用于治療與性活動相關(guān)的失禁的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于治療與性活動相關(guān)的失禁的組合物和方法。
【專利說明】用于治療與性活動相關(guān)的失禁的方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本專利申請根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2011年7月14日提交的美國臨時專利申請序列N0.61/507, 686的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容據(jù)此以引用的方式全文并入。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及使用肉毒桿菌毒素治療失禁的方法和其他治療方法。
[0004]背景
[0005]與性活動相關(guān)的失禁涵蓋幾種形式，包括與性高潮相關(guān)的失禁和性高潮時尿失禁(climacturia),并可涉及沿著性象譜在不同的點時(例如，在插入時、在性交期間或在性高潮時)的失禁。該疾患可與包括膀胱過度活動癥(OAB)和神經(jīng)源性逼尿肌過度活動癥(NDO)的病癥相關(guān)，并且在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注。另外，其可顯著地影響患者(男性和女性)和其伴侶之間的性滿足。一些男性患者在前列腺手術(shù)(諸如根治性前列腺切除術(shù)(RP ;去除前列腺)或近距離治療)之后出現(xiàn)與性活動相關(guān)的失禁。
[0006]前列腺癌是美國男性中第二種最常診斷出的癌癥，總計有大約33%的新發(fā)癌癥病例，并且是男性癌癥相關(guān)死亡的第三個主要原因。包括尿失禁和性功能障礙的幾種手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥與RP相關(guān)。性功能障礙的性質(zhì)和程度可在RP之后廣泛變化，其包括勃起功能障礙、性欲喪失、性高潮變化(性冷淡、性高潮強(qiáng)度降低、性高潮疼痛(dysorgasmia)及與性高潮相關(guān)的失禁)和性滿足度降低。Abouassaly和同事(Abouassaly R, Lane B.LakinM, Klein E, Gill 1.Ejaculatory incontinence after radical prostatectomy: a reviewof26cases.Program and abstracts of the Sexual Medicine Society of North AmericaFall Meeting ;2005 年 11 月 17-20 ；New York, NY.Abstract I)報道了他們針對已進(jìn)行根治性前列腺切除術(shù)之后患有性高潮時尿`失禁的男性的發(fā)現(xiàn)。在評估的患者中(估計有220名)，26名男性幾乎只是在性高潮時經(jīng)歷漏尿?；颊叩钠骄挲g為62歲?；颊咴谛愿叱睍r經(jīng)歷3mL至120mL的漏尿(由患者自我報告)。作者感覺到射精失禁的發(fā)生率高至足以被認(rèn)為是常規(guī)前列腺切除術(shù)后評估的一部分。在2006年對42名男性的研究中，RP之后的兩年，68%報告經(jīng)歷了性高潮時尿失禁(climacteria)。百分之四十八感覺到這對他們造成顯著困擾。在2007年對475名患者的研究中，20%報告在盆腔根治性手術(shù)后的與性活動相關(guān)的失禁。男性在手術(shù)后起初的十二個月比之后更可能經(jīng)歷與性活動相關(guān)的失禁。處理與性活動相關(guān)的失禁的常用方法包括在性交前排空膀胱并在性交期間佩戴避孕套。因此，試圖改進(jìn)治療方法。
[0007]男性還可以在RP后顯示壓力性失禁的形式，其中失禁可在性交期間發(fā)生，并且可在性高潮期間繼續(xù)。
[0008]在女性中，與性活動相關(guān)的失禁可與膀胱過度活動癥(OAB)相關(guān)的逼尿肌過度活動癥或神經(jīng)源性逼尿肌過度活動癥(NDO)相關(guān)-一項研究已發(fā)現(xiàn)性高潮可產(chǎn)生不受抑制的逼尿肌收縮。它也與OAB (Cartwright，2007)或其它尿動力學(xué)異常存在時的女性射精相關(guān)。另外，一些研究人員推測與性活動相關(guān)的失禁可與壓力或括約肌失禁相聯(lián)系。如在男性的情況下，這種失禁可在插入之前到性高潮之后的任何時間點發(fā)生。
[0009]性交失禁(Cl)是在插入或性高潮期間的漏尿，并且可在與性伴侶性交時或手淫時發(fā)生。已報道，性交失禁在10%至24%的患有骨盆底病癥的性活躍女性中發(fā)生，然而Cl可能仍然較少被報道，因為由于患者或者醫(yī)生尷尬，性功能障礙或泌尿功能障礙可能不經(jīng)?；蜉p易被討論。不幸的是，Cl可干擾影響生活質(zhì)量(QoL)和性欲。女性很少主動提及該疾病，僅有3%女性自我報告包括Cl的性障礙；甚至若直接詢問，僅20%將承認(rèn)患有性障礙。Cl對QoL有顯著影響。據(jù)報道，患有Cl的性活躍女性比未患有Cl的女性具有更差的QoL。
[0010]基于漏尿發(fā)生的時間，性交失禁分為2個亞類:插入伴失禁和性高潮伴失禁。各自具有不同的病理生理原因。在原始系列的患有Cl的79名患者中，三分之二經(jīng)歷了插入伴Cl，同時三分之一經(jīng)歷了高潮伴失禁。在尿動力學(xué)測試之后，在插入伴Cl與壓力型尿失禁強(qiáng)相關(guān)，而性高潮伴Cl與逼尿肌過度活動癥相關(guān)。較大、較為近期的一系列的132名女性確認(rèn)了以下發(fā)現(xiàn):大多數(shù)女性(63%)經(jīng)歷插入伴Cl，而37%經(jīng)歷了性高潮伴Cl。
[0011]A型肉毒桿菌毒素是人類已知的最致命的天然生物制劑。約50皮克的A型肉毒桿菌毒素(購自Irvine, Calif.的Allergan, Inc.,商品名為Β()Τ(.)Χ".)為小鼠中的LD50。
一單位(U)的肉毒桿菌毒素被定義為當(dāng)經(jīng)腹膜內(nèi)注射到Swiss Webster雌性小鼠(每只體重為18-20克)時的LD5tlt5七種免疫學(xué)上不同的肉毒桿菌神經(jīng)毒素已被鑒定，其分別是肉毒桿菌神經(jīng)毒素血清型A、B、(；、D、E、F和G，各自通過用類型特異性抗體中和來區(qū)分。不同血清型的肉毒桿菌毒素在其影響的動物物種方面和其激發(fā)的癱瘓的嚴(yán)重性和持續(xù)時間方面是不同的。肉毒桿菌毒素明顯以高親和力與膽堿能運動神經(jīng)元結(jié)合，并被轉(zhuǎn)位到神經(jīng)元內(nèi)并阻斷乙酰膽堿的釋放。
