治療心血管疾病和預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)療法功效的方法
【專利摘要】用于治療患有心血管疾病的受試者；為患有心血管疾病的受試者選擇療法；鑒定會(huì)或不會(huì)受益于運(yùn)動(dòng)療法的患有心血管疾病的受試者；決定患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)開(kāi)始、繼續(xù)、不開(kāi)始、中止、或避免運(yùn)動(dòng)療法；決定患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)繼續(xù)、中止、或避免運(yùn)動(dòng)療法；減少患有心血管疾病的受試者中不良后果(或死亡)的風(fēng)險(xiǎn)；以及預(yù)測(cè)患有心血管疾病的受試者中運(yùn)動(dòng)療法的功效的方法。這些方法包括測(cè)定受試者中可溶性ST2水平。
【專利說(shuō)明】治療心血管疾病和預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)療法功效的方法
[0001]優(yōu)先權(quán)要求
[0002]本申請(qǐng)要求享受2011年7月18日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/508，923和2011年7月19日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/509，359的權(quán)益，將上述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)援引并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及使用運(yùn)動(dòng)療法治療心血管疾病的方法，以及預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)療法的功效的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]循環(huán)生物標(biāo)志物(circulating biomarkers)在慢性心力衰竭患者的診斷和管理中扮演關(guān)鍵角色(Braunwald, N.Engl.J.Med.358:2148-2159, 2008)。利鈉肽，例如腦利鈉肽(BNP)和N端原利鈉肽(ΝΤ-ρι.οΒΝΡ)，已經(jīng)被證明是心力衰竭患者診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層和管理的強(qiáng)有力工具(Felker et a l., Canadian Med.Assoc.J.175:611—617，2006)。除了對(duì)臨床管理有用之外，生物標(biāo)志物還可為揭示重要的生理關(guān)系背后的機(jī)制提供線索。運(yùn)動(dòng)不耐受(exercise intolerance),通常表現(xiàn)為勞力性呼吸困難,是慢性心力衰竭的一種主要病態(tài)。已經(jīng)證明最大運(yùn)動(dòng)能力(例如由氧攝取峰值[峰VO2]度量的)(Aaronson et al.，Circulation95:2660-2667, 1997;Mancini et al.，Circulation83:778-786，1991)和亞最大運(yùn)動(dòng)能力(例如由6分鐘行走測(cè)試的距離度量的)(Bittner et al., JAMA270:1702-1707, 1993)在慢性心力衰竭中都具有相當(dāng)大的預(yù)后重要性。
[0005]對(duì)于確診有心血管疾病的患者可以用多種療法加以治療。例如，運(yùn)動(dòng)療法通常被用于確診有心血管疾病的患者(參見(jiàn)，例如Korhonenet al., J.WomensHealth20:1051-1064, 2011).
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有心血管疾病的受試者中可溶性ST2水平與運(yùn)動(dòng)療法功效之間的相關(guān)性，以及患有心血管疾病的受試者中可溶性ST2水平、運(yùn)動(dòng)療法、以及不良后果(例如死亡)的風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。
[0007]本文提供治療患有心血管疾病的受試者的方法，在一些實(shí)施方案中，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者；和選擇該鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法。還提供治療患有心血管疾病的受試者的方法，包括測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；和指示該鑒定出的受試者不要開(kāi)始、要中止、或要避免運(yùn)動(dòng)療法。
[0008]還提供為患有心血管疾病的受試者選擇療法的方法，包括:測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)參照水平比較；其中所述生物樣品中相比于所述風(fēng)險(xiǎn)參照水平降低的可溶性ST2水平表明該受試者應(yīng)當(dāng)開(kāi)始或繼續(xù)運(yùn)動(dòng)療法，而所述生物樣品中相比于所述風(fēng)險(xiǎn)參照水平升高的可溶性ST2水平表明該受試者不應(yīng)當(dāng)開(kāi)始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動(dòng)療法。
[0009]還提供鑒定會(huì)受益于運(yùn)動(dòng)療法的患有心血管疾病的受試者的方法，包括測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和選擇出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者；其中將選擇出的受試者鑒定為會(huì)受益于運(yùn)動(dòng)療法的受試者。還提供鑒定不會(huì)受益于運(yùn)動(dòng)療法的患有心血管疾病的受試者的方法，包括:測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和選擇出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；其中將選擇出的受試者鑒定為不會(huì)受益于運(yùn)動(dòng)療法的受試者。
