煙草口香糖制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及包含煙草顆粒和膠基的口香糖制劑的實(shí)施方案，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁。
【專(zhuān)利說(shuō)明】煙草口香糖制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及口香糖領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及煙草口香糖制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]使用包含尼古丁或尼古丁復(fù)合物的口香糖以向使用者提供適當(dāng)劑量的尼古丁是熟知的。
[0003]已經(jīng)進(jìn)行了相當(dāng)大的努力來(lái)配制可以以與人們?cè)谖鼰煏r(shí)的體驗(yàn)接近的方式向使用者遞送尼古丁的口香糖制劑。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開(kāi)了通過(guò)尼古丁的混合或初始制備(initial preparation)來(lái)向口香糖中引入尼古丁的不同方法。
[0005]這些現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)內(nèi)容之一包括US5，488，962，其具體涉及與在血液和唾液中尼古丁保留水平相關(guān)的模擬吸煙問(wèn)題。根據(jù)該公開(kāi)內(nèi)容，獲得了與吸煙時(shí)相應(yīng)尼古丁吸收更類(lèi)似的血液中尼古丁水平的初始峰值。一段時(shí)間以后達(dá)到的水平對(duì)應(yīng)于常規(guī)的含尼古丁口香糖。
[0006]然而，問(wèn)題是改變初始釋放通?？梢詫?dǎo)致在僅幾分鐘之后相對(duì)低的釋放。
[0007]本發(fā)明的目的是獲得尼古丁從口香糖中這樣的釋放:當(dāng)與常規(guī)已知的含尼古丁 口香糖比較時(shí)，其表現(xiàn)為在咀嚼初始和開(kāi)始數(shù)分鐘內(nèi)二者情況下尼古丁的較快釋放，從而提供與在使用者吸煙時(shí)獲得的釋放接近的尼古丁從口香糖的釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明涉及包含煙草顆粒和膠基的口香糖制劑，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從煙草顆粒中釋放尼古丁。
[0009]本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，從包含煙草顆粒的口香糖制劑中釋放出了大量且有效量的尼古丁?？梢詫?shí)現(xiàn)從包含煙草顆粒的口香糖制劑中以驚人速率釋放尼古丁。因此，在獲得尼古丁的快速釋放時(shí)，該口香糖可能具有大于常規(guī)尼古丁口香糖的優(yōu)勢(shì)。
[0010]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，煙草顆粒包含煙草纖維，在咀嚼過(guò)程10分鐘之后，煙草纖維保留在膠基中。
[0011]應(yīng)注意的是，煙草纖維一般包含大量的纖維素纖維。
[0012]因此，獲得了尼古丁釋放的驚人速率，同時(shí)煙草顆粒的纖維保留在膠基中。例如，如果煙草顆粒包含可引起人體內(nèi)的紊亂的有害物質(zhì)，則使煙草纖維保留在膠基中可是有益的。尤其地，可引起人體內(nèi)的紊亂的有害物質(zhì)可以以這種方式封裝在膠基中而不進(jìn)入人體。
[0013]除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)提及在咀嚼過(guò)程之后煙草纖維或化合物保留在膠基中或從口香糖制劑中釋放時(shí)，該咀嚼過(guò)程是指在PH = 7.4、每分鐘咀嚼60次的咀嚼速率和37°C的介質(zhì)溫度下在第6版歐洲藥典2.9.25中給出的方法。
[0014]可以通過(guò)測(cè)量咀嚼后口香糖中保留的煙草纖維的量或測(cè)量釋放的煙草纖維的量來(lái)進(jìn)行對(duì)保留的纖維或化合物的測(cè)量，無(wú)論哪種方法是最合適的。
[0015]可以通過(guò)測(cè)量咀嚼之后保留在口香糖中的量或測(cè)量釋放的組分的量來(lái)進(jìn)行對(duì)保留的纖維或化合物的測(cè)量，無(wú)論哪種方法是最合適的。
[0016]除非另有說(shuō)明，否則如下測(cè)量在膠基中煙草顆粒的保留或在膠基中來(lái)自煙草的煙草纖維的保留:
[0017]在pH = 7.4、每分鐘咀嚼60次的咀嚼速率和37°C的介質(zhì)溫度下，參照第6版歐洲藥典2.9.25中給出的方法將口香糖咀嚼約10分鐘。
[0018]將緩沖劑通過(guò)稱(chēng)重的濾紙過(guò)濾，并將濾紙上的殘余物在約50°C的烘箱中干燥直至變干。在對(duì)具有殘余物的干燥濾紙稱(chēng)重并減去空白(沒(méi)有殘余物的干燥濾紙)后，將結(jié)果作為來(lái)自從口香糖中釋放的來(lái)自煙草的煙草纖維。然后與咀嚼之前口香糖中的煙草纖維的量進(jìn)行比較。通過(guò)從初始存在量中減去測(cè)量的釋放量并除以初始存在量，可以計(jì)算出保留百分比。
[0019]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的煙草顆粒的尺寸為50至2000 μ m，優(yōu)選 100 至 1200 μ m,例如為 300 至 750 μ m。
[0020]根據(jù)本發(fā)明一個(gè)有利的實(shí)施方案，可以通過(guò)精細(xì)分割煙葉獲得煙草顆粒。令本發(fā)明人驚奇地，在本實(shí)施方案中可以獲得口香糖的令人滿(mǎn)意的質(zhì)地。特別地，在口香糖制劑中不具有太大顆?？赡苁怯幸娴?。這些大顆?？赡軐?dǎo)致令人不快的咀嚼特性。同時(shí)過(guò)多量的極小尺寸可能導(dǎo)致尼古丁的過(guò)多釋放?？梢栽谒x煙草粒徑范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)從口香糖中尼古丁釋放的優(yōu)選速率。在這里，術(shù)語(yǔ)“尺寸”是指對(duì)煙草顆粒的最大尺寸的測(cè)量。
[0021 ] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，其中所述煙草顆粒的含水量為2至40重量％，優(yōu)選5至30重量％，例如10至20重量％。
[0022]煙草顆粒中水的存在可以影響在生產(chǎn)中煙草顆粒的操作的方便性和口香糖制劑的初始柔軟度二者。此外，通過(guò)選擇煙草顆粒含水量的優(yōu)選范圍可以改進(jìn)尼古丁的釋放速率。
[0023]本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，所施用煙草顆粒中相對(duì)寬范圍的水含量使得口香糖制劑在尼古丁釋放、味道和質(zhì)地方面都具有比現(xiàn)有技術(shù)中的含尼古丁口香糖較好的質(zhì)量。
[0024]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的3至25重量％，例如4至20重量％,或5至15重量％。
[0025]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，口香糖制劑中煙草顆粒的量對(duì)味道、質(zhì)地和尼古丁釋放具有顯著影響。
[0026]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中所述煙草顆粒中尼古丁的量為所述煙草顆粒的0.2至10重量％，優(yōu)選0.4至8重量％,例如0.6至6重量％或0.8至4重量％。
[0027]對(duì)于不同種類(lèi)的煙草，煙葉的尼古丁含量可以廣泛不同。根據(jù)本發(fā)明的有利實(shí)施方案，煙草顆粒中尼古丁的量可大于0.2%。另一方面，根據(jù)前述有利實(shí)施方案，當(dāng)施用一定量的煙草顆粒時(shí)，煙草顆粒中的尼古丁的量可小于10%，以能夠較好地掩蓋尼古丁的一些令人不快的味道。
