包含非索非那定的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及適合作為液體填充組合物的溶劑系統(tǒng)中的鹽酸非索非那定藥物制劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及制備所述藥物制劑的方法和所述組合物在制備用于治療患者變應(yīng)性反應(yīng)的藥物中的用途。
【專利說明】包含非索非那定的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于口服給藥的鹽酸(HCl)非索非那定(fexofenadine)的穩(wěn)定藥物組合物。
[0002]具體而言，本發(fā)明涉及改善的制劑，其包含任選地包囊在軟明膠膠囊中的鹽酸非索非那定和藥用賦形劑。
[0003]本發(fā)明此外還涉及制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物在制備用于治療變應(yīng)性反應(yīng)(allergic reaction)的藥品中的用途。
【背景技術(shù)】
[0004]非索非那定在水溶液中溶解度差，在配制用于有效給予患者的所述化合物中表現(xiàn)出難以解決的問題。精心設(shè)計(jì)的制劑應(yīng)當(dāng)至少能夠以可吸收的形式向期望的吸收位點(diǎn)呈遞治療有效量的疏水性化合物。當(dāng)遞送疏水性治療劑需要與水性生理環(huán)境(如胃液和腸液)相互作用時(shí)，甚至上述最低限度的功能性都難以實(shí)現(xiàn)。此外，由于胃腸功能和食物攝取的差異，不同個(gè)體中的藥物吸收可能明顯不同。因此，確定并控制劑量是相當(dāng)困難的。
[0005]非索非那定[(+)-4-[1_羥基_4-[4(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸]為第二代組胺Hl受體拮抗劑(抗組胺藥)特非那定的活性代謝產(chǎn)物。非索非那定的獨(dú)特之處在于:在體外模型中甚至在較高劑量，它表現(xiàn)出完全的非鎮(zhèn)靜性。已經(jīng)報(bào)道外流性轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)非索非那定，并且其被視作非索非那定藥物動(dòng)力學(xué)的重要決定物。既然非索非那定是P-gp和若干有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)的底物，食物和共同給藥的藥物將對(duì)它的口服生物利用度具有明顯的影響。此外口服給藥形式的非索非那定制劑的另一個(gè)挑戰(zhàn)是非索非那定的低溶解度，尤其是在胃環(huán)境中的溶解度(溶解度為每毫升PH1.2緩沖水溶液0.2`mg非索非那定HCl)。
[0006]同樣，口服藥物組合物中非索非那定制劑的另一個(gè)困難是其不愉快的、濃重且苦的味道和余味，其導(dǎo)致對(duì)治療順應(yīng)性差，甚至沒有順應(yīng)性，并因此對(duì)治療的有效性產(chǎn)生消極的影響。
[0007]由于上述原因，改善口服給藥藥物的吸收是解決溶解性差的藥物的低生物利用度問題的關(guān)鍵點(diǎn)。
[0008]迄今，已經(jīng)使用多種方法來改善溶解性差的藥物的生物利用度，如將它們轉(zhuǎn)化成可溶性鹽或酯，減小粒度并增加表面積以增強(qiáng)藥物溶出度，加入增溶劑等。此外，雖然可將活性成分轉(zhuǎn)化為用于藥物給藥的可溶性鹽，但是由于胃腸道中的PH改變，所述可溶性鹽可恢復(fù)到溶解性差的形式，因此引起藥物的沉淀。
[0009]同樣，由于涉及P-糖蛋白代謝途徑所導(dǎo)致的首過代謝，鹽酸非索非那定面臨降低的口服生物利用度(至多33%)。
[0010]因此，為了將藥物的生物利用度加速至最高值，從而實(shí)現(xiàn)非常迅速的藥理學(xué)作用，同時(shí)具有穩(wěn)定的組合物，需要避免上述降低生物利用度的缺點(diǎn)并同時(shí)增加吸收率。
[0011]US4, 929，605描述了用于口服給藥的藥物組合物，其包含哌啶子基鏈烷醇化合物和用于增加哌啶子基鏈烷醇化合物吸收和生物利用度的非離子型表面活性劑，如聚山梨酯80 (吐溫80)。該文獻(xiàn)并未描述或提出包含鹽酸非索非那定和至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種非離子型疏水性表面活性劑的液體混合物的藥物組合物。此外，該文獻(xiàn)沒有記載改善包含哌啶子基鏈烷醇化合物的藥物組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和儲(chǔ)存期的技術(shù)問題。
