含有改善皮膚屏障的活性成分組合的藥用護(hù)膚組合物的制作方法【專利摘要】公開(kāi)了藥用護(hù)膚組合物，其具有特別用于護(hù)理經(jīng)歷艱苦環(huán)境條件的老化皮膚的活性成分組合。該活性成分組合必要地包含以下成分：杏仁油、亞麻籽油脂肪酸、氨基酸和肌酸。所述藥用護(hù)膚組合物可以乳霜、乳液等的形式用于老化皮膚，且也可用于各種失禁產(chǎn)品、如衛(wèi)生巾或尿布。【專利說(shuō)明】含有改善皮膚屏障的活性成分組合的藥用護(hù)膚組合物[0001]本發(fā)明涉及用于藥用皮膚病目的的組合物，其含有杏仁油、亞麻籽油脂肪酸、氨基酸和肌酸的活性成分組合。該組合物適用于清潔、護(hù)理和保護(hù)人皮膚，特別是屏障受損的皮膚。[0002]隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚在膠原蛋白(真皮的主要成分之一)的形成與分解之間存在著朝向分解的增加的失衡。這主要是由于新合成膠原蛋白的低速率以及膠原蛋白分解酶(例如膠原酶MMP-1)的活性增加。此外,皮膚再生的能力也隨著年齡的增加而降低。因此，成熟皮膚，特別是如果其暴露于不利的環(huán)境影響如壓力、缺乏通風(fēng)或潮濕時(shí)，需要特殊的護(hù)理。這些不利的影響常常伴隨著身體失調(diào)如失禁。[0003]上述根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品都向皮膚屏障受損的人提供防護(hù)和護(hù)理作用。所謂的老化皮膚特別地需要這樣的產(chǎn)品。[0004]老化皮膚是指皮膚從50歲開(kāi)始、特別是65歲開(kāi)始的可見(jiàn)老化。其包括天然即遺傳程序控制的所謂內(nèi)在老化或時(shí)間老化以及由物理、化學(xué)以及微生物損害導(dǎo)致的所謂外在老化或光老化。皮膚老化伴隨著皮膚的結(jié)構(gòu)減少，即在所有層中，皮膚變得越來(lái)越薄且細(xì)胞和功能性結(jié)構(gòu)越來(lái)越少。因此，皮膚的屏障功能部分丟失，參見(jiàn)HautkrankheitenundHautpflegeimAlter,0.P.Hornstein,WissenschaftlicheVerlagsge-seIlschaftmbH，Stuttgart,2002。[0005]老化皮膚的癥狀為干燥皮膚，干燥皮膚上的頑固性瘙癢癥(NormanRA.Geriatricdermatology.DermatolTher.2003;16:260-8)或與此無(wú)關(guān)的皺紋和色素斑。特別地，皮膚干燥(干燥癥)會(huì)導(dǎo)致密集的瘙癢(NormanRA.Xerosisandpruritusintheelderly:recognitionandmanagement.DermatolTher.2003；16:254-9)，以及特別地，情況可被認(rèn)作是敏感皮膚。近年的工作表明，干燥皮膚與絲聚蛋白(filaggrin)基因的突變有關(guān)(Sergeant等，Heterozygousnullallelesinfilaggrincontributetoclinicaldryskininyoungadultsandtheelderly.JInvestDermatol.2009129:1042-5)。而絲聚蛋白突變與天然保濕因子NMF相關(guān)(Kezic等，Naturalmoisturizingfactorcomponentsinthestratumcorneumasbiomarkersoffilaggringenotype:evaluationofminimallyinvasivemethods.BrJDermatol.2009161:1098-104)，并且可以很好地解釋干燥皮膚和所伴隨的屏障破壞。NMF由絲聚蛋白降解成氨基酸而降解，所述氨基酸特別地進(jìn)一步降解成角質(zhì)層中的2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)和尿刊酸(UCA)。如果考慮絲聚蛋白原(profiIlagrin)(由其通過(guò)最外層皮膚中的蛋白水解產(chǎn)生絲聚蛋白)的氨基酸譜(NCBI參考序列:NP—002007.1)，那么在其中所含氨基酸的相對(duì)分布中相對(duì)于人血清白蛋白(NCBI參考序列:NP—000468.1)的特定差異突出。