[0010]還提供用于確定患有心血管疾病的受試者是否應(yīng)當(dāng)開(kāi)始、應(yīng)當(dāng)繼續(xù)、應(yīng)當(dāng)不開(kāi)始、或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動(dòng)療法的方法，所述方法包括測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平，其中相比于風(fēng)險(xiǎn)參照水平降低的可溶性ST2水平表明該受試者應(yīng)當(dāng)開(kāi)始或繼續(xù)運(yùn)動(dòng)療法，而相比于風(fēng)險(xiǎn)參照水平升高的可溶性ST2水平表明該受試者不應(yīng)開(kāi)始或應(yīng)當(dāng)中止運(yùn)動(dòng)療法。
[0011]還提供用于確定患有心血管疾病的受試者是應(yīng)當(dāng)中止或是應(yīng)當(dāng)繼續(xù)運(yùn)動(dòng)療法的方法，包括:在運(yùn)動(dòng)療法起始之前或之后的第一時(shí)間點(diǎn)測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和在運(yùn)動(dòng)療法起始之后，且在所述第一時(shí)間點(diǎn)之后的第二時(shí)間點(diǎn)測(cè)定來(lái)自正在接受運(yùn)動(dòng)療法的該受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平，其中所述第二時(shí)間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平相比于所述第一時(shí)間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平的升高表明該受試者應(yīng)當(dāng)中止該運(yùn)動(dòng)療法，而所述第二時(shí)間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平相比于所述第一時(shí)間點(diǎn)的生物樣品中的可溶性ST2水平的降低表明該受試者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)該運(yùn)動(dòng)療法。
·[0012]在此處描述的方法的某些實(shí)施方案中，所述方法包括確定該受試者具有高于第一個(gè)參照水平(例如表明受試者患有心血管疾病，或者有不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)的第一個(gè)水平；例如如 US7，998，683 ； US2011/0262941; US2012/0040381; 8，090，562; US2012/0065897;7, 670，769;7, 655，415;7，989，210;US2011/0250703;7,432，060;7,985，558;US2011/028088中所述的，本文通過(guò)援引并入它們的全部)，且低于第二個(gè)風(fēng)險(xiǎn)參照水平(例如低于如本文所述的、表明受試者如果從事運(yùn)動(dòng)則有不良事件風(fēng)險(xiǎn)的第二個(gè)水平)的可溶性ST2水平，且選擇該受試者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法。因此在某些實(shí)施方案中，所述方法包括確定受試者的ST2水平落入與存在可受益于運(yùn)動(dòng)療法的心血管疾病、且不存在運(yùn)動(dòng)療法相關(guān)的不良事件的聞風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的范圍。
[0013]還提供降低患有心血管疾病的受試者中不良后果的風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定出在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)參照水平降低的可溶性ST2水平的受試者:和選擇該鑒定出的受試者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法。還提供降低患有心血管疾病的受試者中不良后果的風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；鑒定在所述生物學(xué)樣品中具有相比于可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)參照水平升高的可溶性ST2水平的受試者；和指示該鑒定出的受試者不要開(kāi)始或要中止運(yùn)動(dòng)療法。在這些方法的某些實(shí)施方案中，所述不良后果的風(fēng)險(xiǎn)是死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
[0014]還提供預(yù)測(cè)患有心血管疾病的受試者中運(yùn)動(dòng)療法的功效的方法，包括測(cè)定來(lái)自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2水平；和將所述生物樣品中的可溶性ST2水平與可溶性ST2的功效參照水平比較；其中所述生物樣品中相比于功效參照水平降低的可溶性ST2水平表明該運(yùn)動(dòng)療法會(huì)對(duì)該受試者有效，而所述生物樣品中相比于所述功效參照水平升高的可溶性ST2水平表明該該運(yùn)動(dòng)療法不會(huì)對(duì)該受試者有效。