[0012]W099/08690披露了通過口服共同給予p_糖蛋白抑制劑(如聚乙二醇(PEG400或PEG1000)或聚山梨酯)，增強(qiáng)鹽酸非索非那定的生物利用度的方法。該文獻(xiàn)并未披露包含鹽酸非索非那定和至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種非離子型疏水性表面活性劑的液體混合物的任何藥物組合物。此外，發(fā)明人觀察到鹽酸非索非那定僅與一種非離子型親水性表面活性劑的組合隨著時(shí)間推移是不穩(wěn)定的，展現(xiàn)出鹽酸非索非那定的分解并且具有比本發(fā)明的組合物更小的生物利用度。 [0013]因此本發(fā)明的目的是提供可口服給藥的液體藥物組合物，所述藥物組合物改善了鹽酸非索非那定的溶解度和生物利用度并且隨著時(shí)間推移是穩(wěn)定的。
[0014] 申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該目的可通過提供包含鹽酸非索非那定和藥用賦形劑的改善的液體組合物來實(shí)現(xiàn)。
[0015]已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與已知的液體制劑相比，本發(fā)明的鹽酸非索非那定組合物的溶解度和生物利用度實(shí)質(zhì)上更大。
[0016]還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有該制劑的膠囊形式減少了所述藥物的殘留味道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]通過組合地建立增強(qiáng)藥物生物利用度的最適條件，本發(fā)明提供了包含鹽酸非索非那定的可口服給藥的穩(wěn)定液體藥物組合物，所述條件如藥物與隨同組分之間的關(guān)聯(lián)、各個(gè)組分的最適混合比率的選擇及具體表面活性劑、含水量和PH調(diào)節(jié)劑的使用。
[0018]本制劑包含至少一種親水性表面活性劑和至少一種疏水性表面活性劑及一種或多種藥用賦形劑的液體混合物，從而產(chǎn)生適口的且穩(wěn)定的具有快速治療作用、較好吸收和生物利用度的制劑。
[0019]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有改善的崩解程度和改善的溶出速率同時(shí)具有增加的生物利用度的制劑，如軟膠囊。具體而言，本發(fā)明涉及制備鹽酸非索非那定的軟明膠膠囊制劑，總而言之使其獲得與鹽酸非索非那定的常規(guī)口服固體制劑(例如片劑，如可以商標(biāo)Allegra?得到的片劑)所獲得的參數(shù)生物等效的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
[0020]本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供藥物制劑，例如包含具有改善的化學(xué)穩(wěn)定性的本發(fā)明制劑的軟膠囊、硬膠囊、兩片膠囊(two-piece capsule)或片劑。
[0021]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的口服藥物組合物的方法，所述方法包括將鹽酸非索非那定溶解在適量的至少一種親水性表面活性劑與至少一種疏水性表面活性劑的液體混合物中，并將PH調(diào)至增強(qiáng)所述制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和儲(chǔ)存期的可接受范圍。
[0022]本發(fā)明還涉及本發(fā)明的口服藥物組合物在制備用于治療患者變應(yīng)性反應(yīng)的藥物中的用途。
[0023]參考下列描述和權(quán)利要求將更好地理解本發(fā)明的這些和其它方面、特征和優(yōu)點(diǎn)?！揪唧w實(shí)施方式】
[0024]除非本申請(qǐng)另有限定，在本發(fā)明中使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語應(yīng)具有通常為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解的含義。所述術(shù)語的含義和范圍應(yīng)當(dāng)是清楚的，然而，在任何可能出現(xiàn)歧義的情況下，相比于任何詞典或外部定義，優(yōu)先采用本申請(qǐng)所提供的定義。除非上下文另有需要，單數(shù)術(shù)語應(yīng)當(dāng)包含復(fù)數(shù)且復(fù)數(shù)術(shù)語應(yīng)當(dāng)包含單數(shù)。 [0025]根據(jù)本發(fā)明，穩(wěn)定的制劑意指具體而言對(duì)鹽酸非索非那定的分解展現(xiàn)出高抵抗性的制劑。因此，當(dāng)在40°C和75%濕度儲(chǔ)存3個(gè)月時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物通常不展現(xiàn)出高水平分解的任何跡象(總雜質(zhì)水平為小于鹽酸非索非那定的lwt%)并含有至少99wt%的初始鹽酸非索非那定含量(由HPLC分析所證明)。