NMF，以及氨基酸，通過(guò)沖洗過(guò)程或阻塞(吸留，occlusion)而減少，并且在恢復(fù)階段中重新形成(Robinson等，Naturalmoisturizingfactors(NMF)inthestratumcorneum(SC).1.Effectsoflipidextractionandsoaking.JCosmetSc1.201061:13-22.Robinson等，Naturalmoisturizingfactors(NMF)inthestratumcorneum(SC).I1.RegenerationofNMFovertimeaftersoaking.JCosmetSc1.201061:23-9.Visscher等，Regionalvariationinthefreeaminoacidsinthestratumcorneum.1ntJCosmetSc1.201061:303-9.Visscher等，Stratumcorneumfreeaminoacidsfollowingbarrierperturbationandrepair.1ntJCosmetSc1.201133:80-9.)。[0006]DE102007031452記載了保濕化妝用和皮膚用組合物，其具有多種從外部顯著改善常規(guī)保濕劑作用的增強(qiáng)劑的組合用于處理干燥皮膚。此外，該出版物列出了幾乎無(wú)限量的不同的其他添加劑。[0007]US2008/0193393記載了用于局部施用成分的給藥體系，其中該體系必要地含有彼此特定重量百分比的脂肪酸、磷脂和油。[0008]US2008/0268077記載了提高受損皮膚的屏障功能的方法，其中使用神經(jīng)酰胺和/或假性神經(jīng)酰胺與對(duì)皮膚刺激有效的活性成分一起的混合物，所述活性成分如紅沒(méi)藥醇、泛醇、姜提取物及其混合物。[0009]US2010/0286102記載了皮膚或毛發(fā)的化妝用或藥用配方，其含有一種或多種神經(jīng)酰胺和/或假性神經(jīng)酰胺與(α-)紅沒(méi)藥醇。[0010]Ghadially等，TheJournalofClinicalInvestigation,Inc.(1995)，2281-2290頁(yè)，描述了人皮膚的屏障功能。隨著年齡的增長(zhǎng)，人皮膚與年輕皮膚相比在受刺激后屏障功能的再生方面變得越來(lái)越成問(wèn)題。這在用溶劑(丙酮)刺激皮膚中以及在機(jī)械刺激(膠粘帶試驗(yàn))中顯示出來(lái)。[0011]針對(duì)此背景，老年人的皮膚護(hù)理、特別是不動(dòng)的和/或罹患尿失禁和/或大便失禁和/或褥瘡和其他傷病的人的皮膚護(hù)理提出了特別的挑戰(zhàn)。[0012]老年人皮膚護(hù)理的目的在于再生和增強(qiáng)皮膚衰減的屏障功能。此外，也要降低伴隨的癥狀如干燥皮膚和瘙癢或皮膚刺激。這在以下情況中是特別必要的:如果不動(dòng)的人和/或罹患尿失禁和/或大便失禁和/或褥瘡和其他傷病的人中的皮膚一方面例如由于循環(huán)降低導(dǎo)致生理再生的降低，另一方面皮膚另外地受到與佩戴失禁產(chǎn)品有關(guān)的氣候的不利影響。[0013]根據(jù)本發(fā)明，提供了用于在老年人中改善皮膚護(hù)理的藥用護(hù)膚組合物，其包括在皮膚(病)可接受載體中的包含杏仁油、亞麻籽油脂肪酸、氨基酸和肌酸的活性成分組合。在此，所述組合物考慮到了生理方面。根據(jù)本發(fā)明的藥用護(hù)膚組合物包含:[0014]根據(jù)本發(fā)明的用于護(hù)理老化皮膚的活性成分組合，其由以下組分構(gòu)成:[0015]a)0.01~20重量％的杏仁油，[0016]b)0.01~1.5重量％的亞麻籽油脂肪酸，[0017]c)0.001~0.5重量％的氨基酸，和[0018]d)0.01~1.5重量%的肌酸，[0019]其中，每個(gè)所給重量％均基于最終產(chǎn)物的全部組合物。