[0012]肉毒桿菌毒素已在 臨床背景中用于治療特征為過度活躍的骨骼肌的神經(jīng)肌肉病癥。A型肉毒桿菌毒素已被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療眼瞼痙攣、斜視、偏側(cè)面肌痙攣、頸肌張力障礙和偏頭痛。B型肉毒桿菌毒素也已被FDA批準(zhǔn)用于治療頸肌張力障礙。通常在注射一周內(nèi)就觀察到A型外周肌內(nèi)肉毒桿菌毒素的臨床效應(yīng)。單次肌內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素的癥狀緩解的典型持續(xù)時間平均約為三個月。
[0013]已報道，A型肉毒桿菌毒素已用于如下臨床背景中:
[0014]每次肌內(nèi)注射約75_125U(U) BOTOX::-(多塊肌肉)以治療頸肌張力障礙；
[0015]每次肌內(nèi)注射5-10U BOTOX _以治療眉間紋(眉部皺紋)(向降眉間肌肌內(nèi)注射5U，并向每塊皺眉肌肌內(nèi)注射10U)；
[0016]通過向恥骨直腸肌括約肌肌內(nèi)注射約30-80U BOTOX ''以治療便秘；
[0017]通過注射上眼臉的外側(cè)瞼板前眼輪阻肌(lateral pre-tarsal orbicularisoculi muscle)和下眼臉的外側(cè)瞼板前眼輪匝肌，向每塊肌肉肌內(nèi)注射約1_5U BOTOX?以治療眼瞼痙攣。
[0018]為了治療斜視，已向眼外肌肌內(nèi)注射約1-5U BOTOX __ -注射量根據(jù)待注射肌肉
的尺寸和所需的肌肉麻痹程度而改變(即所需的屈光度矯正的量)。
[0019]為了治療中風(fēng)后的上肢痙攣，通過向如下的五種不同的上肢屈肌肌內(nèi)注射BOTOX、
[0020](a)指深屈肌:7.5U 至 30U
[0021](b)指淺屈肌:7.5U 至 30U
[0022](c)尺側(cè)腕屈肌:10U至40U
[0023](d)橈側(cè)腕屈肌:15U至60U
[0024](e)肱二頭肌:50U 至 200U。
[0025]已經(jīng)在相同的治療期間對五種指示的肌肉的每一種進(jìn)行注射，在每個治療階段通過肌內(nèi)注射使得所述患者接受90U至360U的上肢屈肌BOTOX?。
[0026]為了治療偏頭痛，顱骨膜(對稱到眉間肌、額肌和顳肌)注射BOTOX、已經(jīng)顯
示出作為預(yù)防性治療與媒介物相比的顯著益處，這通過25U注射后的三個月內(nèi)偏頭痛發(fā)病率、最大嚴(yán)重性、相關(guān)嘔吐和急性藥物使用的減少量度所測量的。
[0027]另外，肌內(nèi)注射肉毒桿菌毒素已用于治療帕金森病患者的震顫，盡管已報道結(jié)果不顯著° Marjama-Jyons, J.，等，Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs&Agingl6(4);273-278:2000。
[0028]肉毒桿菌毒素除了在外周位置處具有藥理作用之外，還可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有抑制作用。Weigand 等,Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1976; 292, 161-165 和Habermann, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1974; 281，47-56 的工作顯不肉毒桿菌毒素能夠通過逆向運輸上升至脊髓區(qū)。
[0029]肉毒桿菌毒素已被建議用于治療鼻漏、多汗癥和自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的其它病癥(美國專利N0.5，766，605)、緊張性頭痛(美國專利N0.6，458，365)、偏頭痛(美國專利N0.5，714，468)、術(shù)后疼痛和內(nèi)臟疼痛(美國專利N0.6，464，986)、通過脊柱內(nèi)毒素施用的疼痛治療(美國專利N0.6，113，915)、通過顱內(nèi)毒素施用的帕金森病和伴有運動障礙組分的其它疾病(美國專利N0.6，306，403)、毛發(fā)生長和毛發(fā)固位(美國專利N0.6，299，893)、銀屑病和皮炎(美國專利N0.5，670，484)、受損的肌肉(美國專利n0.6，423，319、各種癌癥(美國專利N0.6，139，845)、胰腺病癥(美國專利N0.6，143，306)、平滑肌病癥(美國專利N0.5，437，291，包括將肉毒桿菌毒素注射至食管上端和下端、幽門括約肌和肛門括約肌))、前列腺病(美國專利N0.6，365，164)、炎癥、關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)(美國專利N0.6,063, 768)、青少年腦癱(美國專利N0.6，395，277)、內(nèi)耳疾病(美國專利N0.6，265，379)、甲狀腺病(美國專利N0.6，358，513)、甲狀旁腺病(美國專利N0.6，328，977)。另外，控釋毒素植入物是已知的(參見如美國專利N0.6，306，423和美國專利N0.6，312，708)。
[0030]腎上腺素能神經(jīng)釋放去甲腎上腺素作為交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活身體并使得身體做好劇烈肌活動、壓力和緊急事件的準(zhǔn)備。腎上腺素能藥物直接通過模擬去甲腎上腺素的作用或間接通過刺激去甲腎上腺素釋放來刺激腎上腺素能神經(jīng)。腎上腺素能劑是藥物或其它物質(zhì)，其具有類似于或等同于腎上腺素(腎上腺素)的作用。因此，它是一種擬交感神經(jīng)劑。可選地，它可涉及對腎上腺素或類似物質(zhì)易感的物質(zhì)，諸如生物受體(具體地說，腎上腺素能受體)。
[0031]腎上腺素能激動劑刺激腎上腺素能受體的響應(yīng)。五類腎上腺素能受體是:a 1、α 2、βρ 02和β3，并且激動劑在這些受體之間的特異性是不同的，并且可被分別分類。然而，還有腎上腺素能激動的其它機(jī)制。腎上腺素和去甲腎上腺素是內(nèi)源性的并且廣譜的。更具選擇性的激動劑在藥理學(xué)上是更有用的。
[0032]能影響腎上腺素能受體的大量藥物是可獲得的。每種藥物具有其自身的受體特異性，這賦予其獨特的藥理學(xué)作用。其它藥物影響腎上腺素能兒茶酚胺的攝入和貯藏機(jī)制，并延長其作用時間。與腎上腺素能受體一起起作用并將其激活的劑包括α-腎上腺素能激動劑和β_腎上腺素能激動劑。增加內(nèi)源性化合物(諸如腎上腺素和去甲腎上腺素)中神經(jīng)傳遞的劑包括苯丙胺類、可卡因、亞甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)、酪胺、尼古丁、咖啡因和哌甲酯。表現(xiàn)出這些模式的兩個方面的劑包括麻黃堿和假麻黃堿。