[0026]本發(fā)明使用通過組合考慮多種因素完成的溶劑系統(tǒng)，所述因素包含用于增強(qiáng)藥物生物利用度的最適條件，如藥物與隨同組分之間的關(guān)聯(lián)、各個(gè)組分的最適混合比率的選擇及具體表面活性劑、含水量和PH調(diào)節(jié)劑的使用。
[0027]所要給藥的活性劑和具體制劑的精確劑量取決于多種因素，例如，所要治療的病癥、治療的期望持續(xù)時(shí)間和活性劑的釋放速率。舉例來說，所需鹽酸非索非那定的量及其釋放速率可基于已知的體外或體內(nèi)技術(shù)確定，其決定血漿中具體活性劑濃度在治療效果的可接受水平保持多久。
[0028]相應(yīng)地，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及具有基本上更好生物利用度的包含鹽酸非索非那定與藥用賦形劑的藥物組合物。
[0029]在本發(fā)明的組合物中，鹽酸非索非那定以組合物的lwt%_35wt%的量存在。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹽酸非索非那定以組合物的10wt%-30wt%的量存在。
[0030]在本發(fā)明的組合物中，鹽酸非索非那定具有1.0-4.0m2/g的優(yōu)選比表面積。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹽酸非索非那定具有3.2m2/g的比表面積。
[0031]在本發(fā)明的組合物中，鹽酸非索非那定具有D(0.1)0.913μπι(直徑，其中90%分布在0.913 μ m以上且10%在0.913 μ m以下)；D(0.5)9.207 μ m(體積中位直徑，其中50%分布在9.207 μ m以上且50%在9.207 μ m以下)和D (0.9) 15.896 μ m(體積中位直徑，其中10%分布在15.896 μ m以上且90%在15.896 μ m以下)的優(yōu)選粒度分布(通過Malvern法)。
[0032]所述組合物預(yù)期使用至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種作為油性媒介物起作用的非離子型疏水性表面活性劑的液體混合物。所述表面活性劑混合物以足以促進(jìn)本發(fā)明所預(yù)期的有益效果的量存在。
[0033]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種疏水性表面活性劑的混合物；所述非離子型親水性表面活性劑對(duì)應(yīng)于親水性親脂性平衡(HLB)值為10-18優(yōu)選11-16的表面活性劑；所述疏水性表面活性劑對(duì)應(yīng)于HLB值為4-10優(yōu)選4-6的表面活性劑。所述HLB系統(tǒng)(Fiedler, H.B.，Encylopedia ofExcipients, 5th ed., Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))將數(shù)值賦予表面活性劑，其中親脂性(或疏水性)物質(zhì)具有較低HLB值而親水性物質(zhì)具有較高HLB值。
[0034]非離子型表面活性劑的總量為基于組合物總重量的至少60wt%，優(yōu)選65wt%-90wt%。更加優(yōu)選地，表面活性劑的總量為組合物的65wt%-85wt%。
[0035]可用于本發(fā)明上下文的優(yōu)選的非離子型疏水性表面活性劑包括但不限于月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol90)、單辛酸丙二醇酯(Capryol_90)和它們的混合物。包含在所述藥物組合物中的最優(yōu)選的疏水性表面活性劑為單月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol90),其HLB值為4。
[0036]在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選疏水性表面活性劑以組合物的至少30wt%的水平存在。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的有利實(shí)施方案，疏水性表面活性劑以組合物的50wt%-85wt%的量存在。更加優(yōu)選地，疏水性表面活性劑以組合物的60wt%-85wt%的量存在。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，疏水性表面活性劑以組合物的75wt%-80wt%的量存在。
[0037]包含在藥物組合物中的最優(yōu)選的親水性表面活性劑為聚山梨酯80 (聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯；吐溫80)，其HLB值為15。