[0015]在這里描述的任何方法中，所述的生物樣品包括血液或血清。在這里描述的任何方法中，所述的測(cè)定是使用與可溶性ST2結(jié)合的抗體或其抗體片段進(jìn)行的。在這里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的風(fēng)險(xiǎn)或功效水平是預(yù)定的閾值。在這里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2水平。在這里描述的任何方法中，所述受試者有高膽固醇血、有高甘油三酯血、有高脂血、吸煙、有高血壓、或體重指數(shù)大于30。這里描述的方法的某些實(shí)施方案還包括測(cè)定所述生物樣品中心肌鈣蛋白1、B型利鈉肽、心房利鈉肽、或C反應(yīng)蛋白的水平。這里描述的方法的某些實(shí)施方案還包括測(cè)定所述第一時(shí)間點(diǎn)的生物樣品中或所述第二時(shí)間點(diǎn)的生物樣品中心肌鈣蛋白1、B型利鈉肽、心房利鈉肽、或C反應(yīng)蛋白的水平。
[0016]在這里描述的任何方法的某些實(shí)施方案中，所述心血管疾病選自下組:心臟肥大、心肌梗死、卒中、動(dòng)脈硬化、和心力衰竭。在這里描述的任何方法的某些實(shí)施方案中，所述受試者被給予選自下組的至少一種治療劑:抗炎劑、抗血栓劑(ant1-thromboticagents)、抗凝血?jiǎng)?ant1-coagulants)、抗血小板劑(ant1-platelet agents)、降脂劑(lipid-reducing agents)(例如他汀(statin))、直接凝血酶抑制劑(direct thrombininhibitors)、糖蛋白Ilb/IIIb受體抑制劑、鈣通道阻斷劑、β _腎上腺能受體阻斷劑、環(huán)加氧酶-2抑制劑、以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑。在某些實(shí)施方案中，所述RAAS抑制劑選自下組:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、以及醛固酮拮抗劑。
`[0017]如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“心血管疾病”是指心臟和血管的病癥，包括動(dòng)脈、靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈、和毛細(xì)血管的病癥。心血管疾病的非限定實(shí)例包括心臟肥大、心肌梗死、卒中、動(dòng)脈硬化、和心力衰竭。其他心血管疾病的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的。
[0018]術(shù)語(yǔ)“可溶性ST2” 是指含有與 NCBI Accession N0.NP_003847.2 (SEQ ID NO:1)至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列、或含有與SEQ IDNO:1的氨基酸19-328至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列的可溶性蛋白，或含有與NCBI Accession N0.NM_003856.2 (SEQ ID NO:2)至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列、或含有與SEQ ID NO: 2的核苷酸285-1214至少90%相同(例如至少95%, 96%, 97%, 98%, 99%,或100%相同)的序列的核酸。
[0019]術(shù)語(yǔ)“升高的”或“升高”意指測(cè)定或測(cè)量到的水平(例如人可溶性ST2蛋白水平)與參照水平(例如不具有某種疾病的受試者中、不呈現(xiàn)某種疾病的兩種或多種癥狀的受試者中、或不被鑒定為有發(fā)生某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)的受試者中的人可溶性ST2水平，或人可溶性ST2的閾水平)相比的差異，例如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的或可檢測(cè)的增加。在某些實(shí)施方案中，所述參照是閾水平，且任何高于它的水平均被認(rèn)為是“升高的”。人可溶性ST2的其他參照水平在本文中有記載并是本領(lǐng)域已知的。
[0020]術(shù)語(yǔ)“參照水平”意指閾水平或者對(duì)照受試者或?qū)φ栈颊呷后w中的水平。參照水平將會(huì)取決于所實(shí)施的測(cè)定法，并且可以被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。參照水平的非限定性實(shí)例在本文中有記載并是本領(lǐng)域已知的。人可溶性ST2的參照水平可以使用本領(lǐng)域已知的方法來(lái)測(cè)定。
[0021]在某些實(shí)施方案中，參照水平是風(fēng)險(xiǎn)參照水平，例如某個(gè)曾經(jīng)經(jīng)歷或者曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果、且從事過(guò)運(yùn)動(dòng)的受試者中的可溶性ST2水平，
[0022]曾經(jīng)經(jīng)歷或者曾經(jīng)更有可能經(jīng)歷不良后果、且從事過(guò)運(yùn)動(dòng)的受試者的群體中的可溶性ST2水平，或可溶性ST2的這樣的閾水平:高于該水平的接受運(yùn)動(dòng)療法者的不良后果風(fēng)險(xiǎn)增加。
[0023]在某些實(shí)施方案中，參照水平是功效參照水平，例如，可溶性ST2的功效參照水平是從運(yùn)動(dòng)療法體驗(yàn)過(guò)治療效益的某個(gè)受試者中的水平；從運(yùn)動(dòng)療法體驗(yàn)過(guò)治療效益的受試者的群體中的水平；或者如下所述的可溶性ST2閾值水平，低于該水平則受試者可能從運(yùn)動(dòng)療法體驗(yàn)治療效益。
[0024]術(shù)語(yǔ)“其他標(biāo)志物”意指可用于診斷特定疾病之存在的蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)或糖，或它們的組合(例如兩種或多種)。本文中所述的方法可以包括檢測(cè)來(lái)自受試者的生物樣品中的可溶性人ST2和至少一種其他標(biāo)志物的水平。可檢測(cè)的其他標(biāo)志物的非限定性實(shí)例包括:proANP、NT-proANP、ANP, proBNP、NT-proBNP、BNP、肌鈣蛋白、CRP、肌酸酐、血尿素氮(BUN)、肝功酶、白蛋白、以及細(xì)菌內(nèi)毒素；還有美國(guó)專利申請(qǐng)
【發(fā)明者】J.V.斯奈德, R.W.格維恩 申請(qǐng)人:重癥監(jiān)護(hù)診斷股份有限公司