[0033]目前缺乏用于與性活動相關(guān)的失禁的適當(dāng)?shù)闹委?，因此需要持久的微?chuàng)治療方法。
[0034]概述
[0035]本發(fā)明的實施方案包括使用肉毒桿菌毒素治療與性活動相關(guān)的失禁(包括尿失禁)的方法。在實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁的女性，其還患有逼尿肌過度活動癥，諸如，例如，OAB或NDO等。在實施方案中，OAB或NDO可以是狀態(tài)依賴的，即例如，僅存在于插入或性高潮時等。在實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁并還患有壓力型失禁的女性。在某些實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁但還未顯示出膀胱病癥或出口病癥的女性。在某些實施方案中，失禁治療可包括治療還未顯示出膀胱病癥或出口病癥的男性。在實施方案中，失禁可在性高潮之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，失禁可在插入之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，施用肉毒桿菌毒素至例如膀胱等。在實施方案中，例如經(jīng)由注射或經(jīng)皮或經(jīng)由滴注等施用毒素。
[0036]實施方案包括治療手術(shù)后與性活動相關(guān)的失禁的方法,其包括向需要其的患者施用治療有效量的肉毒桿菌毒素，從而治療與性活動相關(guān)的失禁。在實施方案中，與性活動相關(guān)的失禁在諸如，例如前列腺病癥的手術(shù)程序之后發(fā)生。在實施方案中，手術(shù)程序選自由以下組成的組:根治性前列腺切除術(shù)、腹腔鏡檢查根治性前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道微波治療、經(jīng)尿道針刺消融和冷凍手術(shù)。在實施方案中，施用肉毒桿菌毒素至例如前列腺、膀胱或其組合等。在實施方案中，例如經(jīng)由注射、或經(jīng)皮、或經(jīng)由滴注施用毒素至諸如膀胱內(nèi)等。在實施方案中，失禁可在性高潮之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，失禁可在插入之前、期間或之后發(fā)生。
[0037]實施方案包括預(yù)防手術(shù)后與性活動相關(guān)的失禁的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的肉毒桿菌毒素，從而預(yù)防與性活動相關(guān)的失禁。在實施方案中，與性活動相關(guān)的失禁在諸如，例如前列腺病癥的手術(shù)程序之后發(fā)生。在實施方案中，手術(shù)程序選自由以下組成的組:根治性前列腺切除術(shù)、腹腔鏡檢查根治性前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道微波治療、經(jīng)尿道針刺消融和冷凍手術(shù)。在實施方案中，施用肉毒桿菌毒素至例如前列腺、膀胱或其組合等。在實施方案中，例如經(jīng)由注射、或經(jīng)皮、或經(jīng)由滴注施用毒素至諸如膀胱內(nèi)等。在實施方案中，在選自由以下組成的時間點向患者施用肉毒桿菌毒素:手術(shù)前、手術(shù)期間、手術(shù)后及其組合。在實施方案中，失禁可在性高潮之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，失禁可在插入之 前、期間或之后發(fā)生。
[0038]在本發(fā)明的實施方案中，肉毒桿菌毒素選自由A型、B型、C型、D型、E型和G型組成的組。[0039]本發(fā)明的實施方案包括利用與例如影響膀胱肌肉或括約肌(諸如尿道括約肌)的張力的藥物聯(lián)合的肉毒桿菌毒素來治療與性活動相關(guān)的失禁(包括尿失禁)的方法。在實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁并還患有逼尿肌過度活動癥(諸如，例如OAB或NDO等)的女性。在實施方案中，OAB或NDO可以是狀態(tài)依賴的，即例如，僅存在于插入或性高潮時等。在實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁并還患有壓力型失禁的女性。在某些實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁但還未顯示出膀胱病癥或出口病癥的女性。在某些實施方案中，失禁治療可包括治療還未顯示出膀胱病癥或出口病癥的男性。在實施方案中，失禁可在性高潮之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，失禁可在插入之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，聯(lián)合影響括約肌張力的藥物將肉毒桿菌毒素施用至例如膀胱等。在實施方案中，例如經(jīng)由注射或經(jīng)皮或經(jīng)由滴注等施用毒素。
[0040]本發(fā)明的實施方案包括使用影響膀胱肌肉或括約肌(諸如尿道括約肌)張力的藥物治療與性活動相關(guān)的失禁(包括尿失禁)的方法。在實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁并還患有逼尿肌過度活動癥(諸如，例如OAB或NDO等)的女性。在實施方案中，OAB或NDO可以是狀態(tài)依賴的，即例如，僅存在于插入或性高潮時等。在實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁并還患有壓力型失禁的女性。在某些實施方案中，失禁治療可包括治療患有性高潮時尿失禁但還未顯示出膀胱病癥或出口病癥的女性。在某些實施方案中，失禁治療可包括治療還未顯示出膀胱病癥或出口病癥的男性。在實施方案中，失禁可在性高潮之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，失禁可在插入之前、期間或之后發(fā)生。在實施方案中，聯(lián)合影響括約肌張力的藥物將肉毒桿菌毒素施用至例如膀胱等。在實施方案中，例如經(jīng)由注射或經(jīng)皮或經(jīng)由滴注等施用毒素。
[0041]在實施方案中，影響括約肌的藥物可以是例如抗膽堿能藥或雄激素，諸如α-抗膽堿能激動劑或抗膽堿能激動劑或苯丙胺類、可卡因、亞甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)、酪胺、尼古丁、咖啡因和哌甲酯。在實施方案中，影響膀胱或括約肌張力的藥物可以是松弛