[0038]在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選親水性表面活性劑以組合物的lwt%_40wt%的量存在。更加優(yōu)選地，親水性表面活性劑以組合物的lwt%-15wt%的量存在。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，親水性表面活性劑以組合物的lwt%-10wt%的量存在。
[0039]在本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物為至少月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol90)(所述非離子型疏水性表面活性劑)與至少聚山梨酯80 (所述非離子型親水性表面活性劑)的混合物。
[0040]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及可口服給藥的制劑，其包含鹽酸非索非那定和至少一種親水性表面活性劑與至少一種疏水性表面活性劑的液體混合物，其中鹽酸非索非那定與表面活性劑的液體混合物的重量比為1:1.5-1:8。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，鹽酸非索非那定與液體混合物的重量比為1:2-1:7且最優(yōu)選該比率等于1:4。
[0041]本發(fā)明的另一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)為適合的藥用媒介物中鹽酸非索非那定的pH，從而保證藥物制劑的合適儲(chǔ)存穩(wěn)定性并改善其儲(chǔ)存穩(wěn)定性和儲(chǔ)存期。已經(jīng)實(shí)現(xiàn)最佳效果的PH值為4-9且更優(yōu)選5-6。
[0042]根據(jù)本發(fā)明，這些pH值可借助于加入有利的酸化劑和堿化劑來實(shí)現(xiàn)。
[0043]用于本發(fā)明的堿化劑可選自碳酸鈣、氫氧化鎂、阿拉伯膠、磷酸二鈣、氫氧化鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、三乙醇胺等等及它們的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿化劑為三
乙醇胺。
[0044]用于本發(fā)明的酸化劑可選自乙酸、乳酸、抗壞血酸、檸檬酸、磷酸、草酸、氯化鈣、氫氧化銨等等及它們的組合。
[0045]本發(fā)明還涉及制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含1%-35%(w/w)的鹽酸非索非那定和至少60%(w/w)的至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種非離子型疏水性表面活性劑的液體混合物。該方法包括下列步驟:隨著攪拌，將鹽酸非索非那定溶解在至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種非離子型疏水性表面活性劑的液體混合物中，從而獲得均質(zhì)的混合物；然后使用足量的酸化劑或堿化劑調(diào)節(jié)PH為5-6。
[0046]本發(fā)明的一個(gè)方面提供了軟明膠膠囊，其包含含有明膠和/或增塑劑的膠囊殼，以及期望或需要時(shí)，另外的輔助物質(zhì)。
[0047]在開發(fā)本發(fā)明鹽酸非索非那定組合物的軟明膠膠囊中，必須認(rèn)識(shí)到的是，所述膠囊為包含鹽酸非索非那定組合物和用于包囊非索非那定組合物的明膠殼的系統(tǒng)。由此，不僅所填充的非索非那定組合物對(duì)產(chǎn)生期望的溶解度和生物利用度是關(guān)鍵性的，而且明膠殼成分也是關(guān)鍵性的，因?yàn)槠浔仨毰c鹽酸非索非那定組合物相容。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到潛在的填充物-殼相互作用，其可導(dǎo)致物理的和化學(xué)的膠囊不穩(wěn)定性。相應(yīng)地，本發(fā)明中用于形成非索非那定組合物的膠囊的明膠殼成分對(duì)于本發(fā)明也是關(guān)鍵性的且有重要意義的。
[0048]一般而言，軟明膠膠囊的明膠殼膠囊制劑由原料明膠和一種或多種成分組成，加入所述一種或多種成分將明膠塑型以產(chǎn)生設(shè)計(jì)需要或優(yōu)選需要的適合硬度的膠囊。常用的增塑劑包括甘油和山梨醇(實(shí)例:來自SPI Pharma的Special? MDF85)。同樣，還可采用去水山梨糖醇酐和甘露醇。此外，其它非傳統(tǒng)成分還可用于使明膠塑型。
[0049]與本發(fā)明非索非那定組合物使用的用于構(gòu)建軟明膠膠囊的優(yōu)選明膠成分包括明膠和增塑劑。藥物制劑領(lǐng)域公知的增塑劑包括，但不限于，丙二醇和山梨醇。
[0050]所述膠囊制劑還可包括其它適合的添加劑如防腐劑或著色劑，其可用于穩(wěn)定膠囊或者賦予膠囊具體的特征(如顏色)或者注意到膠囊。藥用防腐劑包括，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。使用FD&C或D&C染料可將顏色賦予明膠殼。示例性染料包括但不限于酒石黃(Tartrazine yellow)、天藍(lán)紅(Azura red)等?？墒褂谜诠鈩┤缍趸伝蜓趸F將膠囊涂顏色或者致使膠囊不透光。