[0028]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中所述煙草顆粒中亞硝胺的含量小于5mg TSNA(煙草特異亞硝胺)/ kg煙草，例如小于2mg TSNA / kg煙草、小于Img TSNA / kg煙草或小于0.5mg TSNA / kg煙草。
[0029]天然煙草可以包含致癌的亞硝胺，已經(jīng)表明亞硝胺主要因?yàn)槠渲掳┬再|(zhì)而對(duì)人有害。因此，當(dāng)在口香糖制劑中使用具有比較低含量的亞硝胺的煙草顆粒時(shí)，得到了本發(fā)明的另一些有利實(shí)施方案。
[0030]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中膠基與煙草顆粒的重量比為50:1至1: 2，優(yōu)選25:1至1: 1，例如10:1至2:1，其中所述口香糖制劑還包含緩沖劑(buffer)。
[0031]口香糖中煙草顆粒和緩沖劑的組合出乎意料地示出了相對(duì)于口香糖制劑中尼古丁的釋放和所釋放尼古丁的通過(guò)使用者黏膜的生物利用度的協(xié)同作用。
[0032]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中在咀嚼過(guò)程之后，所述煙草纖維保留在所述膠基中。
[0033]出乎本發(fā)明人意料，在咀嚼制劑之后，注意到尼古丁從口香糖制劑中的煙草顆粒中釋放，而煙草纖維出乎意料地保留在口香糖制劑的膠基中。這樣，在咀嚼過(guò)程中，由于所釋放的物質(zhì)，單個(gè)煙草顆粒的重量可以減少，但是單個(gè)煙草顆粒的實(shí)質(zhì)部分保留在膠基中。特別地，在咀嚼過(guò)程之后，煙草顆粒的煙草纖維內(nèi)容物可保留在口香糖中。
[0034]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，口香糖中膠基的量影響口香糖制劑中煙草顆粒的保留或煙草顆粒的煙草纖維內(nèi)容物的保留。較高的膠基含量導(dǎo)致較好地保留，其意味著在根據(jù)上述方法咀嚼之后更多煙草纖維保留在口香糖中。當(dāng)口香糖的膠基含量降低時(shí)，與較高膠基含量相比，保留的煙草纖維的量較少。
[0035]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘之內(nèi)，從所述口香糖制劑中釋放大于0.5mg尼古丁,例如大于0.8mg或大于1.0mg尼古丁。
[0036]本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，如果獲得從口香糖制劑中相對(duì)快的尼古丁的釋放，那么使用煙草顆粒作為尼古丁源將是有利的。
[0037]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中所述煙草顆粒已混合到所述膠基中。
[0038]通過(guò)在與其他口香糖成分混合之前將煙草顆粒與疏水膠基聚合物混合，可以獲得從口香糖制劑中尼古丁的緩慢釋放。在本發(fā)明的上下文中，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以將煙草顆粒與疏水膠基聚合物混合。特別地，未預(yù)見(jiàn)的是，當(dāng)施用具有水含量的煙草顆粒時(shí)，可以將煙草顆粒與疏水膠基聚合物混合。
[0039]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含煙草顆粒和膠基，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，其中所述煙草顆粒由煙葉制成，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5至30重量％，其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁，并且其中所述煙葉已暴露于熱蒸汽處理過(guò)程，從而使所述煙葉上的活細(xì)菌和真菌數(shù)減少至少80 %，優(yōu)選至少90 %，例如99或99.9。
[0040]減少煙葉上的活細(xì)菌和真菌數(shù)可延長(zhǎng)根據(jù)本發(fā)明的口香糖制劑的保質(zhì)期。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，可以使用來(lái)自經(jīng)不同技術(shù)處理以降低活細(xì)菌和真菌數(shù)的煙葉的煙草顆粒。根據(jù)該實(shí)施方案，這樣的處理不會(huì)不利地影響所得口香糖的味道或釋放曲線(xiàn)。特別地，熱蒸汽處理過(guò)程是有利的。
[0041 ] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的煙草顆粒的尺寸為 50 至 2000 μ m、優(yōu)選 100 至 1200 μ m,例如 300 至 750 μ m。
[0042]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的煙草顆粒的尺寸為300 μ m以上。
[0043]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的煙草顆粒的尺寸為700 μ m以下。
[0044]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將所述煙草顆粒制備成使得小于25重量％、優(yōu)選小于15重量％的煙草顆粒能夠通過(guò)50目篩。
[0045]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙草顆粒的含水量為2至40重量％，優(yōu)選5至30重量％，例如10至20重量％。
[0046]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙草顆粒中包含的水分的量為口香糖制劑中包含的煙草顆粒的至少2重量％，例如至少4重量％、至少6重量％或至少8重量％。
[0047]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑中煙草顆粒的量為口香糖制劑的2至25重量％，例如3至22重量％、4至20重量％、或5至15重量％。
[0048]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑中煙草顆粒的量為至少10mg，例如至少20mg、至少30mg或至少40mg。
[0049]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑中煙草顆粒的量小于400mg，例如小于300mg、小于 200mg 或小于 120mg。
[0050]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙草顆粒中尼古丁的量為煙草顆粒的0.2至10重量％，優(yōu)選0.4至8重量％,例如0.6至6重量％或0.8至4重量％。
[0051]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，來(lái)自口香糖制劑中煙草顆粒的尼古丁的量為0.5至IOmg,例如為煙草顆粒的I至8重量％或1.5至6重量％。
[0052]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙草顆粒中的亞硝胺的含量小于0.1 μ g亞硝胺/g尼古丁，例如小于0.05 μ g / mg尼古丁、小于0.02 μ g / mg尼古丁或小于0.01 μ g / mg
尼古丁。
[0053]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙草顆粒中的亞硝胺的含量小于5 μ g亞硝胺/g煙草，例如小于2 μ g/g煙草、小于I μ g/g煙草、小于0.5 μ g/g煙草、小于0.2 μ g/g煙草或小于0.1 μ g/g煙草。
[0054]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，膠基與煙草顆粒的重量比為50:1至1: 2，優(yōu)選25:1至1: 1，例如10:1至2: 1，其中口香糖制劑還包含緩沖劑。
[0055]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙草顆粒的量為口香糖制劑的0.5至10重量％，其中膠基的量為口香糖制劑的20至90重量％，其中口香糖制劑還包含緩沖劑。