胃腸道中平滑肌或松弛膀胱肌肉或增加膀胱括約肌收縮的任何藥物。例如，SUDAFEDe含有活性成分假麻黃堿，并且涉及由McNeil Laboratories (Johnson&Johnson的一個部門)制造并在以下國家銷售的非處方藥`(OTC)解充血藥家族:澳大利亞、新西蘭、加拿大、愛爾蘭、南非、英國和美國。該藥物表現(xiàn)出抗膽堿能作用，并因此適用于本發(fā)明實施方案。適用于本發(fā)明實施方案的其它抗膽堿能藥包括奧昔布寧(Ditropan)、托特羅定(Detrol)、達(dá)非那新(Enablex)、非索羅定(Toviaz)、索利那辛(Vesicare)和曲司銨(Sanctura)。
[0042]可用于本發(fā)明實施方案的其它藥物包括丙咪嗪和度洛西汀。
[0043]示例性實施方案的描述
[0044]本發(fā)明滿足這一需要，并提供了用于治療與性活動相關(guān)的失禁的改進(jìn)方法。在一些實施方案中，該方法包括局部施用神經(jīng)毒素(如，A型肉毒桿菌毒素和/或其它類型)至至少一個解剖部位的步驟。在一些實施方案中，待施用的神經(jīng)毒素的劑量等于約IU至約500U A型肉毒桿菌毒素。在某些實施方案中，施用的方法可以是全身的(諸如，例如靜脈內(nèi))或局部的(諸如，例如，經(jīng)由注射至前列腺或膀胱或其組合內(nèi)、通過植入物、用局部用制劑、經(jīng)由滴注等)。
[0045]一方面，本發(fā)明包括治療還患有逼尿肌過度活動癥(諸如，例如OAB或NDO等)的患者中與性活動相關(guān)的失禁的方法，所述方法包括施用有效量的肉毒桿菌毒素組合物至需要其的患者的表面上或組織內(nèi)。在某些實施方案中，例如，肉毒桿菌毒素組合物包括包封于磷脂膠束的肉毒桿菌毒素，和/或一種或多種主穩(wěn)定劑，和/或一種或多種皮膚滲透促進(jìn)劑。在實例中，向患有與性活動相關(guān)的失禁的患者的膀胱內(nèi)滴注入50U或75U、或100U、或150U、或200U、或300U、或400U的A型肉毒桿菌毒素，其中該患者還遭受逼尿肌過度活動癥。在可選的實施方案中，將50U、或75U、或100U、或150U、或200U、或300U、或400U的A型肉毒桿菌毒素注射至遭受與性活動相關(guān)的失禁的患者的膀胱內(nèi)，其中該患者還遭受逼尿肌過度活動癥。
[0046]—方面，本發(fā)明包括治療手術(shù)后(諸如，例如RP之后)與性活動相關(guān)的失禁的方法，其包括施用有效量的肉毒桿菌毒素組合物至需要其的患者的表面上或其組織內(nèi)。例如，在某些實施方案中，肉毒桿菌毒素組合物包括包封于磷脂膠束中的肉毒桿菌毒素，和/或一種或多種主穩(wěn)定劑，和/或一種或多種皮膚滲透促進(jìn)劑。在某些實施方案中，例如，此類治療可包括經(jīng)由例如注射、局部施用等向前列腺施用肉毒桿菌毒素。
[0047]一方面，本發(fā)明包括預(yù)防手術(shù)后(諸如，例如RP之后)與性活動相關(guān)的失禁的方法，所述方法包括施用有效量的肉毒桿菌毒素組合物至需要其的患者的表面上或其組織內(nèi)。例如，在某些實施方案中，肉毒桿菌毒素組合物包括包封于磷脂膠束中的肉毒桿菌，和/或一種或多種主穩(wěn)定劑，和/或一種或多種皮膚滲透促進(jìn)劑。在某些實施方案中，例如，此類治療可包括經(jīng)由例如注射、局部施用等向前列腺施用肉毒桿菌毒素。
[0048]定義
[0049]以下定義應(yīng)用于本文。
[0050]“約”意指如此合格的加或減百分之十的值。
[0051]“緩解”是指減少或預(yù)防與性活動相關(guān)的失禁有關(guān)的癥狀的發(fā)生。因此，緩解包括部分減少、顯著減少、幾乎完`全減少和完全減少與性活動相關(guān)的失禁有關(guān)的癥狀。在向患者施用肉毒桿菌毒素之后，緩解作用可在臨床上未顯示I至7天。
[0052]“肉毒桿菌毒素”是指肉毒桿菌神經(jīng)毒素為純毒素(即約150kDa的分子重量)或復(fù)合物(即約300至約900kDa重量的復(fù)合物，其包括神經(jīng)毒素分子和一種或多種相關(guān)的非毒性分子)，并且不包括非神經(jīng)毒素的肉毒桿菌毒素(諸如細(xì)胞毒素的肉毒毒素類C2和C3)，但包括重組制備的、雜交的、修飾的和嵌合的肉毒桿菌毒素。
[0053]“影響膀胱肌肉或括約肌的張力的藥物”意指可以影響膀胱肌肉或括約肌(諸如尿道括約肌)的肌肉張力的任何藥物、化合物或分子。
[0054]如應(yīng)用于神經(jīng)毒素的“有效量”意指通常足以影響受試者中的所需變化的神經(jīng)毒素的量。在一些實施方案中，可將神經(jīng)毒素以約0.01U/kg至約35U/kg的量施用，并且疾患的癥狀可顯著緩解約I個月至約27個月，例如約I個月至約6個月。
[0055]“改善的患者機(jī)能”是指由以下因子測量的改善，諸如減少的疼痛、減少的睡眠時間、性高潮時減少的排尿、增加的離床活動、更健康的態(tài)度和更多樣的生活方式和/或正常的肌肉張力所許可的治愈。改善的患者機(jī)能含義與改善的生活質(zhì)量(QoL)意義相同。例如，QoL可采用已知的SF-12或SF-36健康調(diào)查評分程序來評估。SF-36從生理機(jī)能、由于生理問題導(dǎo)致的作用限制、社會機(jī)能、身體疼痛、總體精神健康、由于情緒問題導(dǎo)致的作用限制、活力和總體健康觀念的八個方面評價患者的生理和精神健康。獲得的分?jǐn)?shù)可以與適用于各種一般群體和患者群體的公開值比較。
[0056]“失禁”意指不期望地釋放不限于尿液的體液。
[0057]“與性活動相關(guān)的失禁”意指在性活動期間不期望地釋放不限于尿液的體液。
[0058]“局部地施用”或“局部施用”意指諸如，例如，使用微乳乳膏劑或局部組合物向局部直接施用，諸如，例如通過注射、滴注、植入或局部施加。局部施用不包括全身施用途徑(諸如靜脈內(nèi)施用或經(jīng)口施用)。
[0059]“性活動”意指任何與性相關(guān)的行為，例如包括前戲、插入、性交、口交等。
[0060]“治療”意指是臨時或永久地緩解(或者消除)至少一種與性高潮時尿失禁相關(guān)的癥狀(諸如失禁)。[0061]“尿源性異常”意指引起泌尿?qū)W作用的任何疾患，諸如OAB、ND0、壓力型失禁、括約
肌失禁等。
[0062]本發(fā)明涵蓋的藥物組合物包括適合于局部和區(qū)域作用的藥物組合物。
