氨酸和鹽酸半胱氨酸的組合物(二者重量比例為1:4) 5g乙二胺四乙酸二鈉5g枸橡酸(0.lmol/1)適量調(diào)節(jié)pH至5.5注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1實施例3
依托泊+t1: 90g 山梨醇 300g
WMM Sg
乙二胺四乙酸二鈉5g
枸櫞酸(0.lmol/1)適量調(diào)節(jié)pH至6.0注射用水加至1000ml制備方法同實施例1實施例4
依托泊! Γ 80g
*旋糖ff 250g芥胱1丨1汰Sg
乙:胺M乙酸 '.鈉丨2g碳酸氫鈉(0.lmol/1)適量調(diào)節(jié)pH至6.5注射用水加至IOOOml制備 方法同實施例1實施例5
依托泊i1: 85g
_醇
鹽酸半胱氨酸Sg
乙二胺四乙酸二鋪 12g枸橡酸(0.lmol/1)適量調(diào)節(jié)pH至5.5注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1實施例6
依托泊苷80g 乳糖 300g
谷胱廿肽5g
乙二胺四乙酸二鋪 IOg氫氧化鈉(0.lmol/1)適量調(diào)節(jié)pH至6.0注射用水加至IOOOml制備方法同實施例1
穩(wěn)定性對照試驗實施例1-6和對照品(CN101422439A依托泊苷凍干粉針)，瓶裝，于(40±2°C )、相對濕度(75±5)%條件下放置6個月，監(jiān)測濕度，于1、2、3、6個月末取樣，對凍干粉針中依托泊苷進行穩(wěn)定性檢測，以考察制劑加速穩(wěn)定性。同樣，樣品瓶裝于(25±2°C)、相對濕度(60 土 10 )%條件下放置24個月，監(jiān)測濕度，于0、3、6、9、12、24個月末取樣，對凍干粉針中依托泊苷進行穩(wěn)定性檢測，以考察制劑長期穩(wěn)定性。結(jié)果見表1.和表2.
對照品處方:依托泊苷 50mg甘露醇150mg碳酸氫鈉適量表I加速試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種依托泊苷凍干粉針，其中活性成分為依托泊苷。
2.如權(quán)利要求1所述的依托泊苷凍干粉針，其中包括藥物活性成分依托泊苷，賦形劑，抗氧化劑，螯合劑，pH調(diào)節(jié)劑。
3.如權(quán)利要求2所述的依托泊苷凍干粉針，其中所述賦形劑是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖的一種或多種；抗氧化劑是精氨酸、鹽酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一種或多種；螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉；PH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
4.如權(quán)利要求2或3所述的依托泊苷凍干粉針，其中使用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的組合物作為賦形劑，且三者的重量比例為1:3:1 ;并且抗氧化劑選用精氨酸和鹽酸半胱氨酸的組合物，且二者重量 比例為1:4 ;并且同時使用螯合劑乙二胺四乙酸二鈉。
全文摘要
本申請涉及一種依托泊苷凍干粉針劑，能夠克服上述依托泊苷的缺陷，提高依托泊苷生物利用度，使用方便，吸收快，發(fā)揮作用迅速。本發(fā)明通過對依托泊苷凍干粉針處方的篩選，發(fā)現(xiàn)使用特定的賦形劑，并且同時使用抗氧化劑和螯合劑，得到的注射用依托泊苷凍干粉針制劑成品的穩(wěn)定性高，雜質(zhì)少，副作用小，安全性更高，具有方便儲存和使用，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。
文檔編號A61K9/19GK103211772SQ201310092539
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月21日
發(fā)明者王明剛, 陳陽生, 任莉 申請人:青島正大海爾制藥有限公司