[0020]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性成分組合由以下構(gòu)成:0.05~18重量％、進(jìn)一步優(yōu)選0.1~15重量％的杏仁油，特別優(yōu)選0.1~6重量％的杏仁油；0.02~1.2重量％、優(yōu)選0.05~0.8重量％的亞麻籽油脂肪酸,特別優(yōu)選0.1~0.7重量％的亞麻籽油脂肪酸；0.002~0.3重量％、優(yōu)選0.005~0.15重量％的氨基酸，特別優(yōu)選0.05~0.1重量％的氨基酸；以及0.02~1.2重量％、優(yōu)選0.05~0.8重量％的肌酸，特別優(yōu)選0.1~0.75重量％的肌酸,其中每個(gè)重量％均基于最終產(chǎn)物的全部組合物。最終產(chǎn)物的各組分加和至100重量％。[0021]根據(jù)本發(fā)明的活性成分組合混入用于局部(外部，topic)施用的藥用護(hù)膚組合物的產(chǎn)品中。除了根據(jù)本發(fā)明的活性成分組合之外，這樣的最終產(chǎn)品包含另外的在用于局部施用的組合物中常見(jiàn)的成分。這些包括例如油成分、乳化劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、粘度和pH調(diào)節(jié)劑、染料和香料(芳香劑)以及水。采用這些成分，根據(jù)本發(fā)明的活性成分組合加和至全部組合物的100重量％。在此，分別將根據(jù)本發(fā)明的活性成分組合的各組分首先放在一起或混合是沒(méi)有必要的，但是根據(jù)制造方法的要求，各組分與其它成分一起還可相繼地混入產(chǎn)品中，或者任選作為兩種或三種組分的混合物混入產(chǎn)品中。[0022]或者，根據(jù)本發(fā)明的用于護(hù)理老化皮膚的藥用護(hù)膚組合物包括以下組分的活性成分組合:[0023]a)0.1~15重量％的杏仁油，[0024]b)0.05~0.8重量％的植物來(lái)源的脂肪酸，其中ω-6脂肪酸對(duì)ω-3脂肪酸的比例為I比>1，[0025]c)0.005~0.15重量％的氨基酸，其選自氨基酸精氨酸Arg、谷氨酰胺Gin、組氨酸His和絲氨酸Ser中的一種或多種和/或至少一種天然保濕因子，優(yōu)選吡咯烷羧酸PCA和/或尿刊酸UCA，[0026]d)0.05~0.8重量％的肌酸。[0027]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的活性成分組合包括杏仁油，該杏仁油含有約70-80%的油酸、10-20%的亞油酸和5-10%的棕櫚酸以及任選的其它酸的子基團(tuán)(任選的次要余量的其它酸)。[0028]杏仁油是從杏仁樹(shù)的甜杏仁(甜杏仁(prunusamygdalusdulcis))中冷榨或萃取并接著精煉而獲得的脂肪油。該杏仁油主要由甘油的三酯構(gòu)成。由于該油具有非常高比例的不飽和脂肪酸，因此其快速變?yōu)楦舨⑶沂枪饷舾械摹榱朔乐巩a(chǎn)品的腐臭，必須防止杏仁油由于空氣氧以及光而氧化。因此，在加工過(guò)程中，有利的是在氮?dú)夥諚l件下工作，或必須加入就皮膚耐受性而言適合的抗氧化劑。[0029]根據(jù)本發(fā)明的活性成分組合的另一必要組分是亞麻籽油脂肪酸。亞麻籽油為從亞麻籽提取的植物油。[0030]ω-6對(duì)ω-3比例為I比>1的植物來(lái)源的必需游離脂肪酸(例如根據(jù)http://efaeducation.nih.gov/sig/esstable.html,最后于09.08.2011更新)向皮膚提供必需的脂肪酸，其中由于生物利用度的原因應(yīng)當(dāng)避免從甘油三酯的釋放。因此，游離的必需脂肪酸的吸收可以經(jīng)由脂肪酸運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)-1、_2、_3、-4、-5、-6或脂肪酸轉(zhuǎn)位酶/⑶36進(jìn)行(總結(jié)在Feingold.Thematicreviewseries:skinlipids.Theroleofepidermallipidsincutaneouspermeabilitybarrierhomeostasis.JLipidRes.200748:2531-46中)。[0031]目的在于通過(guò)選擇合適的原料來(lái)減少ω-6脂肪酸的促炎性作用。此外，一些游離脂肪酸對(duì)致病菌具有生長(zhǎng)抑制作用(綜述見(jiàn)Desbois等，Antibacterialfreefattyacids:activities,mechanismsofactionandbiotechnologicalpotential.ApplMicrobiolBiotechnol.201085:1629-42.)