[0063]在一些實施方案中，本文所用的術(shù)語“局部”涉及使用摻入適合的藥用載體中的如本文所述的組合物。因此，此類局部用組合物包括那些藥物劑型，其中該化合物通過與待治療的皮膚表面直接接觸來外部施用。用于此目的常規(guī)藥物劑型包括軟膏劑、搽劑、乳膏劑、洗發(fā)劑、洗劑、糊劑、膠凍劑、噴霧劑、氣霧劑等，并且可以為貼劑或浸潰敷料，這取決于待治療的身體部位。術(shù)語“軟膏劑”包括具有油性、水溶性和乳劑型基質(zhì)的制劑(包括乳膏劑)，如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇以及其混合物。在一些實施方案中，本文所用的術(shù)語“局部”涉及使用適于滴注的組合物，在該過程中將流體引入至身體的空腔或通道內(nèi)，并使流體在排出或抽出之前保持一段特定的時間。將該區(qū)域的組織暴露于溶液，升溫或冷卻，或暴露于溶液中的藥物或物質(zhì)。在一些實施方案中，可將該組合物在滴注前升溫或冷卻。
[0064]該組合物可被以規(guī)律或不規(guī)律的間隔單次施加或反復(fù)施加持續(xù)的時間段。在某些實施方案中，可將本發(fā)明的組合物局部施用至待治療的身體部位。在某些實施方案中，可全身(諸如，例如靜脈內(nèi))施用本發(fā)明的組合物。
[0065]為了局部使用，通過加入藥學(xué)上可接受的緩沖液和鹽，該組合物可被配制成顯示出生理上可接受的滲透性的水溶液劑、乳膏劑、軟膏劑或油劑。取決于分配器，此類制劑可以或可以不含有防腐劑(諸如苯扎氯銨、氯己定、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸和苯汞鹽(諸如硝酸苯汞、氯化苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞))或抗氧化劑，以及添加劑(如作為添加劑的EDTA、山梨醇、硼酸等)。此外，特別是水溶液可含有增粘劑，諸如多糖(如，甲基纖維素)、粘多糖(如透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素)或多元醇(如聚乙烯醇)。還可以使用各種緩釋的凝膠和基質(zhì)，以及可溶性和不溶性的眼用嵌入劑，例如基于原位形成凝膠的物質(zhì)。取決于實際待使用的制劑和化合物，可使用各種量的藥物和不同劑量的方案。
[0066]本發(fā)明的神經(jīng)毒素可以通過任何適合的方式來施用。在本發(fā)明的實施方案中，通過注射來施用肉毒桿菌毒素?？蓪⒋祟愖⑸涫┯弥寥魏问苡绊懙膮^(qū)域。例如，可通過尿道鏡將神經(jīng)毒素以以下劑量注射至前列腺內(nèi):例如，單次或連續(xù)給藥100U，或單次或連續(xù)給藥200U，或單次或連續(xù)給藥300U，或單次或連續(xù)給藥400U等。在某些實施方案中，以每三周一次或每四周一次、或每五周一次或者更小或更大的間隔等注射或多達(dá)約2500U，或多達(dá)約3000U，或多達(dá)約3500U或更多等的神經(jīng)毒素，直至達(dá)到治療效果。
[0067]根據(jù)本發(fā)明使用的肉毒桿菌毒素可以在真空壓下以冷凍的、真空干燥的形式貯藏于容器中或作為穩(wěn)定的液體貯藏。凍干前，肉毒桿菌毒素可與藥學(xué)上可接受的賦形劑、穩(wěn)定劑和/或載體(諸如白蛋白)聯(lián)合?？捎名}水或水復(fù)溶冷凍材料，以制成待向患者施用的含有肉毒桿菌毒素的溶液或組合物。
[0068]如本領(lǐng)域所知，示例性的、市售的含有肉毒桿菌毒素的組合物包括但不限
于，BOTOX1.(A型肉毒桿菌毒素神經(jīng)毒素與人血清白蛋白和氯化鈉的復(fù)合物，購自
Irvine, Calif.的Allergan, Inc.,在IOOU小瓶中，凍干粉末狀,使用前用0.9%氯化鈉復(fù)
溶)、DYSPORT* (在制劑中有A型肉毒梭菌毒素血細(xì)胞凝集素與人血清白蛋白以及乳
糖的復(fù)合物，購自Ipsen Limited, Berkshire, U.K.,粉末狀,使用前用0.9%氯化鈉復(fù)溶)，
如在本文的每種情況示出，其可以以約3至約4倍量的，及MYOBLOC'
(包含B型肉毒桿菌毒素、人血清白蛋白、琥珀酸鈉和氯化鈉的注射溶液，pH值約5.6，購自Solstice Neurosciences, Inc.，South San Francisco, Calif.)，如在本文的每種情況不
出，其可以以約30到約50倍量的Β0Τ?Χ?使用。XEOMIN? (150kDa A型肉毒桿菌毒
素制劑，購自Merz Pharmaceuticals, Potsdam, Germany)是另一種有用的神經(jīng)毒素，如在本
文的每種情況示出，其可以以約I至約2倍量的BOTOX'使用。
[0069]在額外的實施方案中，將不少于約IOU和不多于約400U BOTOX ':或不少于約
30U和不多于約1600U DYSPORT?；或不少于約250U和不多于約20000U MYOBLOC*.在患者的每個治療階段向每個部位施用。
[0070]在另外進(jìn)一步的實施方案中，將不少于約20U和不多于300U BOTOX?;或不少于約60U和不多于約1200U D^rSPORT:或不少于約1000U和不多于約15000U MYOBLOC?.在患者的每個治療階段向每個部位施用。
[0071]盡管該組合物僅含有單一類型的肉毒桿菌毒素，諸如，例如A型作為活性組分，然而其它治療組合物可包括兩種或更多種類型的肉毒桿菌毒素。例如，向患者施用的組合物可包括A型肉毒桿菌毒素和B型肉毒桿菌毒素等。施用含有兩種不同神經(jīng)毒素的單一組合物可使得每種神經(jīng)毒素的有效濃度低于在向患者施用單一神經(jīng)毒素時的濃度，同時仍獲得需要的治療效果。向患者施用的組合物還可含有與神經(jīng)毒素或神經(jīng)毒素類聯(lián)合的其它藥學(xué)活性成分，諸如，例如，蛋白受體或離子通道調(diào)節(jié)劑等。
[0072]在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物可包括重新靶向的內(nèi)肽酶；該內(nèi)肽酶是通過用靶向結(jié)構(gòu)域替代梭菌屬毒素的天然存在的結(jié)合結(jié)構(gòu)域而得到的分子，其顯示對存在于感興趣的細(xì)胞中的非梭菌屬毒素受體具有選擇性結(jié)合能力。對結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)行的此類修飾形成一種能夠選擇性地結(jié)合至存在于靶細(xì)胞上的非梭菌屬毒素受體的分子。重新靶向的內(nèi)肽酶可結(jié)合至靶受體、易位至胞質(zhì)內(nèi)，并發(fā)揮其對感興趣的神經(jīng)元或非神經(jīng)元的靶細(xì)胞的SNARE復(fù)合物的蛋白水解作用。在本發(fā)明的實施方案中，組合物可包括重新靶向的內(nèi)肽酶。
[0073]重新靶向的內(nèi)肽酶可降低感覺傳入的作用，包括為主要動力來源的疾患。參見，例如Foster等的美國專利序列N0.7, 658, 933,標(biāo)題為“Non-Cytoxtoxic ProteinConojugates” ；Foster 等的美國專利序列 N0.7, 659, 092,標(biāo)題為 “Fusion Proteins” ；和Foster等的USSN12/303，078，標(biāo)題為“Treatment of Pain”，所有文獻(xiàn)通過引用整體并入。此外，內(nèi)肽酶可調(diào)節(jié)與多種醫(yī)療疾患相關(guān)的疼痛。