[0056]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，緩沖劑的量為口香糖的0.1重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至5重量％。
[0057]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含緩沖劑，所述緩沖劑的量小于5重量％，例如小于2重量％、小于I重量％、或小于0.5重量％。
[0058]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑基本不含緩沖劑。
[0059]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，緩沖劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀、檸檬酸鉀或其任意組合。
[0060]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在咀嚼過(guò)程之后，煙草纖維保留在膠基中。
[0061]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起約10分鐘，至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％，例如至少60重量％、例如至少65重量％、例如至少70重量％、例如至少75重量％、例如至少80重量％、例如至少85重量％、例如至少90重量％、至少95重量％或至少99重量％的煙草纖維保留在膠基中。
[0062]根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方案，可以應(yīng)用不同的機(jī)制。首先，在咀嚼過(guò)程中，由于所釋放的物質(zhì)，單個(gè)煙草顆粒的重量可減小，但是單個(gè)煙草顆粒的實(shí)質(zhì)部分保留在膠基中。在這方面，“減小”的意思可以是指單個(gè)顆粒的重量減小。其次，在咀嚼過(guò)程中，可釋放一些單個(gè)煙草顆?；驘煵堇w維。也可以發(fā)生組合。
[0063]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑中煙草顆粒的量為20mg至400mg，例如30mg至300mg或40mg至120mg,其中從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起約10分鐘,從口香糖制劑釋放大于
0.8mg尼古丁，例如大于1.1mg或大于1.5mg，并且同時(shí)，至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％，至少60重量％,例如至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%的煙草纖維保留在膠基中。
[0064]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘內(nèi)，從口香糖制劑中釋放大于0.5mg尼古丁,例如大于0.8mg或大于1.0mg0
[0065]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)10分鐘內(nèi)，從口香糖制劑中釋放大于0.8mg尼古丁,例如大于1.1mg或大于1.5mg。
[0066]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘內(nèi)，從口香糖制劑中釋放口香糖制劑中總尼古丁含量的大于25%，例如大于40%或大于50%。
[0067]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)10分鐘內(nèi)，從口香糖制劑中釋放口香糖制劑中總尼古丁含量的大于40%，例如大于50%或大于75%。
[0068]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25利用pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑在咀嚼機(jī)上于體外進(jìn)行咀嚼過(guò)程。
[0069]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，當(dāng)根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼口香糖制劑時(shí)，測(cè)量釋放的量。
[0070]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙草顆粒已混合到膠基中。
[0071]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,煙草顆粒與口香糖制劑的增量部分(bulk portion)一起混合在口香糖制劑中。
[0072]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，膠基包含:
[0073]-所述膠基的5至40重量％的彈性體，
[0074]-所述膠基的8至45重量％的天然樹(shù)脂，和
[0075]-所述膠基的5至50重量％的合成樹(shù)脂。
[0076]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含膠基，所述膠基的量為所述口香糖制劑的15至95重量％，優(yōu)選20至90重量％，例如30至80重量％、40至75重量％、或50
至70重量％。
[0077]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含膠基，所述膠基的量為IOOmg至5000mg,優(yōu)選 200mg 至 3000mg,更優(yōu)選 300mg 至 2000mg,例如 500mg 至 1500mg 或 800mg 至1200mgo
[0078]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含天然樹(shù)脂，所述天然樹(shù)脂的量為所述口香糖制劑的0.1至40重量％，優(yōu)選I至30重量％，例如3至25重量％或5至20重量％。
[0079]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含天然樹(shù)脂，所述天然樹(shù)脂的量為所述口香糖制劑的至少13重量％。
[0080]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含合成樹(shù)脂，所述合成樹(shù)脂的量為所述口香糖制劑的0.1至40重量％，優(yōu)選I至30重量％，例如3至25重量％或5至20重量％。
[0081]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含彈性體，所述彈性體的量為所述口香糖制劑的至少2重量％,優(yōu)選為所述口香糖制劑的至少4重量％。
[0082]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含彈性體，所述彈性體的量小于所述口香糖制劑的35重量％，優(yōu)選小于所述口香糖制劑的25重量％，例如小于所述口香糖制劑
的20重量％、15重量％或10重量％。
[0083]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙葉已暴露于熱蒸汽處理過(guò)程，從而使煙葉的活細(xì)菌和真菌數(shù)減少至少80%，優(yōu)選至少90%，例如99或99.9。
[0084]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，煙葉已暴露于熱蒸汽處理過(guò)程，從而使煙葉中的活細(xì)菌和真菌數(shù)降低到10000CFU / g(菌落形成單位/克)以下，例如1000CFU / g以下或100CFU / g 以下。
[0085]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘內(nèi)，從口香糖制劑中釋放口香糖制劑中總香料含量的大于15%，例如大于25%或大于40%。
[0086]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)10分鐘內(nèi)，從口香糖制劑中釋放口香糖制劑中總香料含量的大于20%，例如大于35%、大于50%或大于70%。