，這會(huì)干擾皮膚的生理。與由高比例的ω-3的脂肪酸混合物的抗炎性質(zhì)一起，由皮膚菌群正常化與皮膚低炎性活性實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。對(duì)此協(xié)同作用，必須確保以游離脂肪酸的形式而不是脂肪酸甘酸三酯的形式施用(給藥)。[0032]在亞麻籽油脂肪酸(INC1:亞麻籽酸，CAS:CAS68424-45-3，EINECSN0.270-307-6)中，游離脂肪酸理解為通過(guò)在壓力下從亞麻種子冷榨或熱榨出的亞麻籽油中獲得的。根據(jù)亞麻籽的種類和來(lái)源以及獲得油的方法，亞麻籽油和由此獲得的亞麻籽油脂肪酸的天然組成是變化的。從亞麻籽獲得的脂肪酸混合物含有飽和的以及單不飽和和多不飽和的脂肪酸，并且特征是高含量的ω-3脂肪酸。在根據(jù)本發(fā)明的活性成分組合中使用的亞麻籽油脂肪酸具有的ω-6對(duì)ω-3脂肪酸的比例為I比>1、優(yōu)選I比>2、優(yōu)選I比>2.5、再優(yōu)選I比≥3，并且優(yōu)選最大I比5。[0033]此外，在亞麻籽油脂肪酸中，這樣的脂肪酸混合物理解為不同的天然的、特別是植物來(lái)源的，并且具有的ω-6對(duì)ω-3脂肪酸的比例為I比>1。這包括基于如下的活性成分組合:具有低比例的ω-3脂肪酸的植物油，例如大麻籽油(ω-6:ω-3:約3:1)，菜籽油(2:1)或大豆油(7:1)，和其富含ω-3脂肪酸以實(shí)現(xiàn)ω-6對(duì)ω-3脂肪酸的比例為I比>1。ω-3表示在脂肪酸的多不飽和碳鏈的最后一個(gè)雙鍵存在于從羧基端來(lái)看的倒數(shù)第三個(gè)碳碳鍵處。相應(yīng)地，ω-6脂肪酸在從ω端來(lái)看的第六個(gè)位置處具有第一個(gè)雙鍵。[0034]優(yōu)選地，亞麻籽油脂肪酸為以下脂肪酸(括號(hào)中C原子數(shù):雙鍵數(shù))的混合物，各自均以相對(duì)比例給出:[0035]【權(quán)利要求】1.藥用護(hù)膚組合物，其含有用于護(hù)理老化皮膚的活性成分組合，該活性成分組合由以下組分構(gòu)成:a)0.01~20重量％的杏仁油，b)0.01~1.5重量％的亞麻籽油脂肪酸，c)0.001~0.5重量％的氨基酸，和d)0.01~1.5重量％的肌酸,或者由以下組分構(gòu)成:a)0.1~15重量％的杏仁油，b)0.05~0.8重量％的植物來(lái)源的脂肪酸，其中ω-6脂肪酸對(duì)ω-3脂肪酸的比例為I比>1，c)0.005~0.15重量％的氨基酸，其選自氨基酸精氨酸Arg、谷氨酰胺Gin、組氨酸His和絲氨酸Ser中的一種或多種和/或至少一種天然保濕因子，優(yōu)選吡咯烷羧酸PCA和/或尿刊酸UCA，d)0.05~0.8重量％的肌酸，其中重量％各自相對(duì)于全部組合物，其特征在于，所述藥用護(hù)膚組合物以油包水乳劑(W/0)或以水包油包水乳劑(W/0/W)存在。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥用護(hù)膚組合物，其特征在于，所述杏仁油含有70~80%油酸、10~20%亞油酸以及5~10%棕櫚酸。3.根據(jù)前述權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物，其中所述亞麻籽油脂肪酸為多種飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸以及多不飽和脂肪酸的混合物，其優(yōu)選含有以下給出的相對(duì)比例的以下脂肪酸:棕櫚酸4-8%硬脂酸2-5%，油酸16-26%，亞油酸14-24%,亞麻酸43-55%，以及碳鏈具有大于18個(gè)碳原子的脂肪酸0.1_2%。4.根據(jù)前述權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物，其特征在于，所述氨基酸(c)選自氨基酸精氨酸Arg、谷氨酰胺Gin、組氨酸His和絲氨酸Ser中的一種或多種和/或至少一種天然保濕因子，優(yōu)選吡咯烷羧酸PCA和/或尿刊酸UCA。