[0074]本發(fā)明的某些實施方案可使用重新靶向的內(nèi)肽酶和肉毒桿菌毒素的組合。肉毒桿菌毒素和重新靶向的內(nèi)肽酶的組合允許降低活性劑的劑量(并相應(yīng)減少副作用)以及可能的協(xié)同效應(yīng)。非癱瘓作用，及另外可能的預(yù)防作用(特別是當(dāng)早期用于疾患中時)可提供進(jìn)一步的益處。在聯(lián)合治療中，肉毒桿菌毒素與重新靶向的內(nèi)肽酶的摩爾比可以為，例如1:1的比率；1:2的比率；1:5的比率；1:10的比率；1:20的比率；1:50的比率；1:100的比率；1:200的比率；1:500的比率；1:1000的比率；1:2000的比率；1:5000的比率；1:10, 000的比率等。在某些實施方案中，在聯(lián)合治療中的肉毒桿菌毒素與重新靶向的內(nèi)肽酶的摩爾比可以為，例如1:1的比率；2:1的比率；5:1的比率；10:1的比率；20:1的比率；50:1的比率；100:1的比率；200:1的比率；500:1的比率；1000:1的比率；2000:1的比率；5000:1的比率；10，000:1的比率等。
[0075]本發(fā)明的某些實施方案可使用植入物來施用。用于實施本文公開方法的植入物
可以通過將所需量的穩(wěn)定的肉毒桿菌毒素(諸如非復(fù)溶的BOTOX.)或重新靶向的內(nèi)
肽酶混合至溶解于二氯甲烷中的合適的聚合物溶液內(nèi)。可在室溫制備溶液。然后可將溶液轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)皿，并在真空干燥器中蒸發(fā)二氯甲烷。根據(jù)所需的植入物尺寸和因此摻入的神經(jīng)毒素或重新靶向的內(nèi)肽酶的量，將適量的干燥的摻有神經(jīng)毒素的植入物在模具中在約8000p.s.1.壓制5秒或在3000p.s.1.壓制17秒，以形成包封有神經(jīng)毒素的植入盤。參見如 Fung L.K.等，Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant inthe Monkey Brain, Cancer Research58;672-684:1998。本發(fā)明的實施方案還可使用粉末形式的肉毒桿菌毒素，和或經(jīng)由無針注射系統(tǒng)等施用。
[0076]在某些實施方案中，組合物的施用可在手術(shù)程序之后、同時或之前進(jìn)行，所述手術(shù)程序諸如例如根治性前列腺切除術(shù)，腹腔鏡檢查根治性前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道微波治療、經(jīng)尿道針消融、`冷凍手術(shù)等。
[0077]另外，在一些實施方案中，如通常在治療患有疾患/病癥的患者時進(jìn)行的一樣，醫(yī)生可在每種情況下根據(jù)評估疾患的嚴(yán)重性來改變劑量。此外，在一些實施方案中，取決于疾患的嚴(yán)重性和患者的總體健康，治療可能需要再重復(fù)至少一次，在一些情況下重復(fù)多次。例如，如果患者被認(rèn)為身體不適合完全施用肉毒桿菌毒素，或者如果對于任何原因，完全施用是非需要的，則在多種情況下較小劑量可被證明是有效的。
[0078]當(dāng)然，一般熟練的醫(yī)療提供者可以確定適當(dāng)?shù)膭┝亢褪┯妙l率，以達(dá)到最佳臨床結(jié)果。也就是說，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠在適當(dāng)時間施用適量的毒素(例如，A型肉毒桿菌毒素)，以有效地治療該病癥。待施用的神經(jīng)毒素的劑量取決于多種因素，包括該病癥
的嚴(yán)重性。根據(jù)本發(fā)明使用的毒素的劑量可等于根據(jù)本文所述的本發(fā)明所用的:BOTOX?
的劑量。在本發(fā)明的各種方法中，可施用約0.01U/kg(每千克患者體重的肉毒桿菌毒素U
數(shù))至約15U/kg FiOTOX i如A型肉毒桿菌毒素。在一些實施方案中，可施用約0.lU/kg
至約20U/kg BOTOX?O使用約0.lU/kg至約30U/kg BOTOX?是在根據(jù)本公開的發(fā)明實施的方法的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，可施用約0.lU/kg至約150U/kg的肉毒桿菌毒素(例如A型)。
[0079]顯然，本發(fā)明范圍內(nèi)的方法可提供改善的患者功能。
[0080]例如，可以以每個受影響部位10U至1000U肉毒桿菌毒素的劑量，或以每個受影響部位20U至800U肉毒桿菌毒素的劑量施用，或以每個受影響部位50U至500U肉毒桿菌毒素的劑量，或以每個受影響部位100U至400U肉毒桿菌毒素的劑量，或以每個受影響部位200U至300U肉毒桿菌毒素的劑量等施用所述肉毒桿菌毒素組合物。
[0081 ] 在一些實施方案中，受影響的區(qū)域可包括多個毒素施用部位。
[0082]適于包含在組合物中的活性成分包括A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒桿菌毒素。其它活性成分可包括但不限于，雄激素類、雄烯二醇和雄異噁唑(適于合成代謝紊亂)、睪酮(性腺功能減退、肌萎縮、男性陽萎、女性絕經(jīng)后癥狀)、去氫睪留酮(性腺功能減退、肌肉萎縮)、去氫表雄酮(肌肉萎縮、脂肪減少、健康)；雌激素(絕經(jīng)后癥狀、節(jié)育)，17 β -雌二醇、雌二醇-3，17- 二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇_3，17-戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、炔雌醇、雌酮；孕酮(預(yù)防子宮內(nèi)膜異位，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌，控制習(xí)慣性流產(chǎn)，抑制發(fā)情期或使發(fā)情期同步化、促進(jìn)毛發(fā)生長)、孕酮(孕 _4_ 烯 _3，20- 二酮)、塊諾酮、norgestrieone、norgestadienone、甲基塊諾酮、諾孕酯、促黃體素、二氫孕酮、諾美孕酮(nomagesterol)。睪酮激素可以任何其常見的形式使用，諸如乙酸酯、丙酸酯、17-β -環(huán)戍燒丙酸酯、庚酸酯(enanthanate)、異丁酸酯、十一酸酯等。類似地，雌二醇可另外以任何已知的或新開發(fā)的形式使用，諸如，例如新戊酸酯、丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、苯甲酸酯和其它酯。