[0087]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含一種或更多種調(diào)味劑，所述調(diào)味劑選自精油、香精、提取物、粉末、酸、椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、桔子、酸檸檬、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠蘿、草莓、覆盆子、蘋(píng)果、梨、桃、杏、黑莓、櫻桃、菠蘿、李子、丁香油、月桂油、茴芹、百里香、雪松葉油、肉豆蘧、肉桂、薄荷(peppermint)、冬青、松石綠、桉樹(shù)、薄荷(mint)或其任意組合。
[0088]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含以下物質(zhì)中的至少一種物質(zhì):亮葉(brightleaf)、白肋煙葉(burley-leaf)、香料煙(oriental-leaf tobacco)、室內(nèi)晾制的白肋煙(Dark air cured Burley)、烤干型弗吉尼亞煙(Flue cured Virginia)和深色明火烤煙型 Kentucky (dark fired Kentucky)。
[0089]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含濕潤(rùn)劑，例如丙二醇或甘油。
[0090]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑包含增強(qiáng)劑，例如可可固體、甘草、煙草提取物和糖。
[0091]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑提供有包衣。
[0092]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖制劑的重量為0.1至10克，優(yōu)選0.5至4克。
[0093]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖包含填充物，所述填充物的量為口香糖的0.1
至50重量％。
[0094]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利實(shí)施方案，口香糖可包含填充物。填充物可有利地適用于促進(jìn)煙草顆粒的纖維的水的吸收，在使用者咀嚼口香糖時(shí)，其可還適用于促進(jìn)煙草顆粒成分的釋放。特別地，應(yīng)注意填充物可有利地支持煙草粉末中包含的纖維的功能。
[0095]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖包含填充物，所述填充物的量為所述口香糖的0.1至50重量％，其中所述填充物是疏水的，其中在至少10分鐘的咀嚼期間，在使用者的整個(gè)咀嚼過(guò)程中，至少90%填充物包含在口香糖中。
[0096]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利實(shí)施方案，口香糖包含填充物,所述填充物的量為口香糖的0.1至50重量％，其中所述填充物是疏水的，其中在至少10分鐘咀嚼期間，在使用者的整個(gè)咀嚼過(guò)程中，至少90%填充物包含在口香糖中。
[0097]在整個(gè)至少10分鐘的時(shí)期，可以在pH = 7.4、每分鐘咀嚼60次的咀嚼速率和37°C的介質(zhì)溫度下通過(guò)第6版歐洲藥典2.9.25中給出的方法進(jìn)行口香糖的咀嚼，而所保留的填充物的測(cè)量可以通過(guò)測(cè)量剩余的口香糖或測(cè)量釋放的組分來(lái)進(jìn)行，任何一種方法都是最合適的。
[0098]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖包含填充物，所述填充物的量為口香糖的0.1至50重量％，其中所述填充物包括碳酸鎂和碳酸鈣、硫酸鈉、重質(zhì)碳酸鈣、硅酸鹽化合物例如硅酸鎂和硅酸鋁、高嶺土和粘土、氧化鋁、氧化硅、滑石、氧化鈦、磷酸一鈣、磷酸二鈣和磷酸三鈣、纖維素聚合物例如木材及其組合。
[0099]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖是壓縮口香糖片。
[0100]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述壓縮口香糖片是多層片。
[0101]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，口香糖具有板形或棒形的形狀。[0102]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，煙草顆粒包含煙草纖維，在咀嚼過(guò)程10分鐘之后，至少20%的煙草纖維保留在膠基中。
[0103]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少30%、優(yōu)選至少40%、甚至更優(yōu)選至少50 %的煙草纖維保留在口香糖中。
[0104]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少60%的煙草纖維保留在口香糖中。
[0105]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少70%的煙草纖維保留在口香糖中。
[0106]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少80%的煙草纖維保留在口香糖中。
[0107]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少85%的煙草纖維保留在口香糖中。
[0108]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在將口香糖制劑咀嚼10分鐘時(shí)，尼古丁從口香糖制劑中煙草粉末的相對(duì)釋放大于煙草纖維從口香糖制劑的相對(duì)釋放。
[0109]另外，本發(fā)明涉及制備包含煙草顆粒和膠基的口香糖制劑的方法，所述方法包括以下步驟:
[0110]-制備膠基，和
[0111]-將所述膠基與煙草顆粒、有效量的緩沖劑以及其他口香糖成分在60°C以下的溫度下混合。
[0112]另外，本發(fā)明涉及制備包含煙草顆粒和膠基的口香糖制劑的方法，其中將煙草顆粒與其他口香糖成分混合，所述其他口香糖成分包含口香糖制劑中的疏水膠基成分和有效量的緩沖劑，所述混合在60°C以下的溫度下進(jìn)行。
[0113]發(fā)明詳述
[0114]術(shù)語(yǔ)“膠基”和“膠基基體”意指在添加口香糖制劑的增量部分(bulk portion)之前混合在一起的主要的水不溶性和疏水的膠基成分。
[0115]術(shù)語(yǔ)“增量部分”意指在膠基基體混合之后添加到膠基基體中的主要的水溶性和親水的膠成分。
[0116]術(shù)語(yǔ)“口香糖制劑的重量”或意思相同的類(lèi)似詞語(yǔ)在本發(fā)明上下文中定義為不包括外包衣重量的口香糖制劑重量，所述外包衣例如硬包衣、軟包衣等。
[0117]詞語(yǔ)“口香糖”是指任何口香糖,例如擠出口香糖、中央填充口(centre-filled)香糖、類(lèi)太妃糖(toffee-1mitating) 口香糖、壓縮口香糖、板或棒。
[0118]詞語(yǔ)“質(zhì)地”是指對(duì)口香糖的粘彈性性質(zhì)和在咀嚼過(guò)程中使用者全部口感體驗(yàn)的定性測(cè)量。因此，術(shù)語(yǔ)“質(zhì)地”涵蓋可測(cè)量量，例如硬度和彈性，以及與使用者咀嚼感覺(jué)體驗(yàn)相關(guān)的更主觀(guān)的參數(shù)。
[0119]詞語(yǔ)“保留”是指，例如在咀嚼口香糖制劑之后，煙草粉末的纖維包含在口香糖制劑的I父基中。
[0120]詞語(yǔ)“疏水”用于描述物質(zhì)溶于非極性物質(zhì)(如油)或與非極性物質(zhì)混合的能力。[0121 ] 詞語(yǔ)親水用于描述物質(zhì)溶于極性物質(zhì)(如水)或與極性物質(zhì)混合的能力。[0122]詞語(yǔ)“煙草顆?！笔侵赣蔁熑~通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備的小部分。