[0051]本發(fā)明意欲使用包衣劑，其可包括非功能性或腸溶包衣劑如基于纖維素的聚合物、薄膜包衣劑或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它包衣劑。
[0052]可包括通常用于藥物組合物的其它添加劑，并且這些添加劑是本領(lǐng)域公知的。所述添加劑包括抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、絡(luò)合劑、粘度調(diào)節(jié)劑(viscomodulators)、張力劑(tonicifiers)、矯味劑(flavorants)、著色劑、芳香劑(odorants)、遮光劑、助懸劑、粘合劑和它們的混合物。根據(jù)期望的具體性質(zhì)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地確定所述添加劑的量。本發(fā)明還意欲使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它藥用賦形劑如粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、增塑劑、滲透助劑和增溶劑。
[0053]本發(fā)明典型制劑的核`心成分可包含:
[0054]-1%-35%(w/w)的鹽酸非索非那定；
[0055]-至少60%(w/w)的至少一種親水性表面活性劑與至少一種作為油性媒介物起作用的疏水性表面活性劑的液體混合物。
[0056]本發(fā)明典型制劑的明膠殼成分可包含:
[0057]-35%-50% (w/w)，更優(yōu)選 40%_44% 的明膠；
[0058]-15%-30%(w/w)，更優(yōu)選15%_25%的山梨醇與甘油的組合；
[0059]-0.1%-10%(w/w)的著色劑；
[0060]-0.1 %_ 10% (w/w)的酒石酸；
[0061]-10%-50% (w/w)的純凈水。
[0062]本發(fā)明的藥物組合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的常規(guī)方法來制備。然而，具體制備方法將取決于最后的劑型。所述組合物可通過將成分簡單混合或者攪拌以形成預(yù)濃縮物來制備。需要時(shí)，疏水性治療劑可以由載體所溶解的一份量和載體中的另一份量存在。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是多種成分的加入次序一般不重要并且方便時(shí)可改變。此后，將pH調(diào)節(jié)至其中穩(wěn)定性更強(qiáng)的可接受范圍并振搖混合物直至得到透明的溶液。
[0063]采用在常規(guī)方法中的明膠使用轉(zhuǎn)模法生產(chǎn)軟明膠膠囊。將干明膠顆粒與水和適合的增塑劑合并，然后將該組合混合并真空加熱，從而形成熔融的明膠團(tuán)塊。保持明膠團(tuán)塊在其熔融階段，同時(shí)在圓盤鑄錠機(jī)或鼓式鑄錠機(jī)上形成或者鑄塑成薄膜或帶狀物。將薄膜或帶狀物在楔形物下并在旋轉(zhuǎn)包囊模具間進(jìn)料。在包囊模具中，同時(shí)在來自所述薄膜或帶狀物的模具口袋中形成膠囊。使用任何常規(guī)方法將含有非索非那定的組合物填充至軟明膠膠囊中。然后將膠囊切割并封口。在填充并切割膠囊時(shí)，經(jīng)壓力和熱的聯(lián)用形成封口。
[0064]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及提供了增加鹽酸非索非那定生物利用度的方法，其包括以下步驟:a)提供包含用于口服給藥的本發(fā)明液體組合物的穩(wěn)定明膠組合物；及《對(duì)所述攝取宿主給予所述組合物，借此所述組合物接觸生物學(xué)體液并增加藥物活性劑的生物利用度，從而獲得與用常規(guī)口服鹽酸非索非那定固體制劑(例如鹽酸非索非那定片劑，如可以商標(biāo)Allegra?得到的片劑)所獲得的參數(shù)生物等效的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
[0065]優(yōu)選地，當(dāng)在75RPM并在37°C，在500ml具有胰酶的FeSSIF-溶出介質(zhì)(pH5.8)中測試時(shí)，填充至明膠殼中并研究溶出度的本發(fā)明組合物的鹽酸非索非那定釋放速率至少為在10分鐘內(nèi)溶解40%(w/w)的鹽酸非索非那定并在15分鐘內(nèi)溶解超過50%的鹽酸非索非那定。
[0066]在使用中，本發(fā)明的方法和組合物意在包括多種重要的優(yōu)點(diǎn)，其包括:
[0067]堅(jiān)固性(robustness)和在祀向位點(diǎn)改善的遞送:本發(fā)明的組合物意想不到地堅(jiān)固，且通過最小化沉淀，本發(fā)明的組合物意想不到地提供改善的向吸收位點(diǎn)遞送治療劑。認(rèn)為改善的遞送產(chǎn)生更好的治療劑生物利用度。
[0068]多用途性:可小心地制作本發(fā)明的組合物并調(diào)節(jié)治療劑的極性和官能度，而不損害改善的增溶作用、遞送和上文所述的其它優(yōu)點(diǎn)。
[0069] 容易制備:本發(fā)明的方法提供了其中疏水性治療劑容易溶解的組合物，由此節(jié)省了昂貴的生產(chǎn)和人力資源。
[0070]進(jìn)一步在下列實(shí)施例中詳細(xì)說明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)指示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，這些實(shí)施例僅以例證的形式給出。從上面的詳述和這些實(shí)施例中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可確定本發(fā)明的基本特征，并在不脫離其精神和范圍之內(nèi)，可做多種本發(fā)明的變化和修改，從而使其適應(yīng)多種用途和條件。
[0071]實(shí)施例
[0072]實(shí)施例1:本發(fā)明的組合物
[0073]
【權(quán)利要求】
1.用于口服給藥的藥物組合物，其包含: a.1%-35%(w/w)的鹽酸非索非那定； b.至少60%(w/w)的至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種非離子型疏水性表面活性劑的液體混合物。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述鹽酸非索非那定具有1.0-4.0m2/g的比表面積。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述表面活性劑的總量為所述組合物的65wt%-85wt%o
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述非離子型疏水性表面活性劑的HLB值為4-6。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述非離子型疏水性表面活性劑選自月桂酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯和它們的混合物。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述疏水性表面活性劑以所述組合物的75wt%-80wt%的量存在。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述非離子型親水性表面活性劑的HLB值為11-16。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述非離子型親水性表面活性劑為聚山梨酯80。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述非離子型親水性表面活性劑以所述組合物的lwt%-10wt%的量存在。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物 ，其中所述鹽酸非索非那定與總的表面活性劑的液體混合物的重量比為1:4。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述非離子型疏水性表面活性劑為單月桂酸丙二醇酯且所述非離子型親水性表面活性劑為聚山梨酯80。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物的最終pH值為4-9。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的藥物組合物，其為軟膠囊形式。
14.制備權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的藥物制劑的方法，其包括下列連續(xù)步驟:伴隨攪拌將鹽酸非索非那定溶解在至少一種非離子型親水性表面活性劑與至少一種非離子型疏水性表面活性劑的液體混合物中，從而獲得均質(zhì)的混合物；然后使用足量的酸化劑或堿化劑調(diào)節(jié)pH為5-6。
15.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的組合物在制備用于治療患者變應(yīng)性反應(yīng)的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K9/48GK103687592SQ201280035546
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月20日
【發(fā)明者】S.R.巴達(dá)巴格尼, N.杰斯瓦爾, P.庫拉, K.普拉薩德 申請(qǐng)人:安萬特藥物公司