[0083]在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物可包括促進(jìn)愈合的劑。例如，諸如硝酸甘油和一硝酸甘油酯的血管擴(kuò)張劑可包封在磷脂膠束中，并且然后將其與膠原蛋白和/或彈性蛋白在洗劑或乳膏劑制劑中結(jié)合，并施用到皮膚。不受該解釋的限制，認(rèn)為與例如經(jīng)由皮膚貼劑的施用相比，組合物中血管擴(kuò)張劑的配方增強(qiáng)滲透率。過氧化氫和/或全氟碳的包含可進(jìn)一步增強(qiáng)氧合和愈合。
[0084]該組合物可含有單一活性組分，或者在同一組合物中含有多種活性組分。預(yù)期活性成分的各種組合包含于該組合物中。
[0085]通過皮膚或粘膜促進(jìn)吸收活性成分的皮膚或粘膜滲透促進(jìn)劑，還可包括在組合物中。皮膚或粘膜滲透促進(jìn)劑的實例包括但不限于，醇(諸如短鏈醇、長鏈醇或多元醇)、胺和
酰胺(諸如脲、氨基酸或其酯、酰胺)、AZONE::、AZONEh的衍生物、吡咯烷酮、或吡咯
烷酮的衍生物；萜和萜的衍生物；脂肪酸及其酯；大環(huán)化合物；表面活性劑；或亞砜(諸如，癸基甲基亞砜)。脂質(zhì)體、傳遞體、卵磷脂囊泡、醇質(zhì)體、水表面活性劑(諸如陰離子、陽離子和非離子表面活性劑)、多元醇和芳香油還可以作為皮膚或粘膜滲透促進(jìn)劑。
[0086]本發(fā)明的實施方案可包括膠束,諸如,例如磷脂膠束。在某些實施方案中,例如,磷脂膠束可包括鞘氨醇和腦苷脂等。在一些實施方案中，例如，主穩(wěn)定劑可包含彈性蛋白和膠原等。在一些實施方案中，一種或多種皮膚滲透促進(jìn)劑可選自下組，該組包括，例如，d-檸檬烯、尿囊素、富里酸(fulvic acid)、沒藥、氫醌 glyquin(hydroquinone glyquin)、阜樹(QTS)、acanthophyllum squarrusom(ATS)等，它們可以是單獨或組合的。
[0087]在實施方案中，肉毒桿菌毒素組合物包括:[0088]約1% 至 40%w/w 膠原；
[0089]約1%至40%w/w彈性蛋白；
[0090]約0.1%至15%w/w鞘氨醇憐脂；和
[0091]約0.1%至15%w/w腦苷脂磷脂。
[0092]所述組合物也可以一定形式用于局部施用，由此該組合物穿透皮膚并經(jīng)皮切除肌肉下的神經(jīng)。
[0093]所述組合物可包括d-檸檬烯，以增強(qiáng)活性成分通過真皮層的滲透。已發(fā)現(xiàn)檸檬烯在0.30%時是有效的皮膚滲透促進(jìn)劑，使A型肉毒桿菌毒素的皮膚滲透增強(qiáng)大約四倍。
[0094]阜樹(QTS)和Acanthophyllum squarrusom (ATS)總阜苷是兩種還可被包括在組合物中的天然皮膚滲透促進(jìn)劑。作為皮膚滲透促進(jìn)劑，它們顯示出適度活性。
[0095]尿囊素也可被包括在組合物中。尿囊素用作皮膚保護(hù)劑和溫和的中性皮膚滲透促進(jìn)劑。
[0096]對苯二酹(Eldopaque)或氫醌glyquin還可作為皮膚滲透促進(jìn)劑被包括。
[0097]在某些實施方案中，膠原(與彈性蛋白以及鞘氨醇和腦苷脂的混合物組合)在組合物中的用途是保持復(fù)合物的完整性而不變性或碎裂或解毒。因此，肉毒桿菌毒素可被穩(wěn)定，并且穩(wěn)定的毒素可以被成功地經(jīng)皮遞送，以得到與那些肌內(nèi)注射肉毒桿菌毒素所獲得的結(jié)果相似的結(jié)果。
[0098]還可包括附加組分以`將所述組合物配制成適用于局部施用的其它形式，諸如乳膏齊?、洗劑、噴霧劑、面膜(mask)、凝膠劑等。如果配制成乳膏劑或溶液，則所述組合物應(yīng)該含有足夠濃縮量的活性成分，以使得所述組合物不會從施用區(qū)域滴落。
[0099]一種制備用于局部施用的穩(wěn)定的肉毒桿菌毒素組合物的優(yōu)選方法如下。簡言之，將等量的膠原和彈性蛋白溶解于鹽水中。在獨立的燒瓶中，將等量的鞘氨醇和腦苷脂溶于乙醇中。然后去除醇。將A型肉毒桿菌毒素溶解于鹽水中，并然后加入至燒瓶中，并且將燒瓶渦旋，以用磷脂膠束涂層涂覆所述肉毒桿菌毒素蛋白。然后將該溶液加入至膠原和彈性蛋白的溶液。該方法可用于制備含有其它類型的肉毒桿菌毒素的組合物。
[0100]所述組合物還可以被在貼劑上供應(yīng)，所述貼劑黏附地固定于皮膚上，使得活性成分諸如肉毒桿菌毒素可從貼劑透過皮膚。
[0101]如從上下文、本說明書和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識中顯而易見的，本文描述的任何特征或特征的組合都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，只要包括在任何這樣的組合的特征不互相矛盾。
[0102]已知A型肉毒桿菌毒素的效能可長達(dá)12個月(European J.Neurology6(Supp4):SI I 1-Sl 150:1999)，并且在某些情況下長達(dá) 27 個月(The Laryngoscopel09:1344-1346:1999)。然而，肌內(nèi)注射A型肉毒桿菌的常見持續(xù)時間通常為約3至4個月。
實施例
[0103]實施例1
[0104]一名62歲男性抱怨根治性前列腺切除術(shù)程序之后與性活動相關(guān)的失禁?；趶氐讬z查，他的醫(yī)生建議進(jìn)行一個療程的至膀胱壁的A型肉毒桿菌注射。
[0105]將200U的A型肉毒桿菌分成30次注射到患者的膀胱壁內(nèi)。在接受注射的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0106]實施例2
[0107]一名41歲男性抱怨性高潮時尿失禁?；趶氐讬z查，他的醫(yī)生建議至膀胱壁的A型肉毒桿菌施用。
[0108]通過將該溶液充入至膀胱，向患者的膀胱滴注含有1000U A型肉毒桿菌的溶液，使溶液在膀胱內(nèi)保留10分鐘，然后排出溶液。在接受肉毒桿菌施用的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0109]實施例3
[0110]一名44歲男性抱怨泌尿生殖手術(shù)后的插入時尿失禁?；趶氐讬z查，他的醫(yī)生建議進(jìn)行一系列至前列腺的A型肉毒桿菌注射。
[0111]向患者的前列腺以7天的間隔注射100U肉毒桿菌3周。在注射療程之后，患者的失禁癥狀減少。特別地，高潮時產(chǎn)生的尿液體積減少。
[0112]實施例4
[0113]一名24歲女性抱怨插入時失禁。她之前被診斷患有逼尿肌活動過度癥。基于徹底檢查，她的醫(yī)生建議進(jìn)行一系列至膀胱的A型肉毒桿菌注射。
[0114]將400U B型肉毒桿菌分成30次注射至患者膀胱壁內(nèi)。在接受注射的7天內(nèi)，患者報告其失禁癥狀消除。