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的藥用護(hù)膚組合物，其特征在于，其以油包水乳劑存在，特別是以身體乳液的形式存在，其中所述油包水乳劑以1.0~25重量％、優(yōu)選2.5~20重量％、進(jìn)一步優(yōu)選5.0~18重量％的比例包含所述活性成分組合，并且其中氨基酸:亞麻籽油脂肪酸:肌酸:杏仁油的比例為0.5:2:4:100~0.5:4:5:100。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的藥用護(hù)膚組合物，其特征在于，其以油包水乳劑存在，特別是以護(hù)膚霜形式存在，其中所述護(hù)膚霜含有0.5~8.0重量％、優(yōu)選0.75~7.0重量％、進(jìn)一步優(yōu)選1.0~6.0重量％的所述活性成分組合，基于全部組合物，其中所述活性成分組合的組分氨基酸:亞麻籽脂肪酸:肌酸:杏仁油的比例為0.5:4:6:10~0.5:4:5:27。7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物，其特征在于，其以水包油包水乳劑的形式存在、特別以透明護(hù)膚霜的形式存在，所述透明護(hù)膚霜以0.05~2.0重量％、優(yōu)選0.1~1.7重量％、進(jìn)一步優(yōu)選0.2~1.3重量％的比例含有所述活性成分組合,基于全部組合物，并且其中所述組分氨基酸:亞麻籽脂肪酸:肌酸:杏仁油的比例為0.5:1:1:2~0.5:1:1:5ο8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物，其特征在于，其以泡沫的形式存在，該泡沫含有0.1~4.0重量％、優(yōu)選0.2~3.5重量％、進(jìn)一步優(yōu)選0.5~3.0重量％的所述活性成分組合，基于全部組合物，其中所述組分氨基酸:亞麻籽油脂肪酸:肌酸:杏仁油的比例在0.0125:1:1:1~0.125:1:1:1的范圍內(nèi)。9.根據(jù)權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物用于局部施用在老化皮膚上的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其用在受臥床限制和/或尿失禁和/或大便失禁和/或褥瘡和其他傷病負(fù)荷的老化皮膚上。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的用途，用于身體區(qū)域特異性的局部施用在老化皮膚上，特別是施用至整個(gè)身體和/或病灶周圍的皮膚和/或私密區(qū)域，特別是受失禁負(fù)荷的私密區(qū)域。12.根據(jù)權(quán)利要求9~11任一項(xiàng)的用途，其與吸收性衛(wèi)生用品、特別是失禁產(chǎn)品、傷口敷料和患者護(hù)墊的使用組合。13.根據(jù)權(quán)利要求1-8—項(xiàng)或多項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物，其局部施用于受臥床限制和/或尿失禁和/或大便失禁和/或褥瘡和其他傷病負(fù)荷的老化皮膚上。14.根據(jù)權(quán)利要求1-8—項(xiàng)或多項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物，其用于身體區(qū)域特異性局部施用在老化皮膚上，特別是施用至整個(gè)身體和/或病灶周圍的皮膚和/或私密區(qū)域，特別是受失禁負(fù)荷的私密區(qū)域，其與吸收性衛(wèi)生用品、特別是失禁產(chǎn)品、傷口敷料和患者護(hù)墊的使用組合。15.吸收性衛(wèi)生用品，其特征在于，其具有根據(jù)權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)的藥用護(hù)膚組合物，所述藥用護(hù)膚組合物為在所述衛(wèi)生用品上面對(duì)使用者皮膚的一側(cè)上的涂層的形式。【文檔編號(hào)】A61K31/00GK103957867SQ201280050994【公開(kāi)日】2014年7月30日申請(qǐng)日期:2012年8月10日優(yōu)先權(quán)日:2011年8月18日【發(fā)明者】H.斯莫拉,M.卡根-霍珀,T.曼根,P.阿勒夫,E.西斯勒申請(qǐng)人:保羅哈特曼股份公司