[0123]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，膠基基體可構(gòu)成口香糖制劑的50至80重量％。在一些實(shí)施方案中，膠基的量可構(gòu)成口香糖制劑的60至70重量％。根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施方案，膠基基體可構(gòu)成口香糖制劑的20至50重量％。在一些實(shí)施方案中，膠基的量可構(gòu)成口香糖制劑的30至40重量％。
[0124]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，添加有緩沖劑，所述緩沖劑選自三羥甲基氨基甲烷緩沖液、氨基酸緩沖劑、堿金屬(例如，鉀和鈉)的碳酸鹽(包括一碳酸鹽、二碳酸鹽或倍半碳酸鹽)、甘油酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽或檸檬酸鹽，例如檸檬酸三鈉和檸檬酸三鉀，或者銨鹽，及其混合物。
[0125]當(dāng)使用緩沖劑時(shí)，優(yōu)選的緩沖劑是碳酸氫鈉。在一些實(shí)施方案中，緩沖劑不是口香糖制劑的一部分。在另一些實(shí)施方案中，緩沖劑是口香糖制劑的一部分。
[0126]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，緩沖劑的量為口香糖制劑的0.5至10重量％。
[0127]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，緩沖劑選自堿金屬(例如，鉀和鈉)的碳酸鹽(包括一碳酸鹽、二碳酸鹽或倍半碳酸鹽)、甘油酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽或檸檬酸鹽，例如檸檬酸三鈉和檸檬酸三鉀，或者銨鹽、三羥甲基氨基甲烷緩沖液、氨基酸及其混合物。
[0128]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，緩沖劑選自乙酸、己二酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖酸-S -內(nèi)酯、葡萄糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸、丙酸、抗壞血酸、磷酸、正磷酸鈉、正磷酸鉀、正磷酸鈣、二磷酸鈉、二磷酸鉀、二磷酸鈣、三磷酸五鈉、三磷酸五鉀、多磷酸鈉、多磷酸鉀、碳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂或其任意組合。
[0129]緩沖劑可以在一定程度上通過(guò)聚合物和/或脂質(zhì)來(lái)微膠囊化或以其他方式包衣成顆粒，所述聚合物和/或脂質(zhì)與一種或更多種緩沖劑相比在唾液中較不可溶。這樣的微膠囊控制溶解速率，從而延長(zhǎng)緩沖效果的期限。
[0130]然而，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，堿性緩沖劑(例如，碳酸鈉)是優(yōu)選的。
[0131]根據(jù)本發(fā)明，緩沖劑的存在使得能夠與口香糖制劑中的煙草顆粒協(xié)同以調(diào)節(jié)煙草顆粒中尼古丁的釋放和口腔中所釋放尼古丁的生物利用度。
[0132]根據(jù)本發(fā)明，最終口香糖中膠基基體的優(yōu)選量為口香糖芯的30重量％以上，例如為口香糖芯的35重量％以上，例如為口香糖芯的40重量％以上，例如為口香糖芯的45重量％以上,例如為口香糖芯的40重量％以上，例如為口香糖芯的47重量％以上。
[0133]根據(jù)待制備的特定產(chǎn)品以及根據(jù)最終產(chǎn)品期望的咀嚼和其他感官特性，膠基制劑的配方可大幅改變。然而，上述膠基組分的通常范圍(重量％ )為:5至80重量％的彈性化合物、5至80重量％的彈性體增塑劑、O至40重量％的蠟、5至35重量％的軟化劑、O至50重量％的填充物、以及O至5重量％的雜項(xiàng)成分，如抗氧化劑、著色劑等。膠基可包含口香糖的約5至約95重量％，更通常地，膠基包含口香糖的10至約60重量％。
[0134]彈性體為膠提供彈性、粘附性性質(zhì)，這些性質(zhì)根據(jù)該成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及其與其他成分如何混合而不同。適用于在本發(fā)明的膠基和膠的彈性體可包括天然類(lèi)型和合成類(lèi)型。
[0135]彈性體增塑劑改變膠基的硬度。當(dāng)在膠基中使用時(shí)，隨著彈性體增塑劑隨著其軟化點(diǎn)的改變，其在彈性體分子間鏈斷裂(增塑)的特異性造成成品口香糖的硬度和相容性的程度的改變。當(dāng)需要為蠟的烷烴鏈提供更有彈性的鏈暴露時(shí)，這可以很重要。
[0136]膠基中使用的彈性體(橡膠)可根據(jù)多種因素而改變，例如期望的膠基類(lèi)型、期望的膠制劑的質(zhì)地以及制備最終口香糖產(chǎn)品的配方中使用的其他組分。彈性體可以是本領(lǐng)域中已知的任何水不溶性聚合物，其包括用于口香糖和泡泡糖的那些膠聚合物。膠基中的合適的聚合物的說(shuō)明性實(shí)例包括天然的和合成的彈性體二者。例如，膠基制劑中合適的這些聚合物包括但不限于:天然物質(zhì)(植物源的)，例如糖膠樹(shù)膠、天然橡膠、冠膠(crown gum)、紅檀木膠(nispero)、山欖膠(rosidinha)、節(jié)路頓膠(jelutong)、perillo、尼日爾杜仲膠(niger gutta)、卡斯德拉膠(tunu)、巴拉塔樹(shù)膠(balata)、杜仲膠(guttapercha)、萊開(kāi)歐膠(lechi capsi)、香豆果樹(shù)膠(sorva)、古塔膠(gutta kay)等及其混合物。合成彈性體的實(shí)例包括但不限于:苯乙烯-丁二烯共聚物(SBR)、聚異丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯等及其混合物。
[0137]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將煙草粉末與其他膠基成分一起添加至膠基。
[0138]根據(jù)本發(fā)明可使用天然樹(shù)脂，其可以是天然松香酯，通常稱(chēng)為酯膠，包括例如部分氫化松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、塔羅油松香的甘油酯、部分氫化松香的季戊四醇酯、松香的甲酯、松香的部分氫化甲酯、松香的季戊四醇酯、合成樹(shù)脂例如衍生自α -菔烯、β -菔烯、和/或d-檸檬烯的萜烯樹(shù)脂以及天然萜烯樹(shù)脂。
[0139]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，樹(shù)脂包括例如衍生自α -菔烯、β -菔烯和/或d-檸檬烯的萜烯樹(shù)脂，天然萜烯樹(shù)脂，脂松香的甘油酯、塔羅油松香、木松香或其其他衍生物，例如部分氫化松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、部分氫化松香的季戊四醇酯、松香的甲酯、松香的部分氫化甲酯或松香的季戊四醇酯及其組合。
[0140]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述口香糖成分選自增量甜味劑(bulksweetener)、香料、干粘合劑(dry-binder)、壓片助劑、抗結(jié)塊劑、乳化劑、抗氧化劑、增強(qiáng)劑、吸收促進(jìn)劑、緩沖劑、高強(qiáng)度甜味劑、軟化劑、著色劑或其任意組合。
[0141 ] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可以將煙草顆粒與其他口香糖成分一起添加到口香糖中作為增量部分的一部分。
[0142]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑包含甜味劑，例如增量甜味劑、糖甜味齊?、代糖甜味劑、人造甜味劑、高強(qiáng)度甜味劑或其任意組合。
[0143]合適的增量甜味劑包含糖甜味劑組分和非糖甜味劑組分二者。增量甜味劑通常構(gòu)成口香糖的約5至約95重量％，更通常地為口香糖的約20至約80重量％，例如30至70
重量％或30至60重量％。
[0144]有用的糖甜味劑是口香糖領(lǐng)域中通常已知的含糖組分，其包括但不限于:單獨(dú)或組合的蔗糖、右旋糖、麥芽糖、糊精、海藻糖、D-塔格糖、干燥的轉(zhuǎn)化糖、果糖、左旋唐、半乳糖、玉米糖漿固體等。
[0145]山梨醇可用作非糖甜味劑。其他有用的非糖甜味劑包括但不限于:單獨(dú)或組合的其他糖醇，例如甘露醇、木糖醇、氫化淀粉水解物、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇
坐寸ο
[0146]高強(qiáng)度人造甜味劑可單獨(dú)使用或與上述甜味劑組合使用。優(yōu)選地高強(qiáng)度甜味劑包括但不限于:單獨(dú)或組合的三氯蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨的鹽、阿力甜(alitame)、糖精及其鹽、環(huán)己烷氨基磺酸及其鹽、甘草甜、二氫查耳酮、索馬甜(thaumatin)、膜內(nèi)林(monellin)、甜菊苷(sterioside)等。為了提供較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的甜味和香味感覺(jué),可取的是封裝或以其他方式控制至少一部分人造甜味劑的釋放?？墒褂美鐫穹ㄖ屏！⑾炛屏?wax granulation)、噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床包覆、在酵母細(xì)胞中保存、封裝、以及纖維擠出的技術(shù)以實(shí)現(xiàn)期望的釋放特性。還可以使用其他口香糖組分如樹(shù)脂化合物提供甜味劑的封裝。
[0147]人造甜味劑的使用水平可大幅改變，并取決于以下因素，例如甜味劑的效力、釋放速率、期望的產(chǎn)品甜度、所使用香料的水平和類(lèi)型以及成本考慮。因此，人造甜味劑的有效水平可以為約0.001至約8重量％ (優(yōu)選約0.02至約8重量％ )。當(dāng)包含用于封裝的載體時(shí)，封裝的甜味劑的使用水平將相應(yīng)地較高?？梢栽诳谙闾侵苿┲惺褂锰呛?或非糖甜味劑的組合。
[0148]如果需要，口香糖基礎(chǔ)制劑可包含一種或更多種填充物/調(diào)質(zhì)劑(texturiser),包括例如碳酸鎂和碳酸鈣、硫酸鈉、重質(zhì)碳酸鈣、硅酸鹽化合物例如硅酸鎂和硅酸鋁、高嶺土和粘土、氧化鋁、氧化硅、滑石、氧化鈦、磷酸一鈣、磷酸二鈣和磷酸三鈣、纖維素聚合物(例如木材)及其組合。
[0149]可在本發(fā)明的范圍內(nèi)應(yīng)用本領(lǐng)域中眾所周知的多種口香糖組分。這些組分包括但不限于:蠟、油脂、軟化劑、填充物、香料、抗氧化劑、乳化劑、著色劑、粘合劑和酸化劑。
[0150]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖制劑提供有外包衣。
[0151]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述外包衣選自硬包衣、軟包衣和可食膜包衣或其任意組合。
[0152]以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的不同變化形式。所述實(shí)施例旨在表明本發(fā)明構(gòu)思，因此不應(yīng)當(dāng)將所述實(shí)施例理解為本發(fā)明的詳盡。 實(shí)施例
[0153]實(shí)施例1
[0154]不含煙草顆粒的膠基的制備
[0155]膠基組成在表1中給出。
[0156]
【權(quán)利要求】
1.一種包含煙草顆粒和膠基的口香糖制劑，其中所述膠基包含一種或更多種疏水膠基聚合物，并且其中所述煙草顆粒由煙葉制成， 其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5重量％至30重量％， 其中在咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，從所述煙草顆粒釋放尼古丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒包含煙草纖維，在咀嚼過(guò)程10分鐘之后，煙草纖維保留在所述膠基中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口香糖制劑，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的3重量％至25重量％,例如4重量％至20重量％或5重量％至15重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒中尼古丁的量為所述煙草顆粒的0.2重量％至10重量％ ,優(yōu)選0.4重量％至8重量％ ,例如0.6重量％至6重量％或0.8重量％至4重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒中亞硝胺的含量小于5mg TSNA(煙草特異的亞硝胺)/ kg煙草,例如小于2mg TSNA / kg煙草、小于ImgTSNA / kg煙草或小于0.5mg TSNA / kg煙草。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中膠基與煙草顆粒的重量比為50:1至1: 2，優(yōu)選25:1至1: 1，例如10:1至2: 1，其中所述口香糖制劑還包含緩沖劑。
7.根據(jù)權(quán)利要 求1至6中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒的含水量為2重量％至40重量％,優(yōu)選5重量％至30重量％,例如10重量％至20重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘之內(nèi)，從所述口香糖制劑中釋放大于0.5mg尼古丁，例如大于0.Smg尼古丁或大于1.0mg 尼古丁。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒已混合到所述膠基中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙葉已暴露于熱蒸汽處理過(guò)程，從而使所述煙葉的活細(xì)菌和真菌數(shù)減少至少80%，優(yōu)選至少90%，例如99%或99.9%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的所述煙草顆粒的尺寸為50 μ m至2000 μ m、優(yōu)選100 μ m至1200 μ m,例如300 μ m至 750 μ m。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的所述煙草顆粒的尺寸為50 μ m至2000 μ m、優(yōu)選100 μ m至1200 μ m,例如300 μ m至 750 μ m。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的所述煙草顆粒的尺寸為300 μ m以上。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中至少50重量％、優(yōu)選至少75重量％的所述煙草顆粒的尺寸為700 μ m以下。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中使所述煙草顆粒制備成使得小于25重量％、優(yōu)選小于15重量％的所述煙草顆粒能夠通過(guò)50目篩。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒的含水量為2至40重量％，優(yōu)選5至30重量％，例如10至20重量％。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒中包含的水分的量為所述口香糖制劑中包含的煙草顆粒的至少2重量％，例如至少4重量％、至少6重量％或至少8重量％。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的2重量％至25重量％ ,例如3重量％至22重量％、4重量％至20重量％或5重量％至15重量％。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑中煙草顆粒的量為至少I(mǎi)Omg,例如至少20mg、至少30mg或至少40mg。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑中煙草顆粒的量小于400mg,例如小于300mg、小于200mg或小于120mg。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒中尼古丁的量為所述煙草顆粒的0.2重量％至10重量％ ,優(yōu)選0.4重量％至8重量％ ,例如0.6重量％至6重量％或0.8重量％至4重量％。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中來(lái)自所述口香糖制劑中煙草顆粒的尼古丁的量為0.5mg至IOmg,例如為所述煙草顆粒的I重量％至8重量％或1.5重量％至6重量％。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒中亞硝胺的含量小于0.1 μ g亞硝胺/ mg尼古丁，例如小于0.05 μ g / mg尼古丁、小于0.02 μ g / mg尼古丁或小于0.01yg / mg尼古丁。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒中的亞硝胺的含量小于5 μ g亞硝胺/g煙草,例如小于2 μ g/g煙草、小于I μ g/g煙草、小于0.5 μ g/g煙草、小于0.2 μ g/g煙草或小于0.1 μ g/g煙草。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中膠基與煙草顆粒的重量比為50:1至1: 2，優(yōu)選25:1至1: 1，例如10:1至2: 1，其中所述口香糖制劑還包含緩沖劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中煙草顆粒的量為所述口香糖制劑的0.5重量％至10重量％，其中膠基的量為所述口香糖制劑的20重量％至90重量％，其中所述口香糖制劑包含緩沖劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中緩沖劑的量為所述口香糖的0.1重量％至10重量％,優(yōu)選0.5重量％至5重量％。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含緩沖劑，所述緩沖劑的量小于5重量％,例如小于2重量％、小于I重量％、或小于0.5重量％。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑基本不含緩沖劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述緩沖劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀、檸檬酸鉀或其任意組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在咀嚼過(guò)程之后，所述煙草纖維保留在所述膠基中。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起約10分鐘，至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％，例如至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%的所述煙草纖維保留在所述膠基中。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑中煙草顆粒的量為20mg至400mg,例如30mg至300mg或40mg至120mg, 其中從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起約10分鐘，從所述口香糖制劑釋放大于0.Smg尼古丁，例如大于1.1mg尼古丁或大于1.5mg尼古丁，并且 同時(shí)，至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％，例如至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%的所述煙草纖維保留在所述膠基中。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘內(nèi)，從所述口香糖制劑中釋放大于0.5mg尼古丁，例如大于0.Smg尼古丁或大于1.0mg 尼古丁。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)10分鐘內(nèi)，從所述口香糖制劑中釋放大于0.8mg尼古丁，例如大于1.1mg尼古丁或大于1.5mg尼古丁。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘內(nèi)，從所述口香糖制劑中釋放所述口香糖制劑中總尼古丁含量的大于25%，例如大于40%或大于50%。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至36中`一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)10分鐘內(nèi)，從所述口香糖制劑中釋放所述口香糖制劑中總尼古丁含量的大于40%，例如大于55%或大于75%。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25利用pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑在咀嚼機(jī)上于體外進(jìn)行所述咀嚼過(guò)程。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中當(dāng)根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼所述口香糖制劑時(shí)，測(cè)量所釋放的量。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒已混合到所述膠基中。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒與所述口香糖制劑的增量部分一起混合到所述口香糖制劑中。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述膠基包含: -所述膠基的5重量％至40重量％的彈性體， -所述膠基的8重量％至45重量％的天然樹(shù)脂，和 -所述膠基的5重量％至50重量％的合成樹(shù)脂。
43.根據(jù)權(quán)利要求1至42中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含膠基，所述膠基的量為所述口香糖制劑的15重量％至95重量％ ,優(yōu)選20重量％至90重量％ ,例如30重量％至80重量％、40重量％至75重量％、或50重量％至70重量％。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至43中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含膠基，所述膠基的量為IOOmg至5000mg,優(yōu)選200mg至3000mg,更優(yōu)選300mg至2000mg,例如500mg 至 1500mg 或 800mg 至 1200mg。
45.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含天然樹(shù)脂，所述天然樹(shù)脂的量為所述口香糖制劑的0.1重量％至40重量％ ,優(yōu)選I重量％至30重量％，例如3重量％至25重量％或5重量％至20重量％。
46.根據(jù)權(quán)利要求1至45中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含天然樹(shù)脂，所述天然樹(shù)脂的量為所述口香糖制劑的至少13重量％。
47.根據(jù)權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含合成樹(shù)脂，所述合成樹(shù)脂的量為所述口香糖制劑的0.1重量％至40重量％ ,優(yōu)選I重量％至30重量％，例如3重量％至25重量％或5重量％至20重量％。
48.根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含彈性體，所述彈性體的量為所述口香糖制劑的至少2重量％，優(yōu)選所述口香糖制劑的至少4重量％。
49.根據(jù)權(quán)利要求1至48中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含彈性體，所述彈性體的量小于所述口香糖制劑的35重量％，優(yōu)選小于所述口香糖制劑的25重量％，例如小于所述口香糖制劑的20重量％、15重量％或10重量％。
50.根據(jù)權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙葉已暴露于熱蒸汽處理過(guò)程，從而使所述煙葉的活細(xì)菌和真菌數(shù)減少至少80%，優(yōu)選至少90%，例如99%或99.9%。
51.根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述煙葉已暴露于熱蒸汽處理過(guò)程，從而使所述煙葉中的活細(xì)菌和真菌數(shù)減少下降至10000CFU / g (菌落形成單位/克)以下，例如1000CFU / g以下或100CFU / g以下。
52.根據(jù)權(quán)利要求1至51中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)5分鐘內(nèi)，從所述口香糖制劑釋放所述口香糖制劑中總香料含量的大于15%，例如大于25 %或大于40 %。
53.根據(jù)權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中在從咀嚼過(guò)程開(kāi)始起的第一個(gè)10分鐘內(nèi)，從所述口香糖制劑釋放所述口香糖制劑中總香料含量的大于20%，例如大于35%、大于50%或大于70%。
54.根據(jù)權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含一種或更多種選自以下的調(diào)味劑:精油、香精、提取物、粉末、酸、椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、桔子、酸檸檬、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠蘿、草莓、覆盆子、蘋(píng)果、梨、桃、杏、黑莓、櫻桃、菠蘿、李子、丁香油、月桂油、茴芹、百里香、雪松葉油、肉豆蘧、肉桂、薄荷、冬青、松石綠、桉樹(shù)、薄荷或其任意組合。
55.根據(jù)權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含至少一種以下物質(zhì):亮葉、白肋煙葉、香料煙、室內(nèi)晾制的白肋煙、烤干型弗吉尼亞煙和深色明火烤煙型Kentucky。
56.根據(jù)權(quán)利要求1至55中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含濕潤(rùn)劑，例如丙二醇或甘油。
57.根據(jù)權(quán)利要 求1至56中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑包含增強(qiáng)劑，例如可可固體、甘草、煙草提取物和糖。
58.根據(jù)權(quán)利要求1至57中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑提供有包衣。
59.根據(jù)權(quán)利要求1至58中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖制劑的重量為0.1克至10克，優(yōu)選0.5克至4克。
60.根據(jù)權(quán)利要求1至59中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖包含填充物，所述填充物的量為所述口香糖的0.1重量％至50重量％。
61.根據(jù)權(quán)利要求1至60中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖包含填充物，所述填充物的量為所述口香糖的0.1重量％至50重量％，其中所述填充物是疏水的，其中在至少10分鐘的咀嚼時(shí)期期間，在使用者的整個(gè)咀嚼中，至少90%的所述填充物包含在所述口香糖中。
62.根據(jù)權(quán)利要求1至61中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖包含填充物，所述填充物的量為所述口香糖的0.1至50重量％，其中所述填充物包括碳酸鎂和碳酸鈣、硫酸鈉、重質(zhì)碳酸鈣、硅酸鹽化合物如硅酸鎂和硅酸鋁、高嶺土和粘土、氧化鋁、氧化硅、滑石、氧化鈦、磷酸一鈣、磷酸二鈣和磷酸三鈣、纖維素聚合物如木材、及其組合。
63.根據(jù)權(quán)利要求1至62中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖是壓縮口香糖片。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的口香糖制劑，其中所述壓縮口香糖片是多層片。
65.根據(jù)權(quán)利要求1至62`中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中所述口香糖具有板或棒形的形狀。
66.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口香糖制劑，其中所述煙草顆粒包含煙草纖維，在咀嚼過(guò)程10分鐘之后，至少20%的所述煙草纖維保留在所述膠基中。
67.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將所述口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少30%、優(yōu)選至少40%、甚至更優(yōu)選至少50%的所述煙草纖維保留在所述口香糖中。
68.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將所述口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少60%的所述煙草纖維保留在所述口香糖中。
69.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將所述口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少70%的所述煙草纖維保留在所述口香糖中。
70.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將所述口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少80%的所述煙草纖維保留在所述口香糖中。
71.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中根據(jù)第4版歐洲藥典2.9.25將所述口香糖在pH為7.4的磷酸鹽緩沖劑中于體外咀嚼10分鐘之后，至少85%的所述煙草纖維保留在所述口香糖中。
72.—種制備包含煙草顆粒和膠基的口香糖制劑的方法，所述方法包括以下步驟: -制備膠基，和-將所述膠基與煙草顆粒、有效量的緩沖劑以及其他口香糖成分在60°C以下的溫度下混合。
73.一種制備包含煙草顆粒和膠基的口香糖制劑的方法， 其中使所述煙草顆粒與其他口香糖成分混合，所述其他口香糖成分包括所述口香糖制劑中的疏水膠基成分和有效量的緩沖劑，在60°C以下的溫度下進(jìn)行所述混合。
74.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至71中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑的方法，其中所述方法限定于權(quán)利要求72或73中。
75.根據(jù)權(quán)利要求2至71中任一項(xiàng)所述的口香糖制劑，其中當(dāng)使所述口香糖制劑咀嚼10分鐘時(shí)，來(lái)自所述口香糖制劑中的煙草粉末的尼古丁的相對(duì)釋放大于來(lái)自所述口香糖制劑的煙草纖維的相對(duì)釋放。
【文檔編號(hào)】A61K31/465GK103732075SQ201280035917
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月20日
【發(fā)明者】卡斯滕·安德森 申請(qǐng)人:奧克諾有限公司