[0115]實施例5
[0116]一名61歲女性抱怨高潮時失禁。她還未被診斷患有任何泌尿異常?；趶氐讬z查，她的醫(yī)生建議施用A型肉毒桿菌，施用至膀胱壁。
[0117]通過將該溶液充入至膀胱，向患者的膀胱滴注含有1000U A型肉毒桿菌的溶液，使溶液在膀胱內(nèi)保留10分鐘，然后排出溶液。在接受肉毒桿菌施用的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0118]實施例6
[0119]一名29歲男性抱怨在近距離治療前列腺癌之后與性活動相關(guān)的尿失禁?；趶氐讬z查，他的醫(yī)生建議進(jìn)行一個療程的至膀胱壁的A型肉毒桿菌注射。
[0120]將200U的A型肉毒桿菌分成30次注射到患者的膀胱壁內(nèi)。在接受注射的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0121]實施例7
[0122]一名55歲男性抱怨在放射治療前列腺癌之后與性活動相關(guān)的尿失禁?；趶氐讬z查，他的醫(yī)生建議進(jìn)行一個療程的至膀胱壁的A型肉毒桿菌注射。
[0123]將200U的A型肉毒桿菌分成30次注射到患者的膀胱壁內(nèi)。在接受注射的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0124]實施例8
[0125]一名39歲男性抱怨在近距離治療前列腺癌之后與性活動相關(guān)的尿失禁?；趶氐讬z查，他的醫(yī)生建議SUDAFEDli治療。
[0126]患者每天攝取2片SUDAFED?。在開始治療的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0127]實施例9[0128]一名55歲男性抱怨在放射治療前列腺癌之后與性活動相關(guān)的尿失禁?；趶氐讬z查，他的醫(yī)生建議至膀胱壁的A型肉毒桿菌注射與SUDAFE.D?方案相聯(lián)合的療程。
[0129]將200U的A型肉毒桿菌分成30次注射到患者的膀胱壁內(nèi)。此外，患者每天攝取2片SUDAFED'在接受注射的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0130]實施例10
[0131]一名55歲婦女抱怨在高潮時失禁。她還未被診斷患有任何泌尿異常?；趶氐讬z查，她的醫(yī)生建議至膀胱壁的A型肉毒桿菌施用?；趶氐讬z查，她的醫(yī)生建議至膀胱壁
的A型肉毒桿菌注射與SUDAFED”方案相聯(lián)合的療程。
[0132]將200U的A型肉毒桿菌分成30次注射到患者的膀胱壁內(nèi)。此外，患者每天攝取2片SUDAFED?.在接受注射的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0133]通過將該溶液充入至膀胱，向患者的膀胱滴注含有1000U A型肉毒桿菌的溶液，使溶液在膀胱內(nèi)保留10分鐘，然后排出溶液。在接受肉毒桿菌施用的7天內(nèi)，患者報告失禁癥狀消除。
[0134]盡管已經(jīng)參照各種具體實施例和實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不局限于此，并且本發(fā)明可在以下權(quán)利`要求的范圍內(nèi)以各種方式來實施。
【權(quán)利要求】
1.一種治療與性活動相關(guān)的失禁的方法，其包括向需要其的患者的膀胱施用治療有效量的肉毒桿菌毒素，從而治療所述與性活動相關(guān)的失禁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肉毒桿菌毒素選自由A型、B型、C型、D型、E型和G型組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述肉毒桿菌毒素是A型或B型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與性活動相關(guān)的失禁在前列腺病癥的手術(shù)程序之后發(fā)生。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述手術(shù)程序選自由以下組成的組:根治性前列腺切除術(shù)、腹腔鏡檢查根治性前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道微波治療、經(jīng)尿道針刺消融和冷凍手術(shù)。
6.一種預(yù)防手術(shù)后與性活動相關(guān)的失禁的方法，其包括向所述患者的膀胱施用治療有效量的肉毒桿菌毒素，其中所述肉毒桿菌毒素是在失禁起始之前施用的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在選自由以下組成的時間點向所述患者施用所述肉毒桿菌毒素:手術(shù)前、手術(shù)期間、手術(shù)后及其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中在手術(shù)前向所述患者施用所述肉毒桿菌。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中在手術(shù)期間向所述患者施用所述肉毒桿菌。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中在手術(shù)后向所述患者進(jìn)一步施用肉毒桿菌毒素。
11.一種治療之前診斷患有尿源性異常的患者的與性活動相關(guān)的失禁的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的肉毒桿菌毒素，從而治療所述與性活動相關(guān)的失禁。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述肉毒桿菌毒素選自由A型、B型、C型、D型、E型和G型組成的組。
13.一種治療與性活動相關(guān)的失禁的方法，其包括 a)向需要其的患者的所述膀胱施用治療有效量的肉毒桿菌毒素；及 b)向需要其的患者施用治療有效量的抗膽堿能藥物； 從而治療所述與性活動相關(guān)的失禁。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述肉毒桿菌毒素選自由A型、B型、C型、D型、E型和G型組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述肉毒桿菌毒素是A型或B型。
【文檔編號】A61K38/48GK103813802SQ201280042815
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月14日
【發(fā)明者】M·F·布林 申請